复发/转移性头颈部鳞癌的免疫治疗现状和未来

【摘要】 临床上,复发/转移性头颈部鳞癌的标准治疗方式依赖于以铂类为基础的化疗联合西妥昔单抗,然而患者中位生存期仅6～10个月。因此,提高复发/转移性头颈部鳞癌的疗效是一个亟需解决的问题。近年来,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂的出现为不可治愈的复发/转移性头颈部鳞癌患者的治疗提供了新的选择。各种免疫治疗与化疗、靶向治疗的联合疗法、过继性细胞治疗等免疫疗法逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向。本文就复发/转移性头颈部鳞癌最新的免疫治疗临床研究进展予以评述,并对潜在的免疫治疗生物标记物进行阐述。     

GLUT-1和OPN在头颈部肿瘤中表达的临床意义

GLUT-1和OPN是与肿瘤的发展、侵袭、转移及放射反应性相关的两个因子。本文从GLUT-1和OPN的生物特性、与头颈部肿瘤发生发展关系两方面概述GLUT-1和OPN在头颈部肿瘤中的诊断、临床分期、预后判断等方面的临床意义。     

PD-1/PD-L1信号通路在实体瘤中的研究进展

近年来,PD-1/PD-L1信号通路因参与肿瘤免疫逃逸而成为研究热点,PD-1/PD-L1信号通路的激活有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。体内外实验证实,阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。PD-1及其配体PDL1的表达不仅与患者的临床分期及预后相关,还有可能成为临床生物标志物,而成为肿瘤免疫治疗的新靶点。目前,PD-1/PD-L1信号通路抑制剂已进入临床试验阶段,并且在治疗多种实体瘤中具有良好的疗效和安全性。     

PD-L1/PD-1通路在宫颈癌中的研究进展

程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）和程序性死亡配体1（PD-1 ligand,PD-L1）共同组成T细胞介导的适应性免疫过程中的协同刺激信号通路。肿瘤发生时,T细胞表面的PD-1受体与肿瘤细胞表面表达的PD-1配体结合,通过抑制T细胞活性及其增殖、分化影响肿瘤细胞对常规治疗的耐受及肿瘤患者远期预后。据报道PD-L1在宫颈癌等多种肿瘤中过高表达,提示PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的发生、发展及转归,因此阻断该通路或许成为肿瘤靶向治疗的一个具有划时代意义的创新。本文就PD-1/PD-L1信号通路的作用机制和与宫颈癌之间的关系进行综述,探讨该通路相关的免疫疗法在宫颈癌临床治疗中的意义。     

以程序性死亡受体-1为靶点的肝癌靶向治疗研究进展

肝癌是我国高发、预后极差的恶性肿瘤之一,目前的治疗方法如手术、放疗、化疗等效果有限,开发新的治疗方法非常必要.免疫治疗是潜在的有效治疗手段之一.程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)是一个重要的免疫卡控点,主要在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞上表达,具有免疫抑制作用.许多肿瘤细胞高表达程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1),PD-L1与T细胞等细胞表面的PD-1结合,发挥免疫负调控作用,使T淋巴细胞失能,形成肿瘤免疫逃逸.研究发现,对PD-1进行阻断可重建T淋巴细胞的免疫监视功能,延长肝癌等肿瘤患者总生存期.本文就PD-1为靶点的肝癌靶向治疗研究进展作一综述.如何通过联合治疗等手段最大限度地提高免疫卡控点抗体的应答率,同时降低免疫相关不良事件发生率,是亟需解决的关键问题.     

以程序性死亡受体-1为靶点的肝癌靶向治疗研究进展

肝癌是我国高发、预后极差的恶性肿瘤之一,目前的治疗方法如手术、放疗、化疗等效果有限,开发新的治疗方法非常必要.免疫治疗是潜在的有效治疗手段之一.程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)是一个重要的免疫卡控点,主要在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞上表达,具有免疫抑制作用.许多肿瘤细胞高表达程序性死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1),PD-L1与T细胞等细胞表面的PD-1结合,发挥免疫负调控作用,使T淋巴细胞失能,形成肿瘤免疫逃逸.研究发现,对PD-1进行阻断可重建T淋巴细胞的免疫监视功能,延长肝癌等肿瘤患者总生存期.本文就PD-1为靶点的肝癌靶向治疗研究进展作一综述.如何通过联合治疗等手段最大限度地提高免疫卡控点抗体的应答率,同时降低免疫相关不良事件发生率,是亟需解决的关键问题.     

