基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化病变的关系

在正常生理情况下,基质金属蛋白酶-9能够切断任何细胞外基质成分,调节细胞黏着,作用于细胞外成分或其他蛋白成分而启动潜在生物学功能。病理状态下,潜在型基质金属蛋白酶-9可被激活并参与动脉粥样硬化时的血管壁重构、斑块破裂、血栓形成等过程。研究发现,基质金属蛋白酶-3与动脉粥样硬化过程中纤维帽的形成密切相关,同时基质金属蛋白酶-3可激活包括基质金属蛋白酶-3前体在内的其他基质金属蛋白酶,从而加速动脉粥样硬化病变的发展。     

基质金属蛋白酶-9与动脉粥样硬化及斑块稳定性

冠心病是严重危害人类健康的常见病和多发病,其病理基础是动脉粥样硬化(AS).AS不稳定斑块的破裂是急性冠状动脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死的主要原因.基质金属蛋白酶(MMPs) 是一种Zn2+和Ca2+依赖性的酶家族,能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解,从而削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成.     

基质金属蛋白酶抑制剂对动脉粥样硬化形成的影响

基质金属蛋白酶是一种酶活性Zn2+依赖性肽链内切酶家族,它们能溶解结缔组织和细胞外基质的多种成分,并能使一些正常和病理性组织发生重构,从而导致了动脉粥样硬化的形成。基质金属蛋白酶抑制剂作为基质金属蛋白酶的特异抑制剂,能够抑制基质金属蛋白酶及其前体的活性。基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制剂的平衡破坏对于动脉粥样硬化形成起了重要作用。     

基质金属蛋白酶9在动脉粥样硬化中的研究进展

基质金属蛋白酶9(MMP-9)是一种主要表达于巨噬细胞的含锌离子的蛋白酶,参与了细胞外基质的合成与降解、炎症介质的调控,可促进动脉粥样硬化的发生及进展、血管壁的重构,导致严重的心血管事件发生。本文将重点讨论MMP-9在动脉粥样硬化中的研究进展,并就其在急性心肌梗死的预测价值和心肌梗死后心脏重塑方面加以探讨。     

辛伐他汀对动脉粥样硬化兔不同金属基质蛋白酶动态变化的影响

目的探讨不同金属基质蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)在动脉硬化兔模型的动态变化及辛伐他汀的治疗作用。方法高脂喂食加球囊拉伤股动脉建立动脉硬化兔模型50只,分别为对照组和他汀组,每组25只,后者除高脂饮食同时服用辛伐他汀4mg/kg,两组均于拉伤后1、7、14、21、28d采血,酶联免疫吸附(ELISA)法检测MMP-1、9,组织金属蛋白酶抑制物-1(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMP-1),绘制各MMPs动态变化曲线,并取血管行病理检查。结果 MMP-1、9在拉伤后1d均达到峰值,延续至拉伤后7d;TIMP-1在1d达到峰值,并进行性降低;辛伐他汀分别在7、14、21d明显抑制MMP-1、MMP-9和TIMP-1浓度。结论动脉硬化兔模型的MMPs和TIMP有不同的变化规律,辛伐他汀抑制MMPs/TIMP分泌的时间也不同。     

基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化

基质金属蛋白酶 (MMP)降解细胞外基质 (ECM ) ,参与动脉粥样硬化 (AS)的细胞外基质重构过程 ,与AS的形成、斑块破裂及再狭窄密切相关。适度调节金属蛋白酶的活性为防治AS提供了新的靶点。     

