新型基质金属蛋白酶抑制剂MMI-166对裸鼠胰腺癌移植瘤作用的研究

目的 观察新型选择性基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂MMI-166对裸鼠人胰腺癌细胞SW1990移植瘤生长及瘤内MMP-2、MMP-9蛋白表达和细胞凋亡的影响.方法 应用人胰腺癌细胞株SW1990建立裸鼠胰腺癌皮下移植瘤模型.裸鼠随机分为对照组和实验组.对照组口服生理盐水,实验组口服MMI-166(200 mg·kg-1·d-1).游标卡尺测量肿瘤的长、短径,比较两组间肿瘤体积、抑瘤率.采用免疫组织化学测定肿瘤组织内MMP-2、MMP-9蛋白的表达.利用脱氧核苷酸末端转移酶介导缺口末端标记法(TUNEL法)检测细胞凋亡指数(AI).结果 研究结束后,实验组移植瘤肿瘤体积为(1252.30±464.84)mm3,明显小于对照组移植瘤肿瘤的(2241.82±208.06)mm3;实验组瘤体重(1.42±0.15)g,低于对照组的瘤体重[(2.17±0.20)g];实验组抑瘤率为34.47％.实验组内蛋白MMP-2和MMP-9的表达分别为(2.80±1.10)、(2.60±1.52),与对照组相比显著降低;细胞凋亡指数在实验组为(75.60±9.71)％,显著高于对照组的(17.40±10.14)％.结论 MMI-166可抑制胰腺癌肿瘤的生长并诱导细胞凋亡,其机制可能与抑制MMP-2、MMP-9蛋白表达有关.     

基质金属蛋白酶及其抑制剂和增殖细胞核抗原在大肠肿瘤中的表达及意义

大肠癌患者根治术后约半数死于转移和 (或 )复发。基质金属蛋白酶 (matrixmetalloproteinases,MMPs)中MMP9可水解基底膜 (basementmembrane,BM)和细胞外基质 (extracellularmatrix ,ECM)中IV型胶原等多种成分 ,金属蛋白酶组织抑制剂 (tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP1)可特异抑制其活性。增殖细胞核抗原 (proliferativecellnuclearantigen ,PCNA)是DNA多聚酶δ辅助蛋白 ,三者均与肿瘤密切相关。一、资料与方法大肠腺癌标本 5 2例 ,大肠腺瘤标本15例 (7例管状腺瘤 ,8例绒毛状腺瘤 ) ,正常上皮组织 10例 ,均经病理学证实。…     

基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂在大肠癌中的表达

目的　研究基质金属蛋白酶 (MMPs)及组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMPs)在大肠癌中的表达特点 ,与肿瘤发生发展的关系 ,以及在肿瘤治疗中的应用前景。　方法　采用RT PCR方法测定 2 8例大肠癌患者肿瘤组织和周围正常粘膜的基质金属蛋白酶 2 (MMP 2 )、膜型 1 基质金属蛋白酶 (MT1 MMP)、基质溶素 (MMP 7)、组织金属蛋白酶抑制剂 2 (TIMP 2 )、组织金属蛋白酶抑制剂 3(TIMP 3)的mRNA表达状况 ,并将其结果与临床及病理学资料进行统计学分析。　结果　 (1) 2 7例患者肿瘤组织中MMP 7mRNA表达阳性 ,MMP 2、MT1 MMP、TIMP 2和TIMP 3在肿瘤组织和正常粘膜中均有高表达 ;(2 )肿瘤组织中MMP 7mRNA的表达水平与大肠癌患者的Dukes′分期相关 (P <0 0 1) ;(3)淋巴结阳性患者的肿瘤组织TIMP 2表达水平为 (1 2 5± 0 46 )明显高于淋巴结阴性患者的 (0 75± 0 41) ,差异有显著性意义 (P <0 0 1) ;(4)大肠癌患者癌周正常粘膜TIMP 3mRNA表达随患者Duke′s分期的进展和肿瘤浸润深度的增加而降低 (P <0 0 1) ;(5 )TIMPs与MMPs之间无明显相关关系 (P >0 1)。　结论　MMP 7可望成为诊断大肠癌的敏感指标 ;人工诱导TIMP 2、TIMP 3或阻断MMP 7、MMP 2、MT1 MMP的表达可能抑制肿瘤的浸润和转移 ,成为肿瘤治疗的新途径。     

