抗糖尿病新化合物MCC-555合成工艺的改进

[目的]优化化合物MCC的合成工艺.[方法]以6-羟基-2-萘甲醛为原料,经Knoevenagel缩合反应、Williamson成醚反应及催化氢化反应合成得到目标化合物.[结果]中间体及产物的结构经IR,1HNMR和MS确证,总产率为66.5%.[结论]合成工艺反应条件温和,操作简便,反应可控性好,适合于工业生产.     

达格列净合成工艺的改进

对SGLT2抑制剂达格列净的合成工艺进行改进。以1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯和2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖为原料,经格式交换,催化偶联以及乙酰基脱除反应,得到达格列净,总收率50%。本工艺反应步骤少,产生废料少,反应条件温和。     

马蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性

以化合物马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]为先导化合物,设计并合成了10个马蹄金素衍生物,所有化合物均为新化合物,其结构经NMR、ESI-MS确认。以HepG2 2.2.15细胞为乙肝病毒载体,对合成的马蹄金素衍生物进行了抗乙肝病毒活性测试。结果表明,在测试浓度范围内,化合物5e(IC50:10.67μmol/L,SI:47.26)、4c(IC50:11.09μmol/L,SI:15.03)、4b(IC50:19.75μmol/L,SI:4.74)、5b(IC50:59.55μmol/L,SI:3.00)和5a(IC50:77.69μmol/L,SI:5.81)对乙肝病毒DNA复制的抑制活性高于阳性对照药物拉米夫定(IC50:82.42μmol/L,SI:41.59)。其中,化合物5e(IC50:10.67μmol/L,SI:47.26)的抑制活性最强,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。     

活络效灵丹颗粒成型工艺研究

目的:筛选最佳的活络效灵丹颗粒剂成型工艺条件。方法:采用单因素考察方法,以颗粒流动性、溶化性、吸湿性等为评价指标,筛选出处方中加入辅料的种类及最佳的成型工艺条件。结果:确定最佳成型工艺条件为药粉与乳糖的比例为17∶13,用95%乙醇溶液制颗粒。结论:确立活络效灵丹颗粒的成型工艺合理、可行。     

双溴代马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性

目的合成马蹄金素[N-（N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基）-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]的类似物,以期寻找到高效低毒的抗乙肝病毒化合物。方法以6,8-二溴-L-酪氨酸为起始原料,通过酯化、酰化、水解、烷基化等反应,合成马蹄金素衍生物并对其进行体外抗乙肝病毒活性测试。结果合成了11个双溴取代的马蹄金素衍生物,在人肝癌细胞HepG2.2.15上对其中的9个化合物进行活性测试,其结果显示,化合物5c、5d、7b、7c在8μg·mL-1的浓度下具有较好的抑制活性,其抑制率分别为44.8%、48.8%、37.3%、38.4%。结论化合物5a在20μg·mL-1的浓度下具有较高的抑制活性,其抑制率达到89.8%,具有进一步研究开发的价值。     

穿心莲内酯衍生物的合成及其抗炎免疫活性

目的合成穿心莲内酯衍生物,并进行抗炎免疫活性研究,比较不同结构穿心莲内酯衍生物的活性。方法以穿心莲内酯(A)为底物合成了14-去氧-11,12-二去氢穿心莲内酯(DDA)、14-去氧穿心莲内酯(DA)、异穿心莲内酯(IA)、穿心莲酸(AA)等穿心莲内酯衍生物。采用蛋清致大鼠足肿胀模型观察穿心莲内酯衍生物的抗炎活性,小鼠碳粒廓清实验观察其免疫活性。结果目标物结构经红外、质谱、核磁共振氢谱确证。穿心莲内酯衍生物A、DDA、DA、IA、AA均有较好的抗炎活性;A、DDA、DA、AA有显著的免疫抑制作用,而IA无免疫抑制作用。结论初步生物活性实验表明:穿心莲内酯类化合物的抗炎活性与双键的位置有关,具有环内双键的穿心莲内酯类化合物较具有环外双键的抗炎活性强,IA的四氢呋喃环可能增强抗炎作用;穿心莲内酯类化合物的免疫抑制作用与双键位置有一定关系,具有环外双键的较具有环内双键的免疫抑制作用强,IA无免疫抑制作用可能与其四氢呋喃环有关;A的五元内酯开环物AA的活性与母体相当,说明五元内酯环打开与否和抗炎免疫作用无关。     