基质金属蛋白酶-9与缺血性脑血管病

基质金属蛋白酶-9与缺血性脑血管病的发生发展、脑缺血后损伤和再灌注、继发性出血等关系密切，控制基质金属蛋白酶-9水平有助于改善缺血性脑血管病的防治。     

糖尿病患者动脉粥样硬化斑块内基质金属蛋白酶2和9与斑块稳定的关系

目的　比较糖尿病患者与非糖尿病组患者动脉粥样硬化斑块内基质金属蛋白酶 2和基质金属蛋白酶 9表达的差异 ,初步探索基质金属蛋白酶 2和基质金属蛋白酶 9与糖尿病动脉粥样硬化斑块稳定的关系。方法　从2 3例糖尿病足截肢和 17例尸检下肢动脉标本中选取晚期动脉粥样硬化病变的组织块共 12 6块 ,分为糖尿病组 (74块 )和非糖尿病组 (5 2块 ) ,从中随机选取各 4 0个组织块 ,运用免疫组织化学染色法检测基质金属蛋白酶 2和 9在两组粥样硬化斑块中的表达。结果　糖尿病组抗基质金属蛋白酶 2、抗基质金属蛋白酶 9免疫沉积物主要集中在斑块核心周围 ,特别是在斑块的肩部和纤维帽。糖尿病组动脉斑块内抗基质金属蛋白酶 2免疫沉积物表达显著高于非糖尿病组 (免疫沉淀物积分光密度值分别为 6 90 14± 14 4 5 9和 5 70 0 4± 16 171,阳性面积百分比分别为 13.0 %± 2 .7%和 11.1%± 3.3% ) ;糖尿病组斑块内基质金属蛋白酶 9表达也显著高于非糖尿病组 (免疫沉淀物积分光密度值分别为 10 2 4 85± 2 0 4 31和 75 2 80± 1310 6 ,阳性面积百分比分别为 18.4 %± 3.6 %和 13.7%± 2 .3% )。结论　基质金属蛋白酶 2和 9在糖尿病组动脉粥样硬化斑块中的表达显著高于非糖尿病组。基质金属蛋白酶 2和 9在糖尿病动脉中表达增     

活脉饮对实验性兔动脉粥样硬化病变中胶原及基质金属蛋白酶1的影响

目的研究活脉饮对动脉粥样硬化的治疗作用。方法建立兔动脉粥样硬化模型,观察活脉饮治疗后动脉粥样硬化斑块的范围、斑块内胶原含量和基质金属蛋白酶1表达的变化,并与单纯高脂组和辛伐他汀组比较。结果活脉饮高剂量组(每天12 g/kg)斑块范围较单纯高脂组明显减小(P<0.01),与辛伐他汀组比较差异无显著性(P>0.05),活脉饮低剂量组(每天6 g/kg)与单纯高脂组相比无明显差异(P>0.05)。胶原含量活脉饮高、低剂量组均较单纯高脂组减少(P<0.01,P<0.05),高剂量组与辛伐他汀组比较差异无显著性(P>0.05),低剂量组胶原含量较辛伐他汀组高(P<0.05)。基质金属蛋白酶1的表达活脉饮高剂量组与辛伐他汀组比较差异无显著性,较单纯高脂组明显增多(P<0.01),低剂量组与高脂组差异无显著性(P>0.05)。结论活脉饮呈剂量依赖性抗兔动脉粥样硬化,其机制之一可能是通过增强基质属蛋白酶的表达、减少斑块内胶原的聚集而发挥作用。     

葡萄籽原花青素对实验性动脉粥样硬化兔基质金属蛋白酶和氧化低密度脂蛋白的影响

目的观察葡萄籽原花青素(GSPE)对实验性动脉粥样硬化兔基质金属蛋白酶2,9(MMP-2,9)和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的影响,探讨其抗动脉粥样硬化的可能机制。方法雄性新西兰兔24只,随机分为3组:正常对照组,饲喂标准颗粒饲料;模型组,饲喂含1%胆固醇的颗粒饲料;干预组,饲喂含1%GSPE和1%胆固醇的颗粒饲料。于实验前及实验的第4,8,12周末空腹经耳中动脉采空腹血,检测血清MMP-2,9和血浆ox-LDL水平。于12周末,留取主动脉作常规病理观察和免疫组化染色。结果与模型组相比,GSPE干预组病变明显减轻,免疫组化染色显示主动脉MMP-2和MMP-9表达明显减少,血清MMP-2,MMP-9和ox-LDL水平明显下降。结论GSPE有明显的抗动脉粥样硬化效应,该效应与其抗氧化、抑制MMP有关。     

