BRCA1在DNA损伤应激反应中的研究进展

乳腺癌易感基因BRCA1与乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的发生紧密相关。此外,BRCA1还参与了许多重要的细胞信号通路,包括DNA损伤所诱发的细胞应激反应,如DNA损伤导致的细胞周期检验点的激活、DNA损伤修复、染色体重塑及细胞凋亡等。本文对BRCA1在DNA损伤应激反应中的研究进展,尤其是它在DNA双链断裂修复的两种模式（非同源末端连接和同源重组）中的作用作一综述。     

真核细胞DNA双链断裂修复通路的选择和调节

许多外源及内源性因素均可导致DNA损伤,从而对遗传信息的有效传递甚至生物体的生存造成极大的威胁。真核细胞依靠长期进化出的DNA损伤应激反应(DDR)系统来对抗DNA损伤。DNA双链断裂(DSB)是最为严重的损伤形式之一,DSB修复失败会导致细胞死亡、遗传疾病以及肿瘤发生等严重后果。真核细胞中主要存在2种DSB修复方式:同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)。本文介绍了HR和NHEJ通路的执行过程和参与成员,并对当前HR和NHEJ修复通路选择和调节机制的最新研究进展进行综述。     

DNA依赖性蛋白激酶催化亚基在非同源末端连接修复中作用的研究进展

DNA的精确复制对维持基因组稳定性具有重要作用,而DNA双链断裂(DSB)损伤可能诱导细胞凋亡和染色质重排,在肿瘤的发生发展过程中发挥作用。DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)是磷脂酰肌醇3-激酶样蛋白激酶(PIKK)家族中相对分子质量最大及表达量最高的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。与Ku70/80结合后,DNA-PKcs在离子辐射诱导DSB后的非同源末端连接(NHEJ)有效修复过程中,发挥非常重要的作用。DNA-PKcs或其他NHEJ修复因子的缺失会导致辐射敏感性和DSB的未修复,以及V(D)J重组缺陷和免疫缺陷。本文主要对DNA-PKcs的结构,在DSB位点的募集与激活,在NHEJ修复中的作用过程及其与疾病的关系进行总结与展望,希望能为DNA-PKcs的深入研究及临床应用提供理论基础。     

BRCA1的DNA损伤修复与启动子甲基化的研究进展

目的:总结国内外对BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)的DNA损伤修复功能及其启动子甲基化研究的现状.方法:检索西文生物医学期刊文献数据库及维普医药信息资源系统,以BRCA1、基因、乳腺癌和甲基化等为关键词,检索2000-01～2007-08相关BRCA1的文献.资料选择:初选与BRCA1的结构特点、DNA损伤修复功能、BRCA1失活和启动子甲基化相关的文献.纳入标准:1)BRCA1的基因序列及其编码产物;2)BRCA1的结构特点与蛋白质组学研究;3)BRCAl的DNA损伤修复功能;4)BRCA1表达缺失的研究;5)基因启动子甲基化的研究.资料提炼:粗选125篇关于乳腺癌BRCA1方面的文章摘要,根据纳入标准,精选48篇文献,最后纳入分析21篇文献.结果:BRCA1是迄今为止发现与乳腺癌发生有关的最重要的抑癌基因,其基因结构特点已被清楚认识,但其蛋白质组学研究的文献还不多.多个研究表明,BRCA1是一种主要与DNA双链损伤修复相关的抑癌基因,甲基化往往会改变基因的表达模式,导致抑癌基因的转录失活或沉默.结论:BRCA1基因启动子的甲基化导致抑癌基因的表达缺失和表达产物失活,丧失了DNA损伤修复等一系列功能是导致乳腺癌形成的重要原因之一.但BRCA1基因启动子甲基化的具体状态及其与乳腺癌的临床病理特征的关系还需进一步研究.     

