胰高血糖素样肽-1(7-36)NH2的促胰岛素分泌作用和胞内cAMP浓度改变

目的:观察胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(7-36)NH2的促胰岛素分泌作用,并进一步探讨GLP-1(7-36)NH2促进胰岛素分泌的相关机制。方法:通过放射免疫分析的方法观察GLP-1(7-36)NH2的促胰岛素效应和GLP-1(7-36)NH2对胞内cAMP浓度的影响。结果:随着GLP-1(7-36)NH2浓度的增加,胰岛素分泌逐渐增加;CAMP类似物8-溴环磷酸腺苷(8-Br-cAMP)增加了胰岛素分泌,GLP-1(7-36)NH2则增加了胞内第二信使cAMP的浓度。结论:GLP-1(7-36)NH2可以促进胰岛素分泌,在一定范围内呈剂量依赖性,其机制与GLP-1(7-36)NH2增加了胞内第二信使cAMP有关。     

胰高血糖素样肽1 (GLP-1)对心血管疾病治疗的研究进展

 胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种由30个氨基酸组成的多肽,具有促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌和刺激胰岛β细胞增殖等生物学作用。GLP-1在体内主要以GLP-1(7-36a)的形式存在。GLP-1(7-36a)的半衰期很短(1～2 min),可被二肽基肽酶4(diaminopeptidyl peptidase-4, DPP4)迅速降解为GLP-1(9-36a),因此GLP-1(9-36a)是GLP-1在循环中的主要存在形式。GLP-1不仅具有调控血糖和能量代谢的作用,还有保护心肌细胞、改善心脏功能和舒张血管等作用,直接或间接发挥心血管保护效应。心血管疾病是2型糖尿病的常见并发症和首要死因。目前基于GLP-1的2型糖尿病药物研发主要有两个方向:可以抵抗DPP4降解的GLP-1受体(GLP-1R)激动剂和DPP4抑制剂。虽然,这两种方法均可延长内源性GLP-1的作用,但显然未兼顾GLP-1(9-36a)对心脏的保护效应。本文通过总结GLP-1(7-36a)及GLP-1(9-36a)在心血管效应方面的异同及其生理学研究进展,探讨GLP-1应用于心血管疾病治疗的新策略。     

胰高血糖素样肽-1 对胰岛β细胞功能的影响

目的:探讨胰高血糖素样肽(GLP)-1对胰岛β细胞功能的影响?方法:Wistar雄性大鼠20只,随机分为对照组(生理盐水)和实验组[GLP-1 (7-36) NH2],每组各10只?分别在注射生理盐水?GLP-1 (7-36)NH2前及结束后5?10 min时测尾部血糖?胰岛素?应用半定量逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测胰岛素mRNA表达强度?结果:注射前,对照组与实验组血糖?血胰岛素浓度差异均无统计学意义(P>0.05);注射后5?10 min时实验组血糖显著低于对照组(P<0.05);5 min时实验组胰岛素水平显著高于对照组(P<0.05);10 min时对照组与实验组血胰岛素水平差异无统计学意义(P>0.05)?胰岛素mRNA表达强度实验组显著高于对照组(P<0.05)?结论:静脉注射GLP-1 (7-36) NH2能促进胰岛素基因转录,升高胰腺胰岛素mRNA水平,促进胰岛素的合成与分泌,迅速升高血胰岛素水平,降低血糖,从而保护胰岛β细胞功能?     

