早老素-1对阿尔茨海默病相关蛋白调节的可能途径

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD)是成人痴呆症中最常见的一种,其中约105为显性遗传的家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer disease,FAD)。自从Sherrington首次报道早老素－1（presenilin-1,PS-1),并随后发现另1条与它高度同源的基因早老素－2（PS－2）以及药50％－80％FAD与它们突变有关以来,老素（PS）已成为AD研究的热点。但迄今为止,PS的功能尚不清楚。越来越多的语气表明,PS－1参与notch、wnt信息传导途径的调节,并藉此在AD发病中起重作用。     

线粒体 DNA 与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(AD)是最常见的与痴呆有关的神经退行性疾病。已证实家族聚集性 AD与淀粉样前体蛋白基因及早老素1、早老素2基因的突变有关,而迄今为止,仍未发现与散发性 AD 相关的致病基因。研究表明,线粒体 DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)突变可导致能量代谢障碍、氧化应激增多以及β淀粉样蛋白的积累,进而导致 AD 的发生、发展。然而,关于 mtDNA 突变或单倍群与 AD关系的研究结果是有争议的。现对 mtDNA 与 AD 的关系进行综述,以期指导后续研究。     

过量表达野生型和突变型早老素1基因对SH-SY5Y细胞的影响

目的观察转染人野生型和突变型早老素1(Presenilin1,PS1)-EGPF后对SH-SY5Y细胞的影响。方法采用定点突变技术构建含突变PS1基因的质粒及与绿色荧光蛋白共表达载体,转染至SY5Y细胞中,筛选出稳定表达的细胞克隆并鉴定;观察转染后各组细胞之间形态的区别,MTT法测定细胞活力并进行比较。结果稳定表达野生型和突变型PS1的细胞模型构建成功,转染pcDNA3.1/PS1突变质粒的细胞活力明显降低。结论此细胞模型的建立为下一步研究突变型PS1在AD发病机制中的作用奠定了基础。     

伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病一家系临床研究

目的 报道1例伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病患者的临床表型和基因变异特点,并进行家系分析。方法与结果 男性先证者,58岁发病,病程5年,以记忆力减退为首发表现,症状进行性加重,无痴呆家族史。简易智能状态检查量表评分1分,蒙特利尔认知评价量表评分为零,日常生活活动能力量表评分71分,Hachinski缺血评分3分。头部MRI显示大脑皮质广泛萎缩,以双侧海马萎缩显著,深部脑白质多发高信号（Fazekas分级2级）。痴呆相关基因外显子高通量测序显示,先证者及其妹均存在PSEN2基因第8号外显子c.640G> T(p.V214L)杂合错义突变和SORL1基因第28号外显子c.3815-4A> C杂合剪接突变。先证者最终诊断为伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病,其妹考虑为阿尔茨海默病绝对风险人群,该家系明确为早发型阿尔茨海默病家系。结论 PSEN2基因V214L突变很可能导致早发型阿尔茨海默病,尚待研究证实该突变对β-淀粉样蛋白40和42的影响以验证其致病性。     

阿尔茨海默病研究又有新进展

早老蛋白 - 1和早老蛋白 - 2 (presenilin 1 ,presenilin 2 ,简称 PS- 1和 PS- 2 )的突变与家族性阿尔茨海默病的早期发病有关。加拿大科学家新发现了一种与阿尔茨海默病发生有关的蛋白质 nicastrin,它是一种跨膜糖蛋白 ,和 PS- 1及 PS- 2共同形成高分子的早老蛋白复合体。抑制 nicastrin在美丽新线虫胚胎中的表达 ,出现 notch/glp- 1表型的一个亚型 ,和对 sel- 1 2和 hop- 1 (美丽新线虫的早老蛋白同源物 )同时进行无效突变所引起的表型相似。nicastrin和 β淀粉样前体蛋白 (beta APP)的 C末端衍生物相结合 ,并且调节自这些衍生物产生…     