基质金属蛋白酶2,9及金属蛋白酶组织抑制剂1在肾盂移行细胞癌中的表达及意义

目的 探讨基质金属蛋白酶2（MMP-2），9（MMP-9）及金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）表达与肾盂移行细胞癌分级、分期及预后的关系。方法 采用免疫组化SP法检测117例肾盂移行细胞癌标本MMP-2，MMP-9发TIMP-1表达水平。患者中男97例，女20例。平均年龄59岁。肿瘤病理分级：G123例、G273例、G321例；TNM病理分期：Ta22例、T127例、T221例、T325例、T422例。结果 肾盂癌组织MMP-2表达阳性率81．2％（95例），MMP-9表达阳性率72．6％（85例），TIMP1表达阳性率72．6％（85例），阳性表达强度和阳性细胞分布不均匀，主要位于肿瘤细胞的胞质，随肿瘤分级、分期增加，MMP-2、MMP-9阳性表达率呈递增趋势，FL与预后相关，差异有统计学意义（P〈0．05）。TIMP-1阳性表达率随分级、分期增加呈递减趋势，但其差异无统计学意义（P〉0．05），TIMP-1表达强度与患者的生存时间无明显相关性。单因素方差分析发现MMP-9／TIMP-1比值与肿瘤临床病理分级、分期密切相关，随着分级、分期增加呈递增趋势（P〈0．05）。结论 MMP-2及MMP-9检测在肾盂癌病理分级、分期中有重要价值。MMP-2、MMP-9及MMP-9／TIMP-1比值在肾盂癌的预后判断中有重要意义。     

基质金属蛋白酶组织抑制剂与克罗恩病的研究进展

引言克罗恩病(Crohn′s disease,CD)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)之一,病程慢性迁延,病变呈节段性分布,病理表现为累及肠壁全层的炎性反应,多发生在回盲部。目前尚未明确CD的病因及具体的发病机制,可能与遗传易感个体的持续免疫浸润以及对自身肠道菌群的异常     

MMPs/TIMPs与风湿性心脏病房颤患者心房结构重构的研究进展

MMP/TIMP的平衡失调参与了房颤者心房结构重构特别是心房纤维化的发生和发展。以此作为靶点可以为风湿性心瓣膜病房颤的治疗提供新的思路。本文就MMPs、TIMPs的结构、生物学特性、功能、调控以及其在房颤治疗方面的进展作一综述。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂在肾脏病中的作用

在各种肾脏疾病的基础研究中 ,基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ,ＭＭＰｓ)及其抑制剂 (ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ,ＴＩＭＰｓ)的作用越来越受到重视 ,因大多数肾脏疾病病理表现中 ,均有不同程度的细胞外基质 (ＥｘｔｒａｃｅｌａｒＭａｔｒｉｘ,ＥＣＭ)异常增多 ,ＭＭＰｓ及ＴＩＭＰｓ之间精密的平衡关系在ＥＣＭ转换中起重要作用。本文就这一方面的研究近况做一简述。　　 1　基质金属蛋白酶及其抑制剂研究简介1 .1　ＭＭＰｓ　是ＥＣＭ降…     

基质金属蛋白酶13抑制剂在骨关节炎治疗中的现状与展望

骨关节炎(OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病.基质金属蛋白酶13(MMP13)是在骨关节炎发生发展过程中的一种关键介质,而MMP13抑制剂则能够通过对MMP13的抑制作用起到保护软骨细胞的作用.本文简要回顾了目前在临床工作和基础研究中被人们所关注的各种MMP13抑制剂,横向对比其优劣性,对未...     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与骨肉瘤

寻找新方法,提高骨肉瘤(OS)治愈率,已成为骨科研究的重点.多个基因参与OS的发生发展,基质金属蛋白酶(MMP)与MMP组织抑制剂(TIMP)平衡紊乱在OS中起重要作用.MMP表达与肿瘤分级或侵袭性相关,且与复发或转移风险相关;TIMP表达与较弱的肿瘤侵袭行为及良好预后相关,其中以明胶酶(MMP-2、MMP-9)及TIMP-2、TIMP-1与OS关系最密切.明胶酶和MT1-MMP过表达多提示OS预后不良.尽管MMP-9、TIMP-1有不同作用,对疾病不同时期有重要意义,但都可作为OS不良预后的标记物,对高危病人更好地划分亚型有意义.抑制MMP治疗OS有潜在可行性.该文就MMP及TIMP在OS研究中的进展作一综述.     