慢性炎症和能量代谢因子对乳腺癌细胞系KISS-1表达的影响

目的下丘脑弓状核KISS-1神经元,是调控下丘脑-垂体-性腺轴功能的神经中枢。各种因子可能通过影响下丘脑细胞KISS-1表达而调控性腺轴功能。因此,本研究旨在评价慢性炎症因子脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）,肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）,白介素-6（interleukin6,IL-6）、地塞米松和能量代谢相关因子胰岛素、胰高糖素样肽（glucagon-like peptide,GLP-1）对乳腺癌MCF-7细胞系KISS-1表达的影响。方法对MCF-7细胞系进行培养,测定KISS-1 mRNA和蛋白表达水平。在培养液中添加不同浓度LPS、TNF-α、IL-6、地塞米松、胰岛素和GLP-1刺激24 h、48 h和72 h,观察不同浓度的因子对KISS-1表达的影响。用实时聚合酶链反应（real-time polymerase chain reaction,RT-PCR）方法定量测定KISS-1 mRNA水平;用Western blotting方法半定量评价KISS-1蛋白表达变化。结果 1LPS（10μg/ml）和地塞米松（10-6 M和10-7 M）可抑制KISS-1 mRNA和蛋白表达;2TNF-α（100ng/ml）、IL-6（10 ng/ml,20 ng/ml）和胰岛素（0.1 mIU/ml,0.01mIU/ml）可增加KISS-1 mRNA和蛋白的表达;3GLP-1类似物（艾塞那肽,1 ng/ml和10 ng/ml）,在6 h一过性增加KISS-1mRNA和蛋白表达。结论慢性炎症和能量代谢相关因子,如LPS、TNF-α、IL-6、地塞米松、胰岛素和GLP-1影响MCF-7细胞系KISS-1表达,可能通过影响下丘脑细胞KISS-1表达,从而调控下丘脑-垂体-性腺轴的功能。     

GLP-1受体激动剂及DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展

对糖尿病治疗药胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的研究进展进行了综述.介绍了GLP-1的血糖调控机制,还对GLP-1受体激动剂(如Exendin-4,Exentide LAR,Liraglutide,CJC-1131,非肽类GLP-1受体激动剂)和DPP-IV抑制剂(如Sitagtiptin,Vildagliptin,Saxagliptin,Alogliptin)进行了详细的介绍,为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考.     

Glucagon-like peptide-1 derivatives and dipeptidyl peptidase-IV inhibitors. New hope for the treatment of type-2 diabetes

Glucagon-like peptide GLP-1 is an endogenous insulinotropic/glucagonostatic hormone that acts in a self-limiting mechanism. It is a multifunctional hormone that leads to insulin release stimulation, liver glucagon breakdown suppression, upregulation of islet cell proliferation, and neogenesis and retardation of gastric emptying. The short half-life and high renal clearance due to degradation via dipeptidyl peptidase-IV DPP-IV, and active glomerular filtration rate make this hormone ineffectual as an exogenous agent. More stable and long acting GLP-1 analogues and DPP-1 inhibitors have been developed with promising clinical value for the treatment of type-2 diabetes. The GLP-1 derivatives have the advantage of decreasing body weight while the DPP-IV inhibitors can be administered orally up to once daily. The mechanism of action as well as the tolerable side effect is astounding. This review article covers this new generation of anti-diabetics.     

两种方法检测健康人餐后GLP -1分泌情况的比较

[目的]比较口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和馒头餐两种检查方法对正常人餐后胰升糖素样肤-1(Glucagon - like peptide -1,GLP -1)分泌的影响.[方法]选取10名健康志愿者,分别进行OGTT和馒头试验餐检查,观察血糖、胰岛素、GLP -1的变化.[结果](1)两种试验后血糖水平未见明显差异(...     

葛根素激活GLP-1R通路改善高脂诱导的HFD小鼠高血糖水平

目的 探讨葛根素对高脂诱导的HFD小鼠高血糖水平的影响以及GLP-1R通路在葛根素降糖功效中的作用。方法 以高脂诱导的HFD（High-fat-diet）糖尿病小鼠模型为对象,采用GLP-1受体拮抗剂Exendin 9-39（Ex 9-39）用以阻断GLP-1R通路的激活,通过动物体内实验进一步评价GLP-1R通路在葛根素降糖功效中的作用。结果 葛根素能够有效降低HFD小鼠血糖水平并改善HFD小鼠口服葡萄糖耐受能力,而Ex 9-39显著抑制葛根素的降糖作用,并且葛根素促进小鼠胰岛素分泌的作用也被Ex 9-39所阻断。通过小鼠胰腺组织切片免疫荧光染色检测观察到,葛根素能够增加HFD小鼠胰岛β细胞中ki67的表达,提示其能够促进胰岛β细胞增殖,当Ex 9-39阻断GLP-1R通路激活时,葛根素的作用被抑制。结论 本研究首次在糖尿病小鼠模型中,证实葛根素降糖及改善胰岛β细胞生存的作用依赖于GLP-1R通路的激活,为今后葛根降糖的潜在开发应用奠定实验基础。      