变性高效液相色谱法在家族性阿尔茨海默病突变位点检测中的应用

目的 通过对一个阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD)大家系突变位点的检测，探讨中国人家族性AD（familial Alzheimer disease,FAD)的发病机制，同时观察变性高效液相色谱法（denaturing high performance liq-uid chromatography,DHPLC)的实用价值。方法 应用DHPLC方法及DNA直接测序技术。对一个有130人的AD大家系和50名正常对照者进行了淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein,APP)基因，早老素1（prese-nilin1,PS1)基因的突变位点检测。结果 （1）5例AD患者及4例家系中的无痴呆症状者（Ⅳ-30,37,41,43)经DHPLC检测有PS1基因的第5外显子的突变峰，家系中其他成员无突变峰，PS1基因其他外显子检测及APP基因检测，家系中所有成员和正常对照组均无突变峰。（2）上述9例经DNA直接测序在PS1基因第5外显子的136号密码子发生了GCT→GGT错义突变，使丙氨酸变为甘氨酸（Ala136Gly)，无突变峰者DNA测序均未发现异常。结论 （1）DPLC检测显示出这-AD大家系PS1基因第5外显子存在突变，该突变位点可能为中国人FAD患者早老素基因突变点之一。（2）DHPLC技术可作为大样本筛查突变位点的一种便捷可靠手段。     

LRRK2与帕金森病

LRRK2基因是家族遗传性帕金森病8型(PARK8)的致病基因。其编码蛋白LRRK2具有蛋白激酶活性,GTP酶活性,并作为支架蛋白参与蛋白质相互作用。现发现20余个LRRK2基因突变与家族性及散发性帕金森病相关,突变携带者具有典型帕金森病临床表现。突变的LRRK2蛋白致帕金森病机制仍不十分明确,可能与蛋白激酶介导的细胞毒性,细胞凋亡,线粒体功能障碍,氧化应激及泛素蛋白酶体系统异常相关。LRRK2及其突变蛋白的功能确立具有潜在的临床治疗前景。     

去泛素化酶圆柱瘤蛋白研究进展

圆柱瘤基因(CYLD gene)是一种肿瘤抑制基因,其突变或者缺失可导致圆柱瘤、毛发上皮瘤、Brooke-Spiegler综合征等病变。目前其分子结构已经研究清楚,但其编码的去泛素化蛋白酶CYLD蛋白的功能却未完全清楚。CYLD蛋白是一种去泛素化酶。CYLD蛋白的N末端主要功能是参与微管微丝的运动与调节。其C末端主要功能却是通过去泛素化各种蛋白的泛素化链,抑制核因子κB(NF-κB)活化,从而调节细胞的生存与肿瘤的发生。同时发现,CYLD蛋白还参与调节肿瘤坏死因子、缺糖缺氧等诱导的凋亡。因此,概述CYLD蛋白的结构与功能可为脑缺血再灌注损伤提供新的治疗靶点。     

Parkin基因复合杂合突变的早发型帕金森病的临床特点(附1例报告)

目的探讨Parkin基因复合杂合突变的早发型帕金森病的临床特点。方法回顾性分析1例Parkin基因复合杂合突变早发型帕金森病患者的临床资料,并进行文献复习。结果患者为47岁女性,24年前开始出现运动迟缓、四肢僵硬、震颤。全外显子组基因检测显示,患者Parkin基因存在2处基因突变,c.8TA杂合突变导致其编码蛋白发送p.V3E错义突变;c.850GC杂合突变导致其编码蛋白发生p.G284R错义突变。家系验证结果显示,两处突变分别来自于父母,其余直系亲属均只携带一处杂合突变。结论 Parkin基因复合杂合突变的早发型帕金森病患者表现为逐渐进展的四肢僵硬、震颤、运动迟缓为主的运动症状。Parkin基因复合杂合突变导致的编码蛋白错义突变可能是PD的重要病因。     

