非小细胞肺癌免疫相关生物标志物的研究进展

近年来,免疫治疗尤其是程序性死亡受体-1 (Programmed death-1,PD-1)及其配体(Programmed death-1 ligand, PD-L1)抑制剂的飞速发展,改变了非小细胞肺癌的治疗方向。然而并非所有患者都能从免疫治疗中获益。生物标志物能够敏感和特异地预测非小细胞肺癌的免疫治疗效果,筛选优势人群,从而实现个体化治疗,为非小细胞肺癌的治疗提供了极大的帮助。因此,探索预测免疫疗效的生物标志物逐渐成为热门研究方向。本文主要针对晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效相关生物标志物现状及进展进行概括总结。     

非小细胞肺癌组织MAGE-1蛋白的Western印迹分析

目的检测黑素瘤抗原-1(MAGE-1)蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达,探讨以该蛋白作为疫苗对NSCLC患者进行免疫治疗的可能性。方法采用Western印迹法对3种人肺癌细胞系和56例NSCLC标本及相邻正常肺组织标本MAGE-1蛋白的表达情况进行研究。结果3种人肺癌细胞系均表达MAGE-1蛋白;56例NSCLC标本中,25例表达MAGE-1蛋白,而相邻正常肺组织均不表达。结论MAGE-1蛋白在NSCLC中呈高频率表达,提示该蛋白有望成为对NSCLC患者进行免疫治疗的适宜靶点。     

非小细胞肺癌疫苗治疗的临床研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疫苗治疗具有不良反应小、耐受性好的特点,但众多的临床研究并未取得突破性的进展。影响疫苗治疗肺癌的主要困难包括由于肿瘤免疫原性弱而缺乏肿瘤特异性抗原以及宿主免疫监视下的肿瘤免疫逃逸和免疫耐受。近几年来,随着人们对肿瘤和免疫系统关系的进一步认识,特异性肿瘤抗原的发现及免疫佐剂和载体的发展,疫苗治疗NSCLC已经取得了显著的进展,如melanoma-associated antigen-A3疫苗、针对mucin 1抗原的疫苗、EGF疫苗等抗原特异性疫苗以及将TGF-β2转染NSCLC细胞株制成的全细胞疫苗Belagenpumatucel-L等。多个Ⅱ期临床研究已经证实了它们在NSCLC中的疗效,相应多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中。     

抗非小细胞肺癌的疫苗制剂——Stimuvax(R)

在各种癌症致死病例中,肺癌致死率位居榜首,而非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占肺癌患者总数的75%,且目前尚无有效的治疗方法,主要采用姑息疗法.而抗癌疫苗可通过激发免疫系统识别肿瘤细胞特异性抗原来实现抗肿瘤疗效,靶向性好,且不伤害正常细胞.因此,疫苗疗法对NSCLC患者具有更重要的意义.     

小细胞肺癌与非小细胞肺癌宝石CT能谱研究

目的通过对小细胞肺癌与非小细胞肺癌能谱CT增强扫描,探讨CT能谱成像定量分析在鉴别小细胞肺癌与非小细胞肺癌影的像学价值。方法回顾性选取病理已确诊的小细胞肺癌与非小细胞肺癌各20例,均用宝石能谱CT进行GSI扫描,在宝石能谱成像浏览器（GSIviewer）的软件上进行,得到能谱曲线含碘量图40-140keV能量水平的CT值及斜率值对比,最后进行数据分析。结果增强扫描中40-140keV能量水平的CT值中,40-70keV能量水平的CT值小细胞肺癌组低于非小细胞肺癌组。小细胞肺癌组与非小细胞肺癌组能谱曲线肿瘤内40-70keV兴趣区（ROI）碘含量斜率各为（2．07＋0．76）、（3．08＋1．16）,两组组间斜率差异有统计学意义（t=3．23,P〈0．05）。结论小细胞肺癌与非小细胞肺癌能谱成像上碘含量不同的特征,可以初步区分小细胞肺癌与非小细胞肺癌,为影像学鉴别诊断提供一定的参考价值。     

抗非小细胞肺癌的疫苗制剂--Stimuvax~

在各种癌症致死病例中，肺癌致死率位居榜首，而非小细胞肺癌（NSCLC）患者约占肺癌患者总数的75％，且目前尚无有效的治疗方法，主要采用姑息疗法。而抗癌疫苗可通过激发免疫系统识别肿瘤细胞特异性抗原来实现抗肿瘤疗效，靶向性好，且不伤害正常细胞。因此，疫苗疗法对NSCLC患者具有更重要的意义。     