糖尿病药物治疗新进展——来自2005年欧洲糖尿病年会的最新信息

结合2005年欧洲糖尿病年会的最新信息，对近年来已上市和正在试验及研发阶段的新型降糖药物，如非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、肠促胰岛素、DPP-Ⅳ抑制剂、新型胰岛素类似物等进行综述。     

重组人胰高血糖素样肽-1类似物的制备及活性分析

通过重叠PCR的方法获得重组人胰高血糖素样肤-1( GLP-1)类似物PP-h[ Gly8] GLP-1的目的基因片段,将该基因与融合表达载体pED连接,并在融合伴侣的N末端插入6×His标签,转入Ecoli BL21 (DE3),构建出重组GLP-1类似物融合表达菌.PP-h[ Gly8] GLP-1通过Ni离子亲和...     

New treatments for patients with type 2 diabetes mellitus.

In subjects with type 2 diabetes, both defects of insulin secretion and insulin resistance contribute to the development of hyperglycaemia. The major goals of treatment are to optimise blood glucose control, and normalise the associated lipid disturbances and elevated blood pressure. Pharmacologic treatment is often necessary. This paper discusses new forms of oral treatment for subjects with type 2 diabetes. These include a new sulphonylurea compound glimepiride (Amaryl), which binds to a different protein of the putative sulphonylurea receptor than glibenclamide, and seems to have a lower risk of hypoglycaemia. A new class of drugs with insulin secretory capacity, of which repaglinide (NovoNorm) is the leading compound, is now in phase III clinical trials. Alpha-glucosidase inhibitors reversibly inhibit alpha-glucosidase enzymes in the small intestine, which delays cleavage of oligo- and disaccharides to monosaccharides. This leads to a delayed and reduced blood glucose rise after a meal. Two compounds are in development or have been marketed, ie, miglitol and acarbose (Glucobay). Another new class of drugs is the thiazolidine-diones, which seem to work by enhancing insulin action. The ''insulin sensitising'' effects of the leading compounds, troglitazone and BRL 49653C, do not involve any effect on insulin secretion. These drugs also seem to beneficially influence serum cholesterol and triglyceride levels. Oral antihyperglycaemic agents can be used only during a limited period of time in most patients, after which the diabetic state ''worsens'' and insulin therapy has to be started. In this light, two new forms of treatment which require subcutaneous injections are also discussed: the synthetic human amylin analogue AC137 (pramlintide) and glucagon-like peptide-1 (7-36)-amide, a strong glucose-dependent stimulator of insulin secretion. It remains to be seen whether these compounds can be developed further for clinical use in patients with diabetes.     