大鼠实验性脑出血后基质金属蛋白酶2和9的表达

目的探讨大鼠脑出血后基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达及其意义。方法采用未抗凝新鲜自体股动脉血注入大鼠尾状核建立脑出血动物模型。用酶谱分析法测定脑出血后6h、12h、24h、3天、6天、10天和15天时基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达。结果基质金属蛋白酶2在脑出血后24h开始表达(P<0.05),第6天时达高峰(P<0.01),到第10天仍维持高水平表达(P<0.05);而基质金属蛋白酶9在脑出血后6h开始表达(P<0.05),24h~3天最明显(P<0.01),此后活性逐渐降低,第10天时的活性仍高于对照组(P>0.05),15天时不再表达。结论脑出血后6h~3天出血灶周围脑组织中基质金属蛋白酶9的活性增高,可能与急性期脑水肿的形成有关,而基质金属蛋白酶2的迟发表达可能参与了脑组织的修复过程。     

泽泻汤对巨噬细胞源性泡沫细胞MMP-9表达的影响及其与ERK通路的相关性

目的 以大鼠腹腔巨噬细胞为研究对象,经ox-LDL（50 mg/L）诱导后建立巨噬细胞源性泡沫细胞模型,观察泽泻汤对泡沫细胞MMP-9表达的影响及其与ERK通路的相关性。方法 用ox-LDL（50 mg/L）处理大鼠腹腔巨噬细胞24 h,经20%泽泻汤含药血清干预24 h,油红O染色检测泡沫细胞形成情况,RT-PCR检测泡沫细胞MMP-9 mRNA的表达,蛋白免疫印迹检测泡沫细胞MMP-9和ERK信号分子的表达情况。结果 ox-LDL（50 mg/L）处理巨噬细胞成功建立巨噬细胞源性泡沫细胞模型;与空白组比较,模型组MMP-9mRNA和蛋白表达明显增加,经20%泽泻汤含药血清、U0126干预后,MMP-9 mRNA和蛋白、p-ERK蛋白表达水平较模型组显著降低。结论 ox-LDL（50 mg/L）处理巨噬细胞可以成功建立巨噬细胞源性泡沫细胞模型;ERK通路受抑制能减少泡沫细胞中MMP-9的表达,泽泻汤能抑制巨噬细胞源性泡沫细胞MMP-9表达,其作用机制可能与ERK的磷酸化密切相关。     

白藜芦醇对动脉粥样硬化兔心肌纤维化和基质金属蛋白酶2、组织型基质金属蛋白酶抑制剂2表达的影响

目的 观察白藜芦醇对动脉粥样硬化兔心肌间质胶原纤维变化和基质金属蛋白酶2及组织型基质金属蛋白酶抑制剂2表达水平的影响.方法 33只新西兰白兔随机分为对照组、模型组和白藜芦醇干预组.观察心肌间质胶原纤维的变化,测量心肌间质胶原容积分数.逆转录聚合酶链反应检测心肌组织基质金属蛋白酶2及组织型基质金属蛋白酶抑制剂2 mRNA水平.结果 与对照组相比,模型组胶原纤维明显增多、增粗、排列紊乱,呈不规则网状或粗块状沉积于心肌间质,胶原容积分数和基质金属蛋白酶2表达增多,组织型基质金属蛋白酶抑制剂2表达减少(P<0.01).白藜芦醇干预能显著减少上述指标的改变.结论 动脉粥样硬化进程中,存在着心肌纤维化、基质金属蛋白酶2表达增多和组织型基质金属蛋白酶抑制剂2表达减少等现象,白藜芦醇能减轻基质金属蛋白酶2/组织型基质金属蛋白酶抑制剂2表达的失衡,改善心肌纤维化.     