乳腺癌易感基因（BRCA1）研究进展

全文就乳腺癌易感基因BRCA1的生物学特性、功能及研究成果作一综述。     

231例乳腺癌患者乳腺癌易感基因 BRCA1 的突变检测及分析

目的：研究中国妇女BRCA1基因突变与遗传性、家族性和早发性乳腺癌的关系。方法：选取231例乳腺癌患者石蜡标本,显微切割提取癌组织,酚抽提法提取DNA,紫外分光光度仪测定DNA纯度及含量,PCR扩增exon2、exon11和exon20片段直接测序,与基因库序列比对分析其突变情况。结果：231例乳腺癌中发现突变33例,突变率为14．28％,统计分析发现,≤35岁年龄组与36－45岁组比较,P值为0．724,无统计学差异。46－55岁年龄组与＞55岁组比较,P 值为0．868,亦无统计学差异。将上述两组合并后统计发现,≤45岁年龄组患者突变率高于＞45岁组患者,P值为0．002,有显著统计学差异。结论：BRCA1突变与乳腺癌尤其是早发性乳腺癌密切相关。     

遗传性乳腺癌易感基因BRCA1在女性患者表达的研究

目的 探讨中国人群中乳腺癌与乳腺癌基因ＢＲＣＡ１的关系。方法 应用聚合酶链反应－单链构象多态性分析技术（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）和ＤＮＡ序列测定技术对上海地区５０例良笥乳腺肿瘤和２５例恶性乳腺肿瘤患者和香港地区１３０例乳腺癌患者进行了ＢＲＣＡ１基因表达的研究,并结合免疫组织化学分析其雌激素受体（ＥＲ）,孕激素受体（ＰＲ０水平。     

川芎嗪通过RAD52调控乳腺癌细胞DNA损伤修复

目的:探究TMP对乳腺癌BT474细胞增殖、细胞周期及其调控蛋白表达与DNA双链断裂修复通路的相关性。方法:CCK8法测定TMP对乳腺癌BT474细胞的增殖抑制情况；流式细胞术测定TMP对细胞周期的影响；单细胞凝胶电泳测定分析TMP对损伤后细胞DSBs累积情况的影响；Isce-I内切酶系统检测TMP对修复通路活性的影响；Western blotting检测DSBs修复通路相关染色体结合蛋白表达水平变化。结果:TMP通过使细胞阻滞在G₁期呈浓度依赖性抑制BT474细胞增殖，显著减少体内由Zeocin导致的细胞拖尾DNA含量(P<0.05);TMP显著增加BT474细胞对RAD52、ERCC1、XRCC4以及DNA LigⅣ蛋白募集，减少对KU80蛋白募集，促进了SSA以及NHEJ通路修复活性(P<0.05)。结论:TMP通过阻滞BT474细胞停留在G₁期使其发挥增殖抑制作用的机制之一；TMP通过增强损伤缺口对各个通路的关键染色体结合蛋白募集，促进SSA与NHEJ修复通路活性从而减少DNA损伤。     

Rad51C 在DNA 损伤修复中的研究进展*

细胞毒性物质及电离辐射等易致细胞DNA 损伤,真核生物中DNA 双链断裂（double strand breaks,DSBs）修复的主要通路是同源重组（homologous recombination,HR）。 Rad51C 蛋白作为HR通路的关键因子,其表达异常可致DNA 损伤修复的失调,引起基因组的不稳定,最终导致肿瘤的发生发展。近年来随着对Rad51C 基因的研究,发现Rad51C 可能会成为恶性肿瘤治疗的潜在靶点。本文就Rad51C 在DNA 损伤修复及放疗中作用的研究进展进行综述。      

DNA修复蛋白RAD52在同源重组中的作用及其在肿瘤中的研究进展

DNA损伤修复在维持细胞基因组稳定性和机体存活中发挥重要作用。DNA双链断裂（Double strandbreaks,DSBs）是DNA损伤最严重的形式。同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）是体内参与DSBs损伤修复的重要机制之一，其中DNA修复蛋白RAD52是体内参与同源重组DNA修复的关键因子。RAD52的表达水平异常与非小细胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌等肿瘤的发生、发展相关。本文对DNA修复蛋白RAD52在肿瘤研究中的应用这一热点问题进行综述。     

乳腺癌易感基因1的临床研究进展

乳腺癌易感基因1(BRCA1)突变与乳腺癌、卵巢癌等许多癌症发生密切相关.近年来越来越多的研究提示,在化疗疗效、放疗敏感性及手术效果等方面,BRCA1突变乳腺癌与其他乳腺癌相比有显著差异.BRCA1的研究为其今后在临床上的应用提供了方向.     