抗非小细胞肺癌药物奥希替尼研究进展

年3月22日中国食品药品监督管理局(CFDA)批准表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼(Osimertinib)用于治疗EGFR T790M基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。奥希替尼是第三代EGFR-TKI,治疗效果显著,副作用更小,尤其适用于对第一、二代EGFR-TKI耐药或者脑转移的病人。与含铂类治疗药物的二联化学疗法相比,奥希替尼可使NSCLC病人中位无进展生存期(PFS)延长5.7个月,疾病进展风险下降70%。该文就奥希替尼的作用机制、研究历程、药效学、药动学、不良反应,耐药机制进行综述,为临床使用提供参考。     

免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的进展

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种高侵袭性亚型,病情进展快,短期内易复发,预后极差。三十年来小细胞肺癌的治疗始终以化疗为主,但大多数患者都会复发,长期生存率极低。近年来免疫治疗在广泛期SCLC(ES-SCLC)的治疗上取得了突破性进展,早期IMpower133和CASPIAN研究率先证明在化疗的基础上加用免疫检查点抑制剂（ICIs）可提高ES-SCLC患者的生存期,从而确立了ICIs联合化疗的一线治疗新标准。随后CAPSTONE-1和ASTRUM-005研究也证实国产ICIs一线治疗能够延长ES-SCLC的中位生存期且显著延缓疾病进展,同时多项真实世界的临床研究也取得了相似的结果。因此,提高ES-SCLC免疫治疗的疗效和尽量筛选出从免疫治疗中受益的人群是进一步研究的方向。本文就广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗的现状、真实世界免疫治疗的情况以及免疫治疗疗效预测的潜在生物标志物进行综述,为临床提供参考。     

免疫靶向药物治疗非小细胞肺癌的最新研究进展

随着精准医学和生物技术的发展,除了EGFR基因,非小细胞肺癌中ALK、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET、ROS1等多个基因突变的研究也逐渐取得更大突破。相比化疗时代,靶向和免疫治疗显著延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存时间,使晚期转移性肺癌患者的中位生存期延长至23～27个月,5年生存率达14.6%以上。2020年,非小细胞肺癌新药的进展和获批均呈现井喷状态,特别是靶向和免疫治疗领域产生了范式转变,每一项成功的数据都为晚期非小细胞肺癌患者的生存带来了更多的选择和希望。本文拟对2020年新上市和获批一线治疗非小细胞肺癌的免疫靶向新药进行介绍和总结,以期为临床用药提供一定的理论基础。     

化疗药物抗非小细胞肺癌临床试验终点指标的研究

目的:探讨化疗药物抗非小细胞肺癌临床试验中各替代指标与总生存期(OS)的相关性。方法:采用文献分析方法,对化疗药物抗非小细胞肺癌临床试验的各替代指标与OS的结果进行比较,评价各替代终点与OS的相关性。结果:目前主要以OS(46.4%)和客观缓解率(ORR)(31.9%)作为主要终点,其中Ⅱ期研究主要是ORR(59.4%),Ⅲ期研究则以OS(77.4%)为主。无进展生存期(PFS)与OS的结果中度一致,显著相关;疾病进展时间(TTP)与OS相关,研究结果中度一致,但TTP更易得到阳性结果;无病生存期(DFS)与OS不相关;ORR与OS相关,但结果一致性较差。结论:该类研究的主要终点指标以OS和ORR为主,支持新药上市的终点指标仍是OS;PFS与OS关联性较好,是较好的替代终点。     

簇集蛋白在非小细胞肺癌中的表达

目的探讨簇集蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)的表达及其与病理学特征的关系。方法采用ELISA定量和免疫组化法分别检测38例初诊NSCLC患者(A组)、16例肺良性病变患者(B组)血清簇集蛋白浓度和肺组织簇集蛋白的表达。结果 A组血清簇集蛋白为(137.65±73.83)ng/ml,肺组织簇集蛋白阳性率为55.26%,均明显高于B组的(102.74±55.67)ng/ml(P<0.01)和12.50%(P<0.01)。A组血清和肺组织中簇集蛋白表达与患者性别、年龄、组织学类型等均无明显相关性,而肺癌晚期、有淋巴结转移及高分化者血清、肺组织中簇集蛋白均高表达。血清和肺组织中簇集蛋白表达呈正相关(r=0.395,P<0.05)。结论 NSCLC患者体内簇集蛋白高表达可能与肺癌发生、发展密切相关。     