非甾体抗生育药的研究 Ⅲ.马兜铃次酸开环衍生物的合成及其抗生育活性

自印度马兜铃(Aristolochia indica L.)中提得的马兜铃次酸(Aris-tolic acid)(Ⅰ)及其甲酯,经动物实验证明具有较好的抗着床和引产作用。为了寻找结构简化、活性更强的抗生育药,我们合成了马兜铃次酸开环衍生物(Ⅱ_(1-8))。鉴于对-羟基苯丙烯酸类化合物亦有抗生育作用,因此将五个苯丙烯酸型中间体作为Ⅲ_(1-5)化合物。初步药理试验表明:Ⅱ类化合物无抗着床和抗旱孕作用。化合物Ⅲ_1和Ⅲ_2分别具有显著的抗早孕和抗着床作用(P<0.01,P<0.05),Ⅲ_4兼有上述二种作用(P<0.01)。这说明菲环破裂后,抗生育活性消失,而具有苯丙烯酸型结构的中间体仍能保持抗生育作用。     

氮杂环马蹄金素衍生物的合成及抗HBV活性

目的:对苗药马蹄金的活性成分马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]进行结构修饰,以期获得抗乙肝病毒(HBV)活性更好、毒性更低目标分子。方法:以MTS为先导化合物,设计合成一系列含氮杂环取代的MTS衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果:合成了新的MTS衍生物共计6个,经体外活性筛选结果显示有3个衍生物具有抗HBV活性。结论:化合物4b、6b、6c显示较好的抗HBV活性,说明含氮杂环取代的苗药马蹄金的活性成分MTS衍生物值得深入研究。     

衍生物Fla-CN的抗糖尿病作用及其作用机制研究

目的:体内外研究黄酮衍生物Fla-CN的抗糖尿病作用及其机制。方法:体外实验以人肝HepG2细胞为研究对象,不同浓度Fla-CN孵育后,利用荧光标记 2-脱氧葡萄糖（2-NBDG）,通过检测HepG2 细胞内2-NBDG的荧光强度,观察Fla-CN对肝细胞葡萄糖摄取的影响;采用硫酸-蒽酮比色法检测HepG2细胞内糖原含量;通过检测一定时间内葡萄糖生成量,观察Fla-CN对肝细胞糖异生过程的影响。体内实验采用2型糖尿病模型db/db小鼠为研究对象,给予Fla-CN和二甲双胍干预4 周后,测定db/db小鼠空腹血糖、糖耐量以及胰岛素耐量,计算糖耐量、胰岛素耐量实验血糖-曲线下面积（AUC）。通过Western印迹法检测化合物干预后小鼠肝组织中磷酸化AMP活化蛋白激酶 (AMPK)、糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）及转录调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α（PGC-1α）的表达。进一步通过Western 印迹检测AMPK抑制剂Compound C或AMPK激动剂AICAR 与Fla-CN联用后,HepG2细胞内PEPCK、G6Pase、PGC-1α的蛋白表达。结果:Fla-CN能够促进HepG2细胞对葡萄糖的摄取（F=33.50,P<0.01）和糖原合成（F=93.63,P<0.01）,抑制糖异生（F=44.19,P<0.01）。同时,Fla-CN显著降低2型糖尿病db/db小鼠空腹血糖以及时间-血糖曲线下面积（F=98.40,P<0.05）。Western印迹显示Fla-CN能够激活db/db小鼠肝组织中 AMPK,抑制PEPCK、G6Pase 以及PGC-1α 的表达,并呈现一定剂量依赖性。Compound C能在一定程度上阻断Fla-CN对AMPK的激活和对PEPCK、G6Pase 以及PGC-1α的抑制作用。结论:黄酮衍生物Fla-CN通过激活AMPK,有效调节肝 HepG2 细胞糖代谢,抑制肝糖异生,降低2型糖尿病db/db小鼠空腹血糖,改善其受损的糖耐量,提高胰岛素敏感性。     

参浮益气固表浓缩丸水提工艺研究

目的优选参浮益气固表浓缩丸水提工艺。方法以橙皮苷含量、总多糖含量为指标,采用L9(34)正交设计试验,对加水倍量、提取时间、提取次数等因素进行考察,确定最优提取工艺。结果较优工艺为加水12倍量,回流提取3次,每次1.5h。结论优选得到的参浮益气固表浓缩丸水提工艺稳定、可行。     

新型PEG化GLP-1受体激动剂的合成及其降血糖活性

为了得到持续稳定控制血糖的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物,将平均相对分子质量为350、550和750的单甲氧基聚乙二醇(mPEG)分别缀合到GLP-1肽链上,设计并合成了12个衍生物。初步药理活性表明,所得化合物均保留GLP-1受体激动活性,其中化合物I-12降糖活性维持时间与艾塞那肽(Ex-4)和利拉鲁肽(Liraglutide)相当,具备成为新型长效化GLP-1受体激动剂的潜力。     

复方参花搽剂的制备工艺及体外抑菌作用研究

目的 研究复方参花搽剂的制备工艺及体外抑菌作用.方法 按照L9（34）正交试验设计,以主药苦参中有效成分苦参碱的含量为指标,考察加水倍量、煎煮次数、煎煮时间三个因素对提取效率的影响,优化该制剂制备工艺.采用K-B纸片扩散法,观察该制剂滤纸片对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用.结果 复方参花搽剂最佳制备工艺为加8倍量水、煎煮3次、每次煎煮1.5小时.该制剂对以上细菌均有明显抑制作用.结论 经正交试验设计优化的复方参花搽剂制备工艺合理、可行,可为其在临床应用方面提供一定的价值.     