大肠癌组织中基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶抑制剂-1的表达及对微血管生成和肿瘤转移的影响

目的　探讨基质金属蛋白酶 -9(MMP -9)与基质金属蛋白酶抑制剂 -1(TIMP -1)在大肠癌中的表达及其与血管生成 ,侵袭转移之间的关系。方法　采用免疫组化S -P法 ,检测 46例大肠癌组织中MMP -9,TIMP -1的表达和微血管密度之间的关系。结果　MMP -9的表达与肿瘤的分化程度、浸润深度、Dukes分期及淋巴结转移明显相关 (P <0 .0 5或P <0 .0 1) ;TIMP -1的表达与Dukes分期、淋巴结转移明显相关 ( P <0 .0 5或 P <0 .0 1) ;MMP -9表达阳性的大肠癌组织微血管密度 (MVD)值明显高于表达阴性者 (P <0 .0 1)。结论　MMP -9、TIMP -1的表达和微血管生成与大肠癌侵袭转移密切相关     

CD147、PCNA、VEGF和MMPs在骨巨细胞瘤中的表达及临床意义

背景：骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone,GCT）是一种具有低度恶性潜能的肿瘤,目前的主要治疗方法为临床手术治疗,局部侵袭性生长和术后复发率40％-50％,其病理学分级与影像学分型均不能对临床表现进行精确的预测,找到其他影响GCT生物学行为和预后的相关因素并寻找新的治疗途径尤为重要。目的：研究CD147、PCNA、VEGF、MMPs等分子在GCT组织中的表达,探讨其相互关系及与临床病理和预后的关系。方法：运用免疫组织化学S-P法,检测CD147、PCNA、VEGF、MMPs等分子在68例GCT患者中的表达,分析其相互关系以及与肿瘤临床病理资料、Jaffe分级及复发的关系。结果：CD147、MMP-2、MMP-9、VEGF阳性表达与患者年龄、性别等因素无关;CD147、MMP-2阳性表达在Jaffe各级之间有显著性差异（P〈0．05）,CD147、MMP-2、MMP-9在预后各分组间表达有显著性差异（P〈0．05）;CD147与MMP-9、VEGF、MVD、PCNA表达呈正相关（r=0．271,P=0．025;r=0．411,P=0．000;r=0．872,P=0．000;r=0．394,P=0．001）。结论：CD147与GCT的恶变、复发有关,并且和MMP-9、VEGF、MVD、PCNA的表达密切相关,可作为评价GCT恶性程度和判断预后的重要指标,并可作为化学治疗的新靶点。     

尿中基质金属蛋白酶-9及组织金属蛋白酶抑制剂-1在慢性肾脏病中的临床意义

目的：探讨尿液中基质金属蛋白酶-9（MMP -9）和组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP -1）水平及其与尿蛋白、肾功能的关系。方法：将69例慢性肾脏病（CKD）分为小量蛋白尿（〈1．0 g/24 h）、中等量蛋白尿（〉1．0 g,〈3．5 g/24 h）、大量蛋白尿组（≥3．5 g/24 h）;20例健康体检者作为对照组者。用酶联免疫吸附法（ELISA 法）测定尿液中 MMP -9和 TIMP -1的水平,同时测定血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）,分析它们之间的关系。结果：（1）CKD 各组尿 MMP -9及 TIMP -1水平均显著高于健康对照组（均 P 〈0．01）,3组间 MMP -9差异无统计学意义（P 〉0．05）;大量蛋白尿组 TIMP -1显著高于中、小蛋白量组（P 〈0．01）,但中、小蛋白尿组之间差异无统计学意义（P 〉0．05）。（2）大、中量蛋白尿组血 BUN、Scr 均显著高于小量蛋白尿组（P 〈0．01）。（3）尿 TIMP -1与尿蛋白（r =0．412,P 〈0．01）及 Scr（r =0．263,P 〈0．05）均呈正相关。尿 MMP -9与尿蛋白、Scr 均无相关性（均 P 〉0．05）。结论：CKD 时肾内促进 ECM 降解和抑制降解酶均增高,但抑制降解作用大于促进降解作用。尿中 TIMP -1明显增高且与尿蛋白量、Scr 均成正相关,故尿中 TIMP -1可以间接反映 ECM 聚积和纤维化。     