氟伐他汀对急性心肌梗死大鼠基质金属蛋白酶9表达的影响

目的 观察氟伐他汀对急性心肌梗死大鼠基质金属蛋白酶9表达的影响,以探讨他汀类药物改善急性心肌梗死后左心室重构的机制.方法 选用雄性Wistar大鼠47只,随机分为心肌梗死组、心肌梗死用药组、假手术组和假手术用药组,结扎大鼠冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,术后心肌梗死用药组及假手术用药组饲氟伐他汀10 mg/(kg·d),心肌梗死组和假手术组不给予任何处理和干预.4周后测左心室血流动力学参数、左心室重量指数及基质金属蛋白酶9含量.结果 术后基质金属蛋白酶9含量和左心室舒张末压在假手术组和假手术用药组均较低,且组间无明显差别(P0.05),在心肌梗死组和心肌梗死用药组均高于假手术组(P<0.05),而在心肌梗死组又高于心肌梗死用药组(P<0.05).与假手术组比较,心肌梗死组和心肌梗死用药组大鼠左心室收缩压、左心室压最大上升速率及左心室压最大下降速率均明显下降(P<0.05),且心肌梗死组较心肌梗死用药组下降更明显(P<0.05).各组左心室重量指数无明显差别(P0.05).结论 氟伐他汀能抑制基质金属蛋白酶9的表达,从而阻止大鼠心肌梗死后心室重构,改善心脏功能.     

洛伐他汀抑制人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9表达和活性

目的观察洛伐他汀对人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9表达的影响。方法体外培养人脐静脉内皮细胞,加入20μg/L肿瘤坏死因子α诱导后,再用0.05～1.35μmol/L洛伐他汀处理0～24 h,蛋白印迹以及逆转录聚合酶链反应分别检测基质金属蛋白酶9的蛋白和mRNA表达情况,明胶酶谱法测定基质金属蛋白酶9活性。结果肿瘤坏死因子α能诱导人脐静脉内皮细胞的基质金属蛋白酶9表达和活性增强,洛伐他汀处理后,基质金属蛋白酶9的mRNA水平、蛋白量及活性均降低,且呈明显的时间和剂量依赖性,其中0.05μmol/L洛伐他汀能显著降低基质金属蛋白酶9的mRNA水平,但在蛋白水平和基质金属蛋白酶9活性上,0.05μmol/L洛伐他汀并没有表现出显著的降低效果,其余洛伐他汀各浓度均能对基质金属蛋白酶9的mRNA水平、蛋白量及活性产生显著的抑制作用,以1.35μmol/L洛伐他汀的抑制效果最显著。结论洛伐他汀能抑制肿瘤坏死因子α诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9的表达。     

黄酒多酚对LDLR－/－小鼠MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2表达和动脉粥样硬化斑块的影响

目的　观察黄酒是否可以通过黄酒多酚发挥对动脉粥样硬化斑块的抑制作用并探讨其可能机制。方法　40只6周龄雄性低密度脂蛋白受体敲除（LDLR^－/－）小鼠,高脂饲料喂养诱导形成动脉粥样硬化模型,随机分为高脂对照组、瑞舒伐他汀组、黄酒多酚10　mg/（kg·d）组、黄酒多酚30　mg/（kg·d）组和黄酒多酚50　mg/（kg·d）组,每组8只,分别予以无菌水、10　mg/（kg·d）瑞舒伐他汀和10、30、50　mg/（kg·d）黄酒多酚干预。16周后处死小鼠,检测血脂,观察胸腹主动脉粥样硬化情况,Western　blot测定胸主动脉组织内基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、组织型基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）及组织型基质金属蛋白酶抑制剂2（TIMP-2）的表达,明胶酶谱法测定主动脉弓动脉粥样硬化处MMP-2和MMP-9的活性。结果　与高脂对照组相比,总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）在黄酒多酚组和瑞舒伐他汀组明显下降（P<0.01）,甘油三酯（TG）在瑞舒伐他汀组明显下降（P<0.01）,在黄酒多酚组差异不明显（P>0.05）,在黄酒多酚组与瑞舒伐他汀组差异明显（P<0.05）;5组间高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平差异无统计学意义（P>0.05）。与高脂对照组相比,主动脉粥样硬化面积在瑞舒伐他汀组和黄酒多酚10、30、50　mg/（kg·d）组分别减少74.14%、18.51%、40.09%、38.42%（P<0.01）,不同浓度黄酒多酚组主动脉粥样硬化面积与瑞舒伐他汀组比较差异显著（P<0.01）。黄酒多酚和瑞舒伐他汀均能明显抑制MMP-2、MMP-9的表达和活性（P<0.01）,增强TIMP-1、TIMP-2的表达（P<0.01）。结论　黄酒多酚具有类似瑞舒伐他汀的作用,能够调节血脂,在抑制MMP-2、MMP-9表达和活性的同时增强TIMP-1、TIMP-2的表达,减轻动脉粥样硬化斑块的形成,这可能是黄酒对心血管系统的保护机制之一。     