APP/PS1小鼠脑内Aβ水平与认知行为学增龄性变化的研究概述

<正>APPswe/PS1d E9双转基因小鼠是目前阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)病理学实验中常用的动物模型,该模型是Jankowsky实验室以AD病理学理论中Aβ级联致病假说为基础[1],培育出能够表达人类APP和PS1突变基因的转基因鼠动物模型[2],该模型可在一定程度上模拟AD的病理特征和渐进性的病程。近年来,许多使用APPswe/PS1d E9     

电压门控钠通道α亚单位在中枢神经系统中的表达及其病理生理意义

电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels,VGSC)是一种广泛存在于神经元、神经内分泌细胞、肌肉以及心肌细胞膜上的一种跨膜蛋白,具有电压依赖性激活、快速失活和钠离子选择性通透等重要特征.主导了这些可兴奋细胞动作电位的产生和传递,对细胞乃至机体的生理功能有着至关重要的意义.早在20世纪80年代初.Catterall[1]就通过神经毒素标记法发现了VGSC蛋白,之后Noda等[2]又首先克隆出了VGSC蛋白.近三十年来,围绕着VGSC功能和调节的分子机制展开了大量的研究,一些VGSC疾病、新的VGSC基因以及新的VGSC功能调节模式的发现极大地扩展了人们对VGSC功能及其调节中的作用的认识.     

血栓调节蛋白G127A基因多态性及其浓度与急性脑梗死的关系

目的 通过检测急性脑梗死患者血清血栓调节蛋白(TM)浓度及血栓调节蛋白G127A的基因多态性,探讨二者在急性脑梗死发病中的意义.方法 采用酶联免疫吸附试验对80例急性脑梗死患者及80例对照组的血清血栓调节蛋白浓度进行测定,通过聚合酶联反应-限制性长度多态性方法行血栓调节蛋白G127A基因多态性研究.结果 80例急性脑梗死患者的血清血栓调节蛋白浓度明显高于对照组(P＜0.05);然而两组研究对象中均未检测到血栓调节蛋白G127A基因突变(P＞0.05).结论 血栓调节蛋白含量变化可能反映其在急性脑梗死的发病机制中具有重要的意义;而血栓调节蛋白的G127A位点突变比较少见,该突变可能不是急性脑梗死发病的一个危险因素.     

散发性阿尔茨海默病早老素-1基因第5号和第8号外显子突变研究

目的　探讨散发性阿尔茨海默病 (SAD)与早老素 1(PS 1)基因突变的关系。方法　采用多聚酶链反应 单链构象多态性 (PCR SSCP)分析技术对 6 8例SAD患者的PS 1基因第 5号和第 8号外显子进行突变检测。结果　所有病例PS 1基因第 5号和第 8号外显子的PCR SSCP分析结果均显示两条单链和一条双链 ,未发现异常泳动 ,推断没有存在突变。结论　SAD和家族性AD(FAD)的致病原因存在差异 ,在SAD中PS 1基因第 5号和第 8号外显子不存在突变或突变率极低 ,并非SAD致病的重要因素     

以转基因果蝇为模型研究AD的前景

AD是以进行性认知、行为和日常生活能力损害为主要临床表现的大脑变性疾病,病因与遗传、环境和病理等多因素相关。国外报道65岁以上的老年人群患病率为5%～10%,我国主要城市65岁以上的老年人群患病率约为6.6%。AD发病机制目前尚不清楚,其中Aβ毒性级联假说是目前研究的重点。在早发性家族性AD(Juvenile onest FamilialAD,FAD)和多数散发性AD(SporadicAD,SAD)患者中检测到Aβ(βamy loidpeptide)、前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)、早老素1(presenilin1,PS1)、早老素2(PS1)基因的突变和Aβ140、Aβ242[1]生成增多,后者构…     

阿尔茨海默病中线粒体轴突转运障碍的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病, 其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明, 线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与, 而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运, 如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能, 异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性, 突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化, 使线粒体轴突转运出现障碍, 导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述, 以期为AD的治疗提供新思路。     