复方管花肉苁蓉片抗疲劳作用研究

目的考察复方管花肉苁蓉片缓解体力疲劳的作用。方法 SPF级昆明种雄性小鼠160只,体质量18～22g。根据人体推荐量,设复方管花肉苁蓉片低、中、高剂量(0.167、0.333、1.000g/kg.bw)组和正常对照组,在给予受试物30d后测定各组小鼠的负重游泳持续时间、血清尿素、肝糖原含量变化以及血乳酸水平(游泳前、游泳后0min、游泳后20min值)。结果 1.000g/kg.bw剂量的复方管花肉苁蓉片能明显延长小鼠的负重游泳时间,增加小鼠肝糖原储备量,降低小鼠运动后血清尿素水平,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),各剂量复方管花肉苁容片对小鼠血乳酸曲线下面积未见明显影响(P>0.05)。结论复方管花肉苁蓉片具有抗疲劳的作用。     

多指标正交试验优选丹参木耳降脂复方提取工艺

目的 优选丹参木耳降脂复方的最佳提取工艺.方法 采用HPLC测定指标成分含量,以丹参素、丹酚酸B、总多糖和出膏率等4个指标综合评价,在单因素试验的基础上,采用正交试验设计法优选最佳提取工艺参数.结果 提取方法以加热回流提取最好,提取温度对提取工艺影响最大;最佳提取工艺为:100℃加热回流提取3次,每次2h,第1次加水60 BV,第2、3次各加50 BV水.结论 本提取工艺合理、稳定、重复性好,可用于丹参木耳降脂复方的提取.     

QQL排铅口服液促进排铅功能研究

目的评价QQL排铅口服液的促进排铅功能。方法取小鼠，饮水给予0．1％三水合乙酸铅水溶液建立小鼠预防性铅中毒模型，同时灌胃给予不同浓度的受试物，喂养30天后测定血、肝脏和股骨中的铅含量。结果QQL排铅口服液能显著降低高铅摄入小鼠的血铅含量，但对肝铅和股骨铅含量无明显影响。结论QQL排铅口服液有一定程度的促进高铅摄入小鼠排铅功能。     

优选复方脑清胶囊中挥发油的提取工艺

目的:优选复方脑清胶囊中挥发油的提取工艺。方法:以总挥发油得量为考察指标,通过单因素实验和正交实验,考察加水量、浸泡时间、提取时间等因素对总挥发油得量的影响。结果:最佳提取工艺条件为:加8倍量水,浸泡1 h,提取6 h。结论:优化得到的挥发油提取工艺简单、稳定、可行。     

翻白草总黄酮的制备及抗炎活性研究

目的优化翻白草总黄酮制备工艺,并探讨其抗炎活性。方法翻白草经70%乙醇提取、脱醇,上聚酰胺柱进行纯化,以芦丁为对照,分光光度法检测翻白草总黄酮在各工艺单元的分布及纯度;以脂多糖(LPS)诱导单核巨噬细胞RAW264.7,建立炎症筛选模型,用不同浓度(25、50、100μg·mL^-1)的翻白草总黄酮处理后,定量PCR法检测细胞炎症因子一氧化氮合酶(iNOS)、IL-1β及IL-6的mRNA表达水平。结果聚酰胺层析所得翻白草总黄酮纯度为87.4%,回收率为82.6%;实验剂量(25、50、100μg·mL^-1)下,翻白草总黄酮可显著下调LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症因子iNOS、IL-1β及IL-6的mRNA的表达。结论翻白草总黄酮可用聚酰胺树脂层析制备,其抗炎活性可通过下调iNOS、IL-1β、IL-6 mRNA的表达来实现。     

基于人工智能模型筛选与生成先导化合物的研究进展

良好的先导化合物对于药物研发具有深远影响，可以提高药物上市的成功率。利用传统方法发现先导化合物存在成本高且耗时的问题，而人工智能（artificial intelligence，AI）可以高效发现良好的先导化合物。本文系统地总结了通过人工智能的筛选模型与生成模型获得先导化合物的研究进展，按照输入信息的类型归纳整理不同的模型，重点介绍了利用筛选模型实现药物重定位和利用生成模型实现多目标药物设计，探讨了人工智能在先导化合物研究领域的发展前景，为人工智能在先导化合物方面的应用提供新的研究思路。