血管内皮生长因子及骨桥蛋白联合检测在非小细胞肺癌中的临床研究

目的观察血清血管内皮生长因子(VEGF)及骨桥蛋白(OPN)联合检测在非小细胞肺癌临床中的应用价值.方法采用酶联免疫吸附法(ELISA)对80例各期非小细胞肺癌患者行血清VEGF,OPN检测,同时对其中43例治疗有效的患者行治疗前后(放化疗或手术前后)的该两种肿瘤标志物血清水平比较.结果VEGF在Ⅱ～Ⅲ期患者中平均值为(295.47±186.23)pg/ml,在Ⅳ期患者中则可达(398.64±205.67)pg/ml,差异有显著性(P＜0.05).OPN在Ⅱ～Ⅲ期及Ⅳ期中的平均水平分别为(58.36±12.98)ng/ml和(63.58±17.36)ng/ml,差异无显著性(P＞0.05).43例治疗有效者VEGF及OPN下降明显,分别由治疗前的(316.26±147.32)pg/ml和(61.27±18.38)ng/ml降至治疗后的(205.77±98.52)pg/ml和(32.06±11.53)ng/ml,差异有显著性(P＜0.05).结论随着非小细胞肺癌TNM分期的升高,VEGF值也有所增加(P＜0.05),对于判断临床分期有重要价值,OPN在各分期中水平增加不明显(P＞0.05),对于判断临床分期无明显作用.经治疗缓解的非小细胞肺癌患者血清中VEGF及OPN水平下降明显(P＜0.05),有助于非小细胞肺癌疗效的监测.     

APC蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达

目的 探讨抑癌基因APC蛋白在非小细胞肺癌发生及发展中的作用和意义。方法 应用免疫组织化学方法检测25例肺鳞癌、26例肺腺癌、12例肺其它癌及8例正常或非癌肺组织中APC基因蛋白产物的表达水平。结果 正常和非癌肺组织APC蛋白阳性率为100％（8／8）,肺鳞癌、腺癌和其它类型的肺癌组织中的APC蛋白阳性率分别为52．0％（13／25）,50．0％（13／26）和41．7％（5／12）。APG蛋白在正常或非癌肺组织中表达的阳性率,显著高于肺鳞癌、肺腺癌及其他类型肺癌组织（P〈0．05）。非小细胞肺癌组织中APC蛋白表达与组织类型、病理分级、分化程度无关。结论 APC蛋白表达缺失可能是非小细胞肺癌发生的重要原因之一。     

奈达铂联合吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌临床研究

目的 观察奈达铂联合吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌疗效及不良反应.方法 选择经病理组织学或细胞形态学检查确诊为非小细胞肺癌的患者22例,所有入组病例均采用奈达铂80～100mg/m2静脉注射,第1天,吉西他滨800mg/m2静脉注射,第1、8天,每21天重复用药,连用两个周期后,评价疗效.同时给予托烷司琼5mg,静脉注射,每天1次,对症止吐.结果 本组病例疗效评价,其中CR 0例,PR 8例,NC 6例,PD 8例,RR(PR+CR)为36.4%(8/22),不良反应主要表现为轻度恶心呕吐,无Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐发生,骨髓抑制轻,Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制16例,Ⅲ度骨髓抑制2例,无Ⅳ度骨髓抑制发生.结论 吉西他滨联合奈达铂治疗晚期肺癌有较好的疗效,并且毒性反应可以控制,值得临床推广使用.     

血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达

目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及临床意义.方法 应用免疫组化法检测100例根治术后且术前未接受过放化疗等抗癌治疗的NSCLC患者的癌组织及正常癌旁组织中VEGF的表达.结果 VEGF在癌组织中的表达明显高于在癌旁正常组织(P＜0.01).癌组织中VEGF的表达与性别、年龄、血型、病理类型、TNM分期无明显相关性(P＞0.05).结论 VEGF在癌组织中的表达增高,提示VEGF在NSCLC的发生发展中具有促进作用.     

