孕烷X受体生物特性及其在药物代谢中的作用研究进展

核受体孕烷X受体是一类生物体内广泛分布的激素和环境感受器,不仅可参与能量、胆固醇、胆汁酸等物质的代谢以及调节炎症反应,还可以调控工相、Ⅱ相药物代谢酶和相关药物转运蛋白的表达而调节药物代谢,其作用对维持机体诸如细胞增殖分化、生长发育、新陈代谢、稳态维持等多种生理功能有重要意义。本文就孕烷x受体结构功能、生物学效应以及其对药物代谢酶和药物转运调节的作用等作一综述。     

孕烷X受体的研究进展及其在药物代谢中的作用

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是机体对有毒物质适应性防卫机制的一个重要组成部分,PXR被大量的外源性和内源性化学物质激活,这些物质包括类固醇、抗生素、抗真菌的物质和胆汁酸等.PXR配体结合区域三维结构显示它具有一个特殊球形配体结合腔,这种结构允许PXR与广泛的疏水性化学物质结合.PXR与9-顺式维甲酸受体(9-cis retinoic aid receptor,RXR)以异型二聚体的形式与细胞色素氧化酶P450 3A家族和其他参与药物代谢的Ⅱ相药物代谢酶以及药物转运蛋白的DNA响应元件结合,通过外源物刺激诱导多个基因的表达.分析PXR的结构与功能对药物设计和筛选具有重要的应用价值.     

孕烷X受体及组成型雄烷受体在药物代谢和研发中的应用

为保护机体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤,孕烷X受体及组成型雄烷受体在代谢调节中调控对毒性物质的解毒和清除,本文从这两个核受体的作用机制入手,对两者在药物代谢的调节、药物研发中的应用及其对药物相互作用的影响做了比较详细的阐述,并进一步分析目前有待解决的问题及未来的发展趋势。     

孕甾烷受体与内外源物质代谢及相关疾病

目的:综述孕甾烷受体(Pregnane X receptor,PXR)与内外源性物质代谢及相关疾病的研究进展,为后续研究提供参考。方法:查阅近年来国内外关于PXR与内外源性物质代谢及相关疾病的文献。结果:PXR参与机体的糖脂代谢及下游代谢酶的转录表达过程,不但与肥胖糖尿病的发生发展相关联,参与物质分解和机体功能稳定的维持,还与药物的疗效作用及癌症的发生发展相关。结论:PXR是机体物质能量代谢的枢纽之一,其功能状态影响着下游靶基因的状态,并因此与疾病发生关联。     

转运体和核受体影响药物代谢的研究进展

转运体是存在于体内几乎所有器官上的有转运功能的蛋白,对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有非常重要的作用.而核受体是存在于细胞内的配体依赖性转录因子,可以激活配体影响代谢酶和转运体的表达和活性,进而影响药物在机体内代谢.本文综述了转运体和核受体家族中几个重要的成员以及它们对药物代谢影响的研究进展.     

肝肠法尼酯X受体在代谢性疾病中的作用研究进展

法尼酯X受体（FXR）具有多种生物学功能,其在代谢性疾病中发挥的重要作用已引起研究者们的极大关注。FXR高表达于肝脏和肠道,越来越多的研究表明,肝肠FXR可以通过调控多种代谢通路影响机体糖脂、能量代谢发挥代谢改善作用,因此以肝肠FXR为靶点的激动剂及拮抗剂研究已成为探索代谢性疾病干预的有效手段。肝肠FXR的激活与抑制在防治代谢性疾病中的作用机制：肝脏FXR的激活多可通过肝脏小分子异源二聚体（SHP）依赖的方式加速下游脂肪酸氧化分解及糖代谢,抑制脂质合成改善代谢;而肠道FXR的抑制与激活则均可依赖于肠道纤维母细胞生长因子通过肠肝循环调节胆汁酸代谢产生机体代谢改善作用。与此同时,临床试验阶段的不同类型FXR激动剂与拮抗剂在改善代谢的同时不可避免地出现了不良反应,限制了其应用前景。基于肝肠FXR在代谢性疾病中相反的作用,以及肠道FXR调控糖脂代谢的复杂性,为此类药物的研发带来了新的挑战与思路。     

孕烷X受体对CYP3A基因表达的调控作用及其在药物代谢中的意义

细胞色素P450 3A(cytochrom e P4503As,CYP3As)在药物代谢过程中起重要作用,外源性化学物对肝脏CYP3A基因表达有明显的诱导作用。孕烷X受体(pregnane X recep-tor,PXR)是新发现的孤儿核受体(系统名:NR1 I2)。PXR与另一重要核受体RXR结合形成二聚体结合于CYP3A基因顺式反应元件,参与对CYP3A基因表达的调控作用。大量临床处方药物通过激活PXR而诱导CYP3A基因表达,构成了临床药物间相互作用的分子基础。     