DNA切除修复交叉互补基因1、乳腺癌易感基因、核苷酸还原酶1与非小细胞肺癌

 阐述了近年来非小细胞肺癌（NSCLC）化疗敏感性与DNA 切除修复交叉互补基因1 （ERCC1）、乳腺癌易感基因（BRCA1）、核苷酸还原酶1（RRM1）基因表达关系的研究进展，分析3个基因对NSCLC个体化化疗潜在的指导意义     

以DNA双链断裂修复基因为靶点的肿瘤放射增敏研究

双链断裂是放射线引起的细胞致死性DNA损伤.细胞DNA双链断裂主要由同源重组和非同源末端连接两个分子途径进行修复.通过RNA干扰、反义核苷酸等技术调控DNA双链断裂修复相关基因的表达和功能,是提高肿瘤放疗疗效的重要途径.     

乳腺癌易感基因1和微管蛋白β3在胃癌中的表达及其临床意义

目的:探讨胃癌患者乳腺癌易感基因1（BRCA1）和微管蛋白β3（TUBB3）的表达及其临床意义,为胃癌的精确诊治提供依据。方法:收集2018年12月至2020年5月在安徽省马鞍山市人民医院住院治疗并且接受胃镜活组织检查或手术的46例胃癌患者资料。采用免疫组织化学法检测胃癌组织和癌旁组织中BRCA1和TUBB3蛋白的表达...     

乳腺癌易感基因蛋白在乳腺癌组织中的表达及其与临床病理关系

目的 :探讨乳腺癌易感基因 (BRCA1 )蛋白在乳腺癌组织中的表达以及与乳腺癌临床病理的关系 ,了解BRCA1 蛋白的表达与P53及C -erbB2 表达之间的相关性。方法 :采用LDP免疫组化法对 60例乳腺癌 ,1 0例乳腺良性疾病患者的石腊标本进行了BRCA1 蛋白 ,P53 ,C -erbB2 的联合检测 ,结合患者的年龄、家族史、病理组织学分级 ,腋淋巴结的转移情况 ,雌、孕激素受体状况等因素进行相关分析。结果 :BRCA1 蛋白的阳性表达率在恶性组为 61 .66 % (37 60 ) ,在良性组表达为 0 (0 1 0 )。BRCA1 蛋白的表达绝大部分为胞质表达。BRCA1 蛋白的表达与年龄呈负相关 (r=- 0 .2 95 ,P <0 .0 5) ,与家族史呈正相关 (r=0 .50 9,P <0 .0 1 )BRCA1 蛋白的表达在不同组织学分级中 (Ⅰ～Ⅲ )存在差异 (P <0 .0 5) ,随着组织学分级的增加BRCA1 蛋白阳性表达的程度也增高 (r=0 .41 3 ,P <0 .0 1 ) ,BRCA1 蛋白的表达在有无腋淋巴结转移的病例中存在差异 (P <0 .0 5) ,随着腋淋巴结转移数目的增加 ,BRCA1 蛋白阳性表达的程度也增高 (r=0 .365 ,P <0 .0 1 )。BRCA1 蛋白的表达与ER、PR之间以及与P53及C -erbB2表达之间本研究未见其相关性。结论 :BRCA1 蛋白的表达与年轻、有家族史 ,组织学分级高 ,腋淋巴结转移相关 ,随着进一步研究的深     

江西汉族女性BRCA2基因单核苷酸多态性与散发性乳腺癌易感相关性研究

目的:探讨BRCA2基因单核苷酸多态性(SNP)与江西汉族女性散发性乳腺癌易感性的关系。方法:利用SequenomMassArrayiPLEX GOLD系统对江西南昌大学第一附属医院散发性乳腺癌患者152例和健康对照组165名的BRCA2基因编码区3个单核苷酸多态性位点(rs766173,rs144848,rs1801426)进行基因型检测,非条件Logistic回归分析。结果:rs766173位点基因型和等位基因型频率分布差异均有统计学意义(χ2=4.602,P=0.032;χ2=4.097,P=0.043)。相对TT基因型,TG杂合型与TG+GG型均能显著性增加乳腺癌发生的危险性,OR值(95%CI)分别为1.971(1.060~3.666)和1.934(1.052~3.555),P分别为0.032和0.034。相对等位基因T,等位基因G为易感等位基因,OR值为1.792(95%CI=1.012~3.172,P=0.045)。另外两个位点rs144848和rs1801426多态性分布频率在乳腺癌组和对照组之间差异无统计学意义。结论:rs766173位点基因多态性与江西地区汉族女性散发性乳腺癌易感性相关,另外两个多态性位点rs144848和rs1801426与江西地区女性散发性乳腺癌易感性无关。     