PD-1/PD-L 1在乳腺肿瘤中的研究进展

乳腺癌是目前全球女性最常见的恶性肿瘤 ,其发病机制未完全明确.程序性死亡因子-1 (programmed death-1 ,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1 ,PD-L1)是表达于多种肿瘤表面的共抑制分子 ,它在介导乳腺肿瘤细胞免疫逃逸中起着重要作用.近年来 ,对于PD-1/PD-L 1与乳腺肿瘤免疫逃逸的研究逐渐深入 ,包括其分子功能、表达水平及乳腺肿瘤预后等 ,尤其是PD-1/PD-L1在临床肿瘤治疗的研究中取得了重要进展.本文就 PD-1及其配体 PD-L1的发现、表达、功能以及在乳腺肿瘤中免疫逃逸、治疗方面予以综述 ,并对其应用进行展望.     

结直肠癌患者肿瘤出芽情况与临床病理特征、程序性死亡受体1及程序性死亡配体1表达相关性研究

目的:研究结直肠癌(CRC)患者肿瘤出芽情况与临床病理特征、程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)表达的相关性.方法:回顾性分析行根治术治疗的180例CRC患者的临床资料.采用HE染色评估石蜡切片标本中肿瘤出芽情况.采用免疫组织化学染色显示肿瘤不出芽和出芽区域PD-1和PD-L1蛋白表达情况.采用...     

lncRNA MALAT1在头颈部鳞状细胞癌中的表达和化疗对其影响分析

目的 探讨lncRNA MALAT1在头颈部鳞状细胞癌中的表达和化疗对其影响。方法 收集2018年6月至2020年12月遵义医科大学第二附属医院确诊的头颈部鳞状细胞癌患者45例及同期化疗患者30例。分析肿瘤组织中lncRNA MALAT1的表达及在不同临床病理特征的表达情况,并分析化疗对lncRNA MALAT表达的影响。结果 lncRNA MALAT1在头颈部鳞状细胞癌肿瘤组织中表达显著增加（P<0.05）,且肿瘤>2 cm、TNMⅢ～Ⅳ期、组织分化差以及淋巴结转移患者中的lncRNA MALAT表达增加（P<0.05）。化疗后可显著降低lncRNA MALAT1在头颈部鳞状细胞癌肿瘤组织中表达（P<0.05）。结论 lncRNA MALAT1在头颈部鳞状细胞癌肿瘤组织中表达显著增加,且在不同临床病理特征中表达不同,预示较差临床预后;化疗可降低其表达。     

肿瘤相关免疫细胞介导PD-1/PD-L1抑制剂耐药关联因素的研究进展

<正>全球恶性肿瘤发病率和死亡率仍持续上升,已成为威胁人类健康的主要疾病之一。近年来,针对恶性肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)因临床效果显著而备受瞩目。目前,程序性死亡因子1(programmed death 1,PD-1) ICIs(pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab)和程序性死亡因子配体1(programmed death ligand 1,PD-L1) ICIs(durvalumab、atezolizumab、avelumab)已被美国食品药品监督管理局获批用于肿瘤治疗,但PD-1/PD-L1 ICIs只对少数患者产生长期疗效,大多数患者会出现原发性或继发性耐药。PD-1/PD-L1 ICIs耐药机制复杂,仍然知之甚少。临床前研究表明,浸润性肿瘤相关免疫细胞相较于癌细胞在PD-1/PD-L1 ICIs耐药中扮演着更为重要角色,决定着ICIs的功效^[1]。因此,探究肿瘤相关免疫细胞介导肿瘤PD-1/PD-L1 ICIs耐药相关因素,对于深入研究耐药机制、实现...     

结直肠癌组织中Tiam1、Fascin-1及HSPB1的表达及意义

目的探讨结直肠癌组织中Tiam1,Fascin-1及HSPB1的表达及意义。方法制作含100例结直肠癌组织的组织芯片,应用免疫组化SP法检测结直肠癌组织中Tiam1,Fascin-1及HSPB1的表达。结果组织芯片免疫组化染色后,形态可观测率为96%,并且背景清晰,对比鲜明。Tiam1表达阳性率为74%,Fascin-1表达阳性率为51%,HSPB1表达阳性率为68%,显著高于非肿瘤组织。Tiam1,Fascin-1及HSPB1表达与结直肠癌转移显著相关,伴发转移的结直肠癌组织Tiam1,Fascin-1及HSPB1阳性表达明显高于无转移者。通过相关性统计学分析,发现Tiam1与Fascin-1表达呈正相关(r=0.678,P<0.01),Tiam1与HSPB1表达呈正相关(r=0.650,P<0.01)。结论Tiam1,Fascin-1及HSPB1均与结直肠癌转移有关,Fascin-1和HSPB1的高表达可能与Tiam1的调控有关。     