药物代谢性别差异及与核受体的关系

药物代谢存在着性别差异,性别差异如何影响药物代谢?机制如何?目前国内外均没有完整系统的结论。性别差异主要在于性激素的不同,雌二醇是雌激素的主要活性成份,阐明雌二醇对肝细胞药物代谢相关基因的影响,可以解释性别差异导致药物代谢差别的原因,从而能提高妇女及肝病患者的用药安全性。该文重点阐述了雌激素对药物代谢酶的影响以及与核受体的联系。     

PXR受体调控的CYP3A诱导及其在药物代谢中的重要意义

机体每日都要接触大量外源性化合物（xenobiotics），包括环境、饮食、药物中的各种成分，其中亲脂性化合物如果不能被及时代谢为极性化合物，就会在肝脏蓄积并影响机体正常生理功能，产生毒性甚至致癌。细胞色素P450（CYPS）属于血红素蛋白基因超家族，编码一系列代谢酶系统，参与各类不同结构亲脂性化合物的生物转化，增强代谢物水溶性，利于排出体外，     

代谢型谷氨酸受体5亚型在成瘾药物中的作用

<正>药物成瘾是以强迫用药为特征的慢性复发性脑疾病,其成瘾过程涉及到多个脑区以及脑区之间各种神经递质和受体的相互作用。谷氨酸(Glu)能神经元在药物成瘾中发挥着重要作用,其中代谢型谷氨酸受体5亚型(mGluR5)在各种药物滥用、觅药行为以及逆转因药物成瘾而导致的认知障碍中都有调     

孕烷X受体及组成性雄甾烷受体的研究新进展

孕烷受体(pregnane X receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptor,NR)亚家族的重要成员;为配体活化的转录因子,能调控大量的靶基因。本文主要对其基本结构、机制及参与转录活化的辅助因子作简要介绍,重点讲述了它们在调节药物代谢与转运、糖异生及生酮作用、脂质代谢以及炎症反应等方面的意义。通过对PXR及CAR的研究,可以有效预测和防止药物相互作用;为寻找疾病治疗新靶标提供方向。     

药物过量时激活核受体孕烷X受体促进毒物消除的解毒机制

目的考察喹硫平(QTP)在正常剂量与中毒剂量下对大鼠脑与肝内孕烷X受体(PXR)、细胞色素P4503A4(CYP3A4)、P-糖蛋白(P-gp)的mRNA表达的影响,并考察QTP中毒情况下给予PXR激活剂(地塞米松)对大鼠上述指标的影响,探索药物过量时激活PXR信号通路促进毒物消除的分子机制。方法正常组大鼠腹腔注射正常剂量QTP 10 mg·kg^-1。模型组大鼠腹腔注射中毒剂量QTP 100 mg·kg^-1诱导QTP中毒模型。实验组大鼠连续4 d腹腔注射地塞米松(DEX)2.5 mg·kg^-1·d^-1诱导PXR激活模型后,腹腔注射中毒剂量QTP 100 mg·kg^-1。按体重将SD大鼠随机分为4组,每组18只:空白组、正常组、模型组和实验组。空白组大鼠连续4 d腹腔注射大豆油,第4天腹腔注射甘油-水溶液;正常组大鼠连续4 d腹腔注射大豆油,第4天腹腔注射正常剂量喹硫平10 mg·kg^-1;模型组大鼠连续4 d腹腔注射大豆油,第4天腹腔中毒剂量注射喹硫平100 mg·kg^-1;实验组连续4 d腹腔注射地塞米松2.5 mg·kg^-1,第4天腹腔注射中毒剂量喹硫平100 mg·kg^-1。于第4天处置12,24,48 h后麻醉,采集大鼠的肝、海马及前额叶皮质。用实时定量荧光PCR技术测定各组大鼠肝、海马及前额叶皮质中PXR、CYP3A4、P-gp的mRNA表达。结果给药24h后,空白组、正常组、模型组和实验组大鼠肝PXR mRNA的表达分别为(15.8±0.8)×10^-3,(27.8±2.4)×,(33.3±1.4)×10^-3,(49.2±2.0)×10^-3,正常组与空白组比较,差异有统计学意义(P<0.05);模型组与正常组比较,差异有统计学意义(P<0.05);实验组与10^-3模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。这4组在肝CYP3A4及P-gp的结果与在肝PXR的结果一致。各组在海马及前额叶皮质的结果与在肝的结果一致。QTP可诱导大鼠脑与肝内PXR、CYP3A4和P-gp的mRNA表达并呈剂量依赖性;合用DEX可加速中毒剂量QTP对PXR、CYP3A4和P-gp的诱导作用。结论QTP可自我诱导PXR-CYP3A4/P-gp这一信号通路,当QTP过量时这种诱导效应更明显,合用PXR激动剂可加速该诱导过程。药物过量时。激活PXR信号通路可快速有效激活解毒系统,从而可能达到快速解毒以及保护器官的目的。     

Endocrine disruptors induce cytochrome P450 by affecting transcriptional regulation via pregnane X receptor

Pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor that regulates the expression of genes for cytochrome P450 3A (CYP3A), multidrug resistance 1 (MDR1), and organic anion-transporting peptide 2 (OATP2). These genes control the metabolism (CYP3A subfamily) and aspects of the pharmacokinetics (MDR1 and OATP2) of both endogenous and xenobiotic compounds. Since PXR is important in understanding the actions of endocrine disruptors (EDs), we determined the ability of suspected EDs to interact with PXR. In our study, 7 of 54 xenobiotics compounds interacted with PXR, including methoxychlor and benzophenone. All of the chemicals activated PXR in vitro and induced CYP3A mRNA in the male rat liver. In addition, CYP2C11 was also induced by some PXR agonists and converted methoxychlor into xenoestrogen. These findings suggest that some EDs affect sex hormone receptor indirectly by induction of metabolic enzyme via PXR, to produce rapidly higher concentrations of effective metabolites, leading to disturbance of the endocrine system.     

Chlordecone, a mixed pregnane X receptor (PXR) and estrogen receptor alpha (ERalpha) agonist, alters cholesterol homeostasis and lipoprotein metabolism in C57BL/6 mice

Chlordecone (CD) is one of many banned organochlorine (OC) insecticides that are widespread persistent organic pollutants. OC insecticides alter lipid homeostasis in rodents at doses that are not neurotoxic or carcinogenic. Pretreatment of mice or rats with CD altered tissue distribution of a subsequent dose of [¹⁴C]CD or [¹⁴C]cholesterol (CH). Nuclear receptors regulate expression of genes important in the homeostasis of CH and other lipids. In this study, we report that CD suppresses in vitro reporter systems for human liver X receptors (LXRs) and activates those for human farnesoid X receptor (FXR), pregnane X receptor (PXR) and estrogen receptor α (ERα) in a concentration-dependent manner (0-50 μM). Consistent with human PXR activation in vitro, three days after a single dose of CD (15 mg/kg) hepatic microsomal CYP3A11 protein increases in C57BL/6 mice. CD decreases hepatic CH ester content without altering total CH concentration. Apolipoprotein A-I (apoA-I) contents of hepatic lipoprotein-rich and microsomal fractions of CD-treated mice are higher than controls. There is a significant reduction in non-high density lipoprotein CH but not apolipoprotein B-48/100 (apoB-48/100) in plasma from CD-treated mice after a 4 h fast. At 14 days after 15 mg CD/kg apoA-I and apoB-100 proteins but not CYP3A11 protein in hepatic microsomes are similar to controls. This work indicates that altered CH homeostasis is a mode of OC insecticide action of relevance after a single dose. This at least partially explains altered CH tissue distribution in CD-pretreated mice.     

孕烷受体的研究进展

孕烷受体(PXR)是核受体亚家族的成员之一，PXR在机体适应外界环境、抵抗有毒物质侵袭中起重要作用，PXR能被多种处方药、中草药等亲脂性物质激活，调节下游靶基因的表达，PXR在药物代谢酶和转运体的调节中起重要作用，PXR在维持胆汁酸内环境的稳态、保护机体免受毒性胆汁酸的损害起关键作用。由于许多种处方药均可激活PXR，因此在多药联用时，可能产生药物相互作用。已建立测定PXR活性的方法，这对预测和防止药物相互作用有重要意义。     

Attenuating pregnane X receptor (PXR) activation: A molecular modelling approach

Recent studies have demonstrated that the pregnane X receptor (PXR) is a key regulator of cytochromes P450 3A (e.g. CYP3A4 in human) gene expression. As a result, activation of PXR may lead to CYP3A4 protein over-expression. Because induction of CYP3A4 could result in clinically important drug–drug interactions, there has been a great interest in reducing the possibility of PXR activation by drug candidates in drug-discovery programmes. In order to provide structural insight for attenuating drug candidate-mediated PXR activation, we used a docking approach to study the structure–activity relationship for PXR activators. Based on our docking models, it is proposed that introducing polar groups to the end of an activator should reduce its human PXR (hPXR) activity via destabilizing interactions in the hydrophobic areas of the PXR ligand-binding pocket. A number of analogues that incorporate these structural features then were designed and synthesized, and they exhibited significantly lower hPXR activation in a transactivation assay and decreased CYP3A4 induction in a human hepatocytes-based assay. In addition, an example in which attenuating hPXR activation was achieved by sterically destabilizing the helices 11 and 12 of the receptor is presented.     

中国健康汉族人孕烷X受体的基因多态性

目的研究中国健康汉族人孕烷X受体的基因突变情况,并与高加索人和非洲裔美国人突变频率进行比较。方法PCR扩增后直接测序。结果在中国汉族人未发现已报道的PXR*2,3,4突变,与非洲裔美国人的PXR*2,3的基因型频率比较有显著性差异;A11156C与T11193C突变基因频率分别为45.5%,41.5%,与高加索人和非洲裔美国人的基因频率比较有显著性差异。结论中国健康汉族人与高加索人、非洲裔美国人比较,突变基因频率均有明显种族差异。