糖基化终末产物对巨噬细胞基质金属蛋白酶9活性的影响以及辛伐他汀的干预作用

目的研究糖基化牛血清白蛋白对巨噬细胞的活化与基质金属蛋白酶9活性的影响,并观察辛伐他汀的干预效应。方法体外培养小鼠腹腔巨噬细胞,与不同浓度糖基化牛血清白蛋白、辛伐他汀共同培养,采用明胶酶谱法测定基质金属蛋白酶9活性。结果糖基化牛血清白蛋白可在体外诱发小鼠腹腔巨噬细胞形态变化。不同浓度的糖基化牛血清白蛋白(0、50、100、200、400mg/L)作用48h后,细胞培养基中基质金属蛋白酶9活性明显增强,且均明显高于对照组(n=5,P<0.05),呈剂量依赖效应。400mg/L糖基化牛血清白蛋白处理小鼠腹腔巨噬细胞不同时间后,作用12h时基质金属蛋白酶9活性与对照组比差异无显著性(n=5,P>0.05),作用24、36、48h时基质金属蛋白酶9活性均明显高于对照组,呈时间依赖效应(n=5,P<0.05)。加入辛伐他汀后,基质金属蛋白酶9活性明显降低。结论糖基化牛血清白蛋白可在体外活化巨噬细胞,使基质金属蛋白酶9活性增加,提示其致动脉粥样硬化及斑块破裂作用;辛伐他汀可明显降低基质金属蛋白酶9活性,说明其治疗作用的多向性。     

慢性肝病患者血清MMP-9的检测及临床意义

目的　研究基质金属蛋白酶 9(MMP 9)在慢性肝病患者肝纤维化过程中的表达和动态变化。方法　用酶标法检测 75例慢性乙型病毒性肝炎和 40例乙肝后肝硬化患者血清中MMP 9浓度。结果　血清MMP 9浓度在慢性肝病患者肝纤维化过程中逐渐升高 ,与正常对照组比较有显著性意义 (P <0 .0 1) ;其中轻度患者的MMP 9与中度、重度、肝硬化之间 ,肝硬化与中度、重度之间两两比较有显著性差异 (P <0 .0 5或P <0 .0 1)。结论　血清MMP 9在慢性肝病患者肝纤维化过程中可能起促进作用 ,能够被用来做为判断肝纤维化程度的指标     

阿司匹林和氯吡格雷抑制兔粥样硬化主动脉基质金属蛋白酶1的表达

目的研究抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷及两药合用对兔粥样硬化主动脉基质金属蛋白酶1表达和斑块稳定性的影响。方法49只雄性日本大耳白兔随机分为正常对照组、模型组、阿司匹林组、氯吡格雷组及合用组。后四组建立高胆固醇饲料和免疫损伤诱发的主动脉粥样硬化模型。免疫组织化学法测定斑块部位的巨噬细胞和平滑肌细胞阳性百分率并确定基质金属蛋白酶1在动脉壁的分布,Western印迹法测定主动脉基质金属蛋白酶1的表达水平。结果阿司匹林和氯吡格雷均明显减少巨噬细胞阳性百分率、增加平滑肌细胞阳性百分率(P<0.01),斑块中巨噬细胞部位与基质金属蛋白酶1阳性区域存在定位上的对应关系。模型组、阿司匹林组、氯吡格雷组、合用组主动脉基质金属蛋白酶1的表达分别是正常对照组的562%、217%、211%和178%,与模型组相比,阿司匹林组、氯吡格雷组及合用组基质金属蛋白酶1蛋白表达均显著降低(P<0.05)。结论氯吡格雷和阿司匹林能抑制动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞表达基质金属蛋白酶1,并通过改变斑块组成对稳定斑块起作用。