鼻息肉中MCP-1、ICAM-1的表达

目的探讨鼻息肉及正常鼻粘膜中单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达及其与鼻息肉发生的关系。方法对21例鼻息肉患者和15例非鼻息肉患者（对照组）进行前瞻性随机对照研究，应用HE染色、免疫组织化学技术观察鼻息肉和正常下鼻甲组织中MCP-1、ICAM-1的表达及炎性细胞浸润情况。结果鼻息肉组MCP-1、ICAM-1的积分光密度（IOD）分别为167．16±29．05、156．26±21．89，与对照组59．32±31．59、62．47±28．67相比，均有显著性差异（P〈0．05）；鼻息肉组MCP-1、ICAM-1免疫阳性细胞数及着色强度均明显高于对照组，嗜酸性粒细胞浸润显著增加。结论MCP—1、ICAM-1与嗜酸性粒细胞浸润关系密切，在鼻息肉形成中有重要作用。     

HSF1与XAF1基因在胃肠肿瘤中表达的研究

目的 已知X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)相关因子1(XAF1)在胃肠癌细胞中低表达,本研究的目的 在于探讨XAF1与热休克转录因子1(HSF1)在胃肠癌中的表达情况及其相互关系.方法 应用免疫印迹分析法检测胃癌、大肠癌组织以及胃肠道肿瘤细胞株中的XAF1及HSF1蛋白表达;用含有HSF1的真核表达载体转染胃肠道肿瘤细胞株或用RNA干扰的方法上调或下调HSF1表达,同步检测对XAF1表达的影响;用应激原刺激诱导HSFl表达.观察对XAF1表达的作用.结果 在胃肠癌组织中HSF1的表达高于正常组织;在胃肠癌细胞株中XAF1与HSF1的表达呈负相关,应激刺激上调HSF1的同时下调XAF1表达.结论 胃肠道肿瘤细胞高表达HSF1,其结果是抑制XAF1表达,这种机制应该是XAF1在(胃肠道)肿瘤细胞中低表达并导致肿瘤细胞凋亡缺失的原因之一.     

乳腺癌组织中CKS1和CyclinD1的表达及相关分析

目的：探讨细胞周期蛋白依赖性激酶调节亚基１（cyclin kinase subunit1,CKS1）和细胞周期蛋白D１（CyclinD1）在乳腺癌组织的表达及意义。方法：采用免疫组化SP法检测105例乳腺癌组织中CKS1和CyclinD1的表达,并同时检测100例乳腺纤维腺瘤作为对照,分析其在乳腺癌组织中的表达及临床意义。结果：CKS1和CyclinD1在乳腺癌组织中的阳性率分别为80.9%（85/105）和85.7%（90/105）,在乳腺纤维腺瘤中的阳性率分别为22%（22/100）和19%（19/100）。乳腺癌中两基因蛋白的阳性表达与淋巴管侵犯、淋巴结转移有关;乳腺癌中两基因蛋白的阳性表达均明显高于乳腺纤维腺瘤（P<0.05）;乳腺癌组织中CKS1与CyclinD1的阳性表达呈正相关（r=0.677,P<0.05）。结论： CKS1和CyclinD1在乳腺癌组织中的表达较对照组乳腺纤维腺瘤明显升高,并且与淋巴管侵犯、淋巴结转移呈正相关,提示检测2种蛋白的表达对乳腺癌的临床治疗及预后预测具有一定的意义。     

肝纤维化组织中MMP1、TIMP1的表达及其临床意义

目的 :检测肝纤维化组织中基质金属蛋白酶 1 (MMP1 )、基质金属蛋白酶组织抑制因子 1 (TIMP1 )的表达 ,为肝纤维化的诊治提供重要的分子生物学指标。 方法 :采用链霉菌抗生物蛋白 -过氧化酶联接法 (S- P法 )检测70例肝纤维化组织中 MMP1 、TIMP1 的表达。结果:(1) TIMP1 蛋白阳性表达随肝纤维化程度的加重而增强 ,并且呈正相关关系 (r=0 .92 74 ,P <0 .0 1)。 (2 ) MMP1 蛋白阳性表达随肝纤维化程度的加重无明显变化 ,无相关关系(r =0 .2 181,P >0 .0 5 )。 结论:TIMP1 与肝纤维化的发生、发展密切相关 ,随纤维化发生、发展阳性表达增强。从分子水平对肝纤维化、肝硬化病变进行评估 ,为早期诊治肝纤维化和判断预后提供依据。     