同系与异系移植MMPs、TIMPs表达的比较实验研究

目的：动态观察MMPs、TIMPs在移植动脉中的表达规律，探讨其在移植动脉硬化中的作用。方法：将Wistar大鼠120只、SD大鼠40只随机分为10组，异系（SD-Wistar）移植组和同系（Wistar-Wistar）移植组各5组，分别于术后3d和1、2、4、8w采取。形态学观察、免疫组织化学SP染色法测定移植段腹主动脉内MMP-1、TIMP-1，3的表达、Northern杂交定量分析MMP-2表达，并加以比较。结果：①术后2～8w异系移植组移植段腹主动脉内膜厚度较同系移植组显著增生（P〈0．05）。②同系移植组MMP-1，2和TIMP－1较低，峰值均出现于术后2～4w；异系移植组表达显著增加，MMP-1，2峰值出现于术后第2w，TIMP-1峰值出现于术后第4w。③TIMP－3在各组中表达均较低，仅见于细胞外基质中。结论：移植时慢性排斥反应过程中MMPs/TIMPs表达时象及量效的不平衡导致了细胞外基质合成与降解的失衡，是移植物的动脉硬化发生的重要原因。     

基质金属蛋白酶-2及其抑制剂-2在尿毒症患者桡动脉中膜的表达与意义

目的：研究基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase,MMP-2）及其组织抑制剂-2（tissue inhibitor of met-alloproteinase,TIMP-2）在尿毒症患者桡动脉中膜的表达及临床意义。方法：选取80例尿毒症患者行动静脉内瘘手术时修饰下来的桡动脉为实验标本,应用茜素红染色观察中膜钙化情况,同时采用免疫组化方法检测患者桡动脉中膜MMP-2、TIMP-2、骨保护蛋白（osteoprotegerin,OPG）和骨桥蛋白（osteopontin,OPN）的表达情况。根据钙化分级、各个检测蛋白在桡动脉中膜的表达并进行半定量分析比较。结果：80例桡动脉标本中有37例发生不同程度的中膜钙化,钙化率46.25%;钙化的桡动脉中膜均可见MMP-2、TIMP-2、OPG和OPN的表达。均随血管钙化程度的加深而表达增强。相关分析显示,MMP-2、TIMP-2、OPG和OPN有明显的正相关性,差异具有统计学意义（P〈0.05）。结论：尿毒症患者血管钙化发生几率高。桡动脉中膜钙化的出现与基质金属蛋白酶-2及其抑制剂-2相关,MMP-2、TIMP-2、OPG和OPN在桡动脉中膜钙化的发生、发展中起到一定的作用。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与脑肿瘤健袭转移的关系

细胞外基质（ECM）在维持正常组织结构与功能，及细胞生长、分化过程中起非常重要作用。肿瘤细胞的生长、侵袭及转移，必须通过基质成分的改变及破坏得以实现。而MMPs（martrixmetalloproteinase）与TIMPs（tissueinhibitorofmetalloproteinase）是维系ECM平衡关系之酶系，在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用。MMP在此过程中作用概括为：（１）破坏局部组织结构，促进肿瘤生长；（２）破坏基底膜屏障利于肿瘤转移；（３）通过对细胞外基质改建促进肿瘤新生血管形成，TIMP通过抑制MMP发挥作用。基质金属蛋白酶（MMP）１．MMP结构性质…     

基质金属蛋白酶在早期肺癌中的表达

目的 探讨早期肺癌中的基质金属蛋白酶(MMP)-9、MMP-2、MMP-7活性及与MMP抑制剂开发的关系.方法 采用明胶酶谱及酪素酶谱法测定60例Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肺肿瘤及对应正常肺组织中MMP-9、MMP-2、MMP-7的活性.结果 MMP-9活性均见于正常及癌组织中,但早期肺癌组织中的MMP-9的活性为(1189.3±537.0)灰度值,低于正常对照肺组织中(1557.7±422.5)灰度值(P<0.05).肿瘤的MMP-2的活性率(62 kDa/62 kDa+66 kDa)(45.5±8.4)%明显高于相对应的正常组织中的(25.9±10.5)%(P<0.01).阳性对照的人羊水标本在酪素酶谱凝胶上显示MMP-7约20 kDa的透明活性带,但同时肺癌及正常肺组织标本未显示出MMP-7的可检测的活性.结论 早期肺癌组织中MMP-9活性低及无明显MMP-7活性,MMP-2活性显著增高.     