二甲双胍联合GLP-1受体激动剂对多囊卵巢综合征患者代谢特征影响的Meta分析

目的：探讨二甲双胍联合GLP-1受体激动剂对多囊卵巢综合征（PCOS）患者代谢特征的影响。方法：通过计算机检索PubMed数据库、Cochrane图书馆、EMbase数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库,并进一步对纳入文献的参考文献进行扩大检索。对符合纳入标准的随机对照研究（RCT）按Cochrane系统评价的方法,独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后,采用Stata12.0软件进行Meta分析。结果：共纳入4篇临床试验文献,试验组（二甲双胍联合GLP-1受体激动剂）61例,对照组（GLP-1受体激动剂）60例。Meta分析结果显示,试验组相较于对照组在改善PCOS患者代谢方面仅在腰围改变上差异有统计学意义（SMD=0.39,95%CI=0.03～0.75,P=0.035）,而在BMI（SMD=-0.13,95%CI=-0.48～0.23,P=0.492）、体质量（SMD=-0.19,95%CI=-0.54～0.17,P=0.311）、胰岛素抵抗指数（SMD=-0.68,95%CI=-2.23～0.86,P=0.386）、空腹胰岛素水平（SMD=0.19,95%CI=-0.28～0.66,P=0.426）、性激素结合球蛋白（SMD=0.72,95%CI=-0.55～2.00,P=0.266）、血清总睾酮（SMD=-0.70,95%CI=-1.98～0.57,P=0.279）方面差异无统计学意义。结论：二甲双胍联合GLP-1受体激动剂仅在改善PCOS患者腰围方面的疗效优于GLP-1受体激动剂单用,而在BMI、体质量、胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素水平、性激素结合球蛋白、血清总睾酮方面二甲双胍并不增加GLP-1受体激动剂的治疗效果。     

利拉鲁肽与脂联素关系的研究进展

利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽1类似物,有独特的作用机制,具有改善胰岛β细胞功能,促进胰岛β细胞分泌、减轻体质量等作用,不良反应少,是一种新型的降糖药,具有广阔的应用前景。脂联素是一种在脂肪细胞高度特异性表达、对人体有保护作用的脂肪因子,具有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抑制炎症等作用,检测血清中脂联素的水平有重要意义。国内外在对小鼠的研究中发现,利拉鲁肽可能通过上调脂联素水平而改善胰岛素的敏感性。     

血管紧张素-(1-7)的生物学作用及其信号通路进展

血管紧张素-(1-7)是肾素-血管紧张素系统中重要的终末活性产物,具有改善胰岛素抵抗、保护血管内皮、舒张血管、抑制心肌重构、保护肾脏等生物学作用,凭借的信号转导通路包括增强胰岛素受体/胰岛素受体底物蛋白1/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路活性、负向调节AngⅡ/AT1受体激活的c-Src及其下游靶点细胞外信号调节激酶1/2和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)氧化酶等。     

改善胰岛素抵抗对2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1水平的影响

目的 观察2型糖尿病患者加用罗格列酮治疗后对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响。方法 用胰岛素和二甲双胍联合治疗的2型糖尿病患者共74例,随机分为观察组38例和对照组36例,观察组加用罗格列酮(4mg/d)治疗6个月后,采用酶联免疫吸附法(ELISA) 检测空腹胰高血糖素样肽-1(GLP-1),氧化酶法检测空腹血糖( FPG)和早餐后2h血糖(2hPG)及总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG),柱层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c),化学发光法测定空腹胰岛素(FINS) 水平。观察两组干预前后FPG、 FINS、 2hPG、HbA1c、TC、TG的变化及干预后GLP-1的变化。结果 两组患者年龄、糖尿病病程、体质量指数、性别差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性;观察组经罗格列酮干预6个月后,患者血清中的FPG、2hPG、FINS、HbA1c、TC、TG水平均较治疗前显著下降(P＜0.05),空腹血清GLP-1水平较对照组升高(P＜0.05)。结论 罗格列酮可有效的降低2型糖尿病患者的血糖及HbA1c,改善胰岛素抵抗,促进空腹GLP-1分泌。     

GLP-1受体激动剂对2型糖尿病大鼠糖脂代谢和小肠L细胞功能的影响

目的研究胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂对2型糖尿病大鼠小肠L细胞GLP-1表达的影响。方法观察正常大鼠和2型糖尿病大鼠经GLP-1受体激动剂Exenatide干预前后体质量、空腹血糖、血脂谱、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数的变化,免疫组织化学方法检测大鼠小肠L细胞GLP-1的表达变化。结果与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠的体质量、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、胰岛素抵抗指均有明显改善,差异有统计学意义（P〈0．05）。糖尿病组和糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达均显著低于正常对照组（P〈0．0l,P〈0．05）;与糖尿病组比较,糖尿病Exenatide干预组大鼠小肠L细胞GLP-1的表达显著升高（P〈0．05）。结论GLP-1受体激动剂可能对改善糖尿病大鼠小肠I．细胞GLP-1表达功能有-定作用。     