CYP1A1与GSTM1基因的多态性与西安地区食管癌的关系

目的 探讨细胞色素p450代谢酶1A1（CYP1A1）、谷胱苷肽转硫酶μ（GSTM1）基因多态性与西安地区食管癌的关系。方法 应用分子流行病学研究方法，调查分析了西安地区108例食管癌病例和101例对照CYP1A1与GSTM1基因多态性。结果 CYP1A1 Ile/Ile,Ile/Val,Val/Val基因型在病例和对照中分别为22.6%，43.4%，34.0%和30.7%，47.5%，21.8%；其中Val/Val基因型在两间差异显（P＝0.049）；GSTM1存在型、缺失型在病例，对照中分别为40.7%，59.3%和56.4%，43.6%差异显（P＝0.023）。结论 CYP1A1 Val/Val基因基因型（突变纯合子）与GSTM1的缺失与西安地区食管癌的遗传易感性有关。     

Gli1与FoxM1在子宫颈癌组织和细胞中的表达及意义

目的:了解宫颈癌组织和细胞中Gli1及FoxM1的表达及意义,并探究这二者的相关性,进而明确FoxM1是否为Gli1在Hh信号通路中的下游靶基因,从而为宫颈癌的分子靶向治疗提供依据。方法:通过免疫组化链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶(SP)法检测70例宫颈癌组织和10例正常宫颈组织中Gli1及FoxM1的表达;体外培养宫颈癌细胞系Hela、Siha,将两株细胞分别分为5组,分别下调和上调Gli1基因的表达后,应用逆转录(RT)-PCR法检测各组细胞中Gli1及FoxM1的mRNA表达量,并分析二者的相关性。结果:Gli1和FoxM1蛋白表达水平在宫颈癌组织中明显高于正常宫颈组织(P<0.05)。Gli1的表达在分化程度低的宫颈癌组织中较高(P=0.022),与宫颈癌的侵袭程度有关(P=0.005),在有淋巴结转移中更高(P=0.017);FoxM1的表达与宫颈癌的侵袭程度有关(P=0.011),与年龄相关(P=0.033)。Spearman秩相关检验提示,Gli1与FoxM1相关系数r=0.405(P<0.001),呈显著正相关;分别下调Hela细胞和Siha细胞中Gli1表达后,两细胞系中FoxM1mRNA表达量均明显降低,均呈现正显著相关(r=0.613,r=0.729,P<0.05);分别将Gli1过表达质粒导入Hela细胞和Siha细胞中,两细胞系中FoxM1mRNA表达量均明显增高,均呈现正显著相关(r=0.593,r=0.660,P<0.05)。结论:Gli1和FoxM1在宫颈癌组织中均高表达,且Gli1可调控宫颈癌细胞系Hela、Siha中FoxM1的表达,进而促进宫颈癌的发生发展。     

重庆地区人群GSTT1和GSTM1基因多态性与结直肠癌易感性研究

目的　了解谷胱苷肽转硫酶GSTT1和GSTT1基因多态性与结直肠癌易感性的关系。方法　采用多重PCR技术对 82例病例和 82例对照GSTT1、GSTM1基因型进行了检测和分析。结果　GSTM1基因缺失频率在病例组和对照组之间有显著差异 (P <0 .0 1,OR =2 .464 ,95 %CI =1.3 11～ 4.63 3 )。GSTM1和GSTT1基因同时缺失的个体在病例组和对照组之间有差异 (P <0 .0 5 ,OR =2 .476,95 %CI =1.0 46～ 5 .861)。结论　GSTM1基因缺失可能是结直肠癌发生的易感基因型。GSTT1基因单独缺失与结直肠癌发生的危险性不相关 ,但在GSTM1缺失基础上再伴有GSTT1基因缺失的个体 ,患结直肠癌的危险性将会增加     

PD-L1和 PD-1在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的：探讨程序性死亡配体-1（PD-L1）和程序性死亡受体-1（PD-1）在胃癌组织中的表达及其与患者临床病理特征的关系。方法收集151例行胃癌根治术患者的肿瘤组织标本及其对应的74例转移淋巴结标本,以及20例癌旁组织标本,采用免疫组织化学法检测其中 PD-L1和 PD-1蛋白表达,并分析其与患者各项临床指标关系。结果 PD-L1和PD-1在胃癌细胞及癌间质淋巴细胞表达较癌旁组织明显升高,阳性率分别为60.93%和38.41%;癌旁组织不表达 PD-L1和 PD-1;在转移淋巴结的表达与对应肿瘤组织一致,一致率分别为82.43%和87.84%。胃癌组织 PD-L1和 PD-1表达不相关。PD-L1表达与 pTNM 分期、浸润层面、淋巴结转移情况及脉管癌栓相关（P <0.05）,PD-1与各临床指标不相关。结论 PD-L1和 PD-1在胃癌组织中表达显著升高,并与胃癌患者临床病理特征密切相关;PD-L1可能成为预测胃癌进展和预后的新分子标志物,阻断 PD-L1/ PD-1信号通路有望成为胃癌免疫治疗的新策略。