云南地区卵巢癌患者的基因同源重组缺陷状态和BRCA1/2基因突变频率及其临床意义

目的：采用基于中国人群单核苷酸多态性位点开发的同源重组缺陷（HRD）检测工具评估云南地区卵巢癌患者的HRD状态和BRCA1/2基因突变频率并探讨其临床意义。方法：共纳入2021 年1月至2023 年5月间在云南省肿瘤医院收治的卵巢癌患者248 例，HRD状态采用基因组瘢痕评分法（GSS）（主要依据拷贝数的长度、类型、位置及基因组断片）或HRD评分法（杂合性缺失、端粒等位基因失衡及大片段移位等基因组不稳定事件的总和）进行评估，当组织样本的GSS≥50 分或HRD评分≥42 分者或检测到有害的BRCA1/2基因突变时HRD被定义为阳性。分析患者HRD状态与临床病理特征的关系。结果：248 名卵巢癌患者中70.97%的患者HRD呈阳性，其中BRCA1/2基因突变率为30.65%。Ⅲ~Ⅵ期、高级别浆液腺癌的卵巢癌患者具有更高的HRD阳性率（均P<0.01），HRD评分更高的患者其合并其他基因突变的频率也越高（P<0.05）。HRD状态与卵巢癌的病理类型、临床分期和其他基因突变均有关联（均P<0.01）。结论：云南地区卵巢癌患者HRD阳性率较高，HRD阳性的卵巢癌患者可以从聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗中获得更大的收益。     

BRCA1/2突变和同源重组修复缺陷(HRD)检测在乳腺癌中的临床研究进展

乳腺癌已成为发病率最高的癌症。DNA修复缺陷是乳腺癌最重要的特征之一。先前的研究表明,乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)突变是预测乳腺癌同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)最主要的生物标志物,能识别铂类药物和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP)抑制剂治疗的获益人群。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Olaparib和Talazoparib两种PARP抑制剂,用于BRCA1/2突变的早期和晚期乳腺癌的辅助治疗。但中国尚未获批。现有研究表明,一部分非BRCA1/2突变的乳腺癌患者也具有HRD特征,可以从铂类药物或PARP抑制剂中获益。本综述总结了涉及到BRCA1/2突变、同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)基因突变和HRD状态检测的临床研究。阐明了各种检测方法在识别乳腺癌患者HRD状态和预测疗效方面的价值,并提出应尽快开发用于中国乳腺癌HR...     

循环肿瘤DNA在晚期乳腺癌的临床应用进展

晚期乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤,目前以综合治疗为主,包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等。短期内复发、转移是限制临床疗效和导致患者预后差的重要因素,而影像学检查和传统血清标记物却难以及时有效地监测肿瘤的复发转移,导致临床治疗决策迟滞。因此,研发灵敏、准确、非／低侵入性的疗效监测方法 至关重要。循环肿瘤DNA（ctDNA）是游离于血浆中的来源于肿瘤细胞的坏死、凋亡和分泌过程的DNA。多项研究证实检测ctDNA突变水平变化对于恶性肿瘤早期诊断、用药指导、复发监测有着巨大的应用潜力。本文将对ctDNA监测晚期乳腺癌的临床应用研究进展综述如下。     

EGFR抑制剂调节DNA双链断裂修复对放射敏感度影响的研究进展

0 引言 肿瘤放射治疗过程中DNA损伤具有多样性,包括碱基和核苷酸水平的损伤以及DNA链断裂等.其中DNA双链断裂(double-strand breaks,DSBs)是最常见的损伤,DSBs的修复是一个很复杂的过程,通过以下两条途径进行修复:非同源末端连接(nonhomologous end-joining,NHEJ)和同源重组修复(homologous recombination,HR).NHEJ途径中不需要模版染色体,DNA断端直接进行连接,是一种不精确的应急修复,主要修复G0、G1和早S期的绝大多数DSBs,也修复少量在其他细胞周期产生的DSBs.而HR途径需要姐妹染色体作为复制修复模版,从而进行精确修复,主要修复晚S期及G2期的DSBs[1].因此,抑制DNA修复通路,包括NHEJ和HR,能增加放射敏感度,提高肿瘤治疗疗效.