胰高糖素样肽1类似物治疗糖尿病的研究进展

胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种肠肽类激素,GLP-1不仅可促进胰岛素合成和分泌、抑制B细胞凋亡、促进B细胞增殖、抑制胰高糖素分泌;还可降低食欲,延缓胃排空;GLP-1对心血管功能产生有益作用。人GLP-1类似物适用于二甲双胍、磺脲类和(或)胰岛素增敏剂控制血糖仍不满意的2型糖尿病患者。在1型糖尿病中,GLP-1对空腹血糖的作用,取决于患者血糖、胰升糖素水平及残存胰岛B细胞功能。GLP-1能改善餐后血糖的波动,根据患者残存B细胞功能的多少,其作用机制可能有差别。     

胰升糖素样多肽-1对OLETF大鼠胰腺的保护作用

目的:观察胰升糖素样多肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)对OLETF(Otsuka Long-Evans Tokushima fatty)大鼠血糖和糖耐量的影响,及其对胰腺B细胞的保护作用.方法:将12周雄性OLETF大鼠分为GLP-1治疗和未治疗组,并以同种系非糖尿病LETO(Long-Evans Tokushima Otsuka)大鼠为正常对照.于12,14及20周时,对所有大鼠进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)试验,饲养至20周时处死.对胰腺病理切片分别进行HE染色、胰岛素染色、增殖细胞核抗原染色(proliferation cell nuclear antigen, PCNA)及凋亡细胞染色,测量胰岛B细胞的增殖率和凋亡率.用电镜观察胰岛内细胞超微结构.结果:(1)14及20周OLETF大鼠GLP-1治疗组血糖曲线下面积低于OLETF未治疗组,分别为(29.93±3.15 vs. 34.99±4.30, P＜0.01)和(38.37±3.18 vs. 42.38±2.37,P＜0.01).(2)14及20周OLETF大鼠 GLP-1治疗组胰岛素曲线下面积高于OLETF未治疗组,分别为(10.86±1.56 vs. 9.07±1.28,P＜0.01)和(13.00±1.50 vs. 10.35±0.86,P＜0.01).(3)20周龄GLP-1治疗组OLETF大鼠胰岛内胰岛素含量以及胰岛中B细胞数量增加,B细胞超微结构改善.胰岛B细胞的增殖率增加(48.9±39.6 vs. 39.6±9.3,P＜0.05),凋亡率下降(24.8±4.2 vs. 30.8±5.8,P＜0.01).结论:GLP-1能够通过促进胰岛B细胞增殖抑制其凋亡,增加胰岛B细胞数目,改善B细胞内分泌颗粒的形态,从而改善2型糖尿病大鼠的糖耐量.     

Exendin-4临床研究进展

Exendin-4是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂,Exendin-4与GLP-1具有53%的同源性。GLP-1是主要的肠促胰素（进餐后肠道分泌的激素）,它通过葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、增加饱腹感等作用维持血糖的稳定。在2型糖尿病（T2DM）患者中,它可以改善B细胞功能。天然的GLP-1半衰期很短,仅约2min,无法应用于临床;Exendin-4是从巨蜥唾液中分离得到的一种多肽,可与GLP-1受体结合,产生与GLP-1相似的生理效应,半衰期长达9.6h,用于治疗T2DM每天皮下注射两次可得到满意的疗效。临床研究显示Exendin-4可显著降低T2DM患者空腹及餐后血糖、HbA1c,显著降低体重和改善脂代谢。动物研究表明Exendin-4增加B细胞数量。由于Exendin-4的独特疗效,新近的糖尿病治疗指南已将其列入2型糖尿病的治疗药物。