新型基质金属蛋白酶抑制剂LY52对肝癌细胞株MMPs表达及体外侵袭能力的影响

目的探讨新型基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂LY52对人肝癌细胞HepG2中MMPs表达及细胞侵袭能力的影响。方法应用MTT比色法观察不同浓度的LY52作用不同时间对HepG2细胞增殖的影响;应用明胶酶谱分析方法观察不同浓度的LY52作用24h对HepG2细胞分泌MMPs的影响,并进一步应用Western blot法检测HepG2细胞中MMP-2蛋白的表达;应用侵袭小室检测不同浓度LY52作用后HepG2细胞侵袭能力的改变。结果在较低药物浓度(200μg/ml)下,LY52对HepG2细胞无明显抗增殖作用或毒性作用;明胶酶谱分析及Western blot检测结果提示LY52能够显著抑制人肝癌细胞HepG2中MMP-2的表达及活性,其抑制效果呈剂量依赖性逐渐增强;随LY52药物浓度的增加,其抑制肝癌细胞侵袭能力也逐渐增强。结论 LY52能够通过抑制MMP-2的活性及表达,抑制肝癌细胞HepG2的侵袭能力;LY52可作为一种有潜力的抗肿瘤侵袭药物值得进一步研究。     

高血压患者血清基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶抑制剂1、脂联素水平与白蛋白尿的关系

目的 探讨高血压患者血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）和脂联素（ADPN）的水平变化及其与白蛋白尿发生的相关性.方法 选择在我院进行体检的建筑工人175名,检测血压、尿常规、尿白蛋白肌酐比值（ACR）、血糖、血脂及肾功能,根据其血压和ACR分为健康对照组、单纯白蛋白尿组、单纯高血压组和高血压合并白蛋白尿组.测定各组受试者血清MMP-9、TIMP-1和ADPN水平,采用t检验进行数据分析.结果 与健康对照组比较,单纯高血压组及高血压合并白蛋白尿组血清MMP-9和TIMP-1水平明显升高（P＜ 0.05或P＜0.01）,高血压合并白蛋白尿组血清MMP-9水平较单纯高血压组明显升高（P＜0.05）,两组血清TIMP-1水平差异无统计学意义.与健康对照组比较,高血压合并白蛋白尿组血清ADPN水平明显下降（P＜0.05）.结论 高血压患者血清MMP-9和TIMP-1水平明显升高,MMP-9/TIMP-1平衡及血清ADPN可能参与高血压患者白蛋白尿的发生.     

MMP-2、MMP-9、TIMP-1在血管成形术后再狭窄中的表达及其意义的实验研究

目的观察PTA后MMP-2、MMP-9和TIMP-1在血管壁各层随时间的演变规律,探讨其在血管再狭窄过程中的表达及意义。方法48只大鼠制作成颈动脉再狭窄动物模型,选取30只内膜增生满意的标本,分别代表动脉损伤后1、3、7、14、28、42天6个观察时间点,对胶原纤维进行Masson染色。MMP-2、TIMP-1、PCNA进行免疫组织化学染色,MMP-9进行免疫组织化学和原位杂交两种染色。分析它们的表达与内膜增生和血管重塑的关系。结果正常血管不表达MMP-9mRNA及蛋白,损伤后第3天中膜、外膜mRNA表达达高峰,第7天内膜表达达高峰。MMP-9蛋白第7天内膜表达达高峰,且阳性细胞率高于中膜和外膜。第14、28天,血管壁各层表达逐渐下降至基线水平,内膜的阳性细胞主要集中在新生内膜靠近管腔的一侧。内膜MMP-2表达高峰出现晚至第14天,且近内弹力板处MMP-2也有明显的表达。正常血管壁不表达TIMP-1,损伤后第3天,中膜和外膜表达达高峰。第7天,新生内膜表达达高峰,中膜和外膜仍有较高水平表达。结论MMP-9、MMP-2、TIMP-1参与再狭窄,内膜MMP-9表达与早期增殖的细胞向内膜迁移形成新生内膜有关。MMP-2表达与晚期内膜形成、内膜重塑有关。TIMP-1的表达对内膜增生和重塑没有直接作用,其表达升高是机体为适应MMPs升高做出的代偿反应,在维持自身平衡中起作用。