八段锦应用于非小细胞肺癌的meta分析

目的系统评价八段锦应用于非小细胞肺癌的临床有效性。方法检索Pubmed、Embase(Ovid)、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、维普、万方、CBM数据库, 检索八段锦(或配合其他治疗方法)治疗非小细胞肺癌的随机对照试验(RCT), 检索时限设定为数据库各自建库时间至2022年7月26日。采用Stata 17软件进行meta分析, 根据Cochrane的系统评价员手册risk of bias标准评估偏倚风险进行文献质量评价。结局指标为肺功能测试[第一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)]、Borg呼吸困难评分、6 min步行试验、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)、肺癌治疗功能评价量表(FACT-L)(4.0版)。结果共纳入6项RCT研究, 合计322例患者。meta分析显示, 试验组在FEV1测试结果[SMD=0.53, 95%CI(置信区间)(0.13, 0.94), P=0.01]、FVC测试结果[SMD=0.58, 95%CI(0.17, 0.98), P=0.005]、6 min步行试验结果[...     

TTF-1在小细胞肺癌与非小细胞肺癌中的表达及鉴别诊断意义的Meta分析

目的探讨甲状腺转录因子-1(TTF-1)在小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表达及鉴别诊断意义。方法检索PubMed、ISI WebOf Knowledge平台、中国学术期刊全文数据库、万方数据库等,收集1996～2012年国内外公开发表的论文,均为TTF-1在SCLC及NSCLC组织表达的临床研究;对文献进行异质性检验,以SCLC组及NSCLC组比值比(OR值)为效应指标,应用Meta分析软件(RevMan4.2.10)对各研究原始数据进行统计分析,计算合并OR值及95%可信区间(95%CI),同时绘制Meta分析森林图和倒漏斗图。结果共有7篇研究纳入系统评价,共计SCLC患者115例,NSCLC患者664例;Meta分析结果合并OR值为3.22,95%CI为2.02～5.13。结论 TTF-1在SCLC中的阳性表达率明显高于NSCLC,差异有统计学意义(P<0.05);TTF-1高表达可能在SCLC的发生、发展中起重要作用,这对于SCLC与NSCLC的鉴别诊断具有重要参考意义。     

上皮型钙黏蛋白在非小细胞肺癌中表达的研究

目的通过上皮型钙黏蛋白（E-cad）在人非小细胞肺癌组织中表达的检测,探讨其与肺癌临床病理和预后的关系。方法采用免疫组织化学SP法检测62例非小细胞肺癌组织中E—cad的表达,并取10例炎性假瘤患者作为对照。结果62例非小细胞肺癌组织中E．cad阳性表达率为56．45％（35／62）,其阳性表达率与患者的性别、年龄、组织学类型及肿瘤大小差异无统计学意义,随着肺癌分化程度降低而呈下降趋势。E—cad在是否有肺癌淋巴结转移及不同TNM分期间差异均有统计学意义。结论E—cad表达下调在肿瘤侵袭转移中起重要作用,这个因子可成为潜在的判定因素。检测E-cad的表达对非小细胞肺癌患者临床病情评估、预后判断及治疗方法选择具有一定指导意义。     

评价多个肿瘤标志物在非小细胞肺癌临床中的应用价值

目的评价血清血管内皮生长因子(VEGF),细胞角蛋白片段(CYFRA21-1),血清癌胚抗原(CEA)及骨桥蛋白(OPN)在非小细胞肺癌临床中的应用价值.方法采用酶联免疫吸附法ELISA对45例各期非小细胞肺癌及30例肺良性病变患者进行CEA,VEGF,CYFRA21-1,OPN检测,并测定单个或四种肿瘤标志物联合检测对非小细胞肺癌诊断的敏感性及特异性.结果在非小细胞肺癌患者中上述各肿瘤标志物的血清水平均高于肺部良性病变者,差异有统计学意义(P＜0.05).CYFRA21-1对鳞癌敏感性及特异性最高,分别为(69.4%和86.5%).CEA腺癌敏感性及特异性为最高,分别为(70.3%和91.6%).联合检测的敏感性及特异性分别为(84.0%和85.9%),较单项肺癌标志物敏感性明显提高(P＜0.05),特异性下降则不明显.结论血清CEA,CYFRA21-1,OPN及VEGF水平有助于非小细胞肺癌的诊断及肺部良恶性疾病的鉴别.CYFRA21-1对于肺鳞癌的敏感性和特异性最高,CEA对于肺腺癌诊断的敏感性及特异性最高,对于非小细胞肺癌的病理类型的判定有重要作用.四种标志物联合检测较单项肺癌标志物敏感性明显提高(P＜0.05),对于临床非小细胞肺癌的诊断有一定的应用价值.