MYOT基因变异相关肌原纤维肌病3型的临床、肌肉病理和分子遗传学分析

目的对MYOT基因突变致肌原纤维肌病3型的临床表型特点、肌肉病理、基因突变及相关蛋白进行分析, 并对该病进行文献复习和综述。方法回顾分析2018年12月于山东大学齐鲁医院确诊的1例MYOT基因突变致肌原纤维肌病3型患者的临床表型特点、肌肉病理和基因检测结果。应用全外显子测序对患者进行高通量致病基因筛查, 发现候选致病突变后应用Sanger测序技术对患者及家系成员进行突变位点的验证, 同时对发现的MYOT的基因突变位点进行功能学验证并结合相关文献进行复习综述。结果该患者为47岁女性, 因双下肢无力8年就诊。肌电图检查示肌源性损害;肌肉病理提示部分肌纤维内异常物质沉积及镶边空泡。外显子组测序和Sanger测序发现患者携带MYOT基因c.170C>T(p.Thr57Ile)杂合突变, 其儿子、女儿也存在着相同的突变位点。患者儿子肌酸激酶水平升高, 肌电图偶见自发电位, 患者女儿无异常;患者2名弟弟未检测到上述变异位点。蛋白功能研究提示MYOT基因c.170C>T突变可导致myotilin的部分空间结构发生改变, 且p62蛋白与myotilin的异常聚集参与疾病的致病过程。经文献复...     

铜离子在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默(AD)病是一种以脑功能衰退为特征的慢性疾病,临床上表现为进行性加重的认知功能障碍.发病机制不清楚.近几年的尸检发现,阿尔茨海默患者脑内铜离子浓度低于对照组,而在血清中则明显升高,提示铜离子可能参与阿尔茨海默病的发生与发展.本文讨论了近几年有关铜离子与阿尔茨海默病的关系,阐述了铜离子在阿尔茨海默发病机制中的作用.     

核纤层蛋白Lamin A的结构及功能和代谢特征

Lamin A是细胞核内重要的骨架蛋白,对维持细胞的形态结构具有重要作用。文章综述了LMNA基因在染色体的位置,lamin A蛋白质的形态、结构;LMNA基因不同位点的突变和缺失时机体产生的不同疾病;核纤层蛋白lamin A参与成肌细胞的分化作用功能;Caspase-6可促进核纤层蛋白lamin A的裂解以及NFAT5可能促进lamin A的表达等调节作用。     

GAPDH基因与神经变性疾病研究进展

3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)是一种经典的糖酵解蛋白,除了参与能量代谢,还涉及多种细胞生理功能.研究表明,GAPDH很可能通过诱导神经元凋亡参与了神经变性疾病的发生.GAPDH蛋白是神经元胞体内嗜酸性包涵体重要组成成分之一,并参与异常蛋白聚集体的形成.多个遗传连锁分析和关联研究证据亦提示GAPDH基因很可能是迟发型阿尔茨海默病等神经变性疾病的致病候选基因.本文对近年来国内外GAPDH基因与神经变性疾病关系的研究进展进行简要综述,为进一步探究复杂性神经变性疾病的遗传机制提供指导,也为神经变性疾病的诊治提供新思路和新途径.     

亨廷顿病的相互作用蛋白研究进展

亨廷顿病 (HD)是一种神经系统遗传病 ,疾病基因 -HD基因已被克隆 ,HD基因第一位外显子内含有CAG三核苷酸重复扩展序列 ,HD基因的 (CAG)n动态突变导致HD。但这种引起HD患者神经系统内特定区域内神经元核包涵体形成和变性脱失的发病机理仍不清楚 ,推测蛋白 -蛋白相互作用起着某种作用。近几年来开展了与HD基因产物huntingtin相互作用蛋白的研究 ,为阐明HD发病机理提供了新的概念