癌症的化学治疗新靶位:COX 2

美国临床癌症学协会年会报道,长期使用非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤＳ）的病人罹患结肠癌的几率较低,并由此推测抑制环氧化酶 ２（ＣＯＸ ２）可能成为有效的抗癌新策略。 目前,许多抗肿瘤药物临床疗效并不理想,原因之一可能是肿瘤细胞接触化疗药物后,经抗凋亡基因ｂｃｌ－２诱导产生细胞保护机制。研究表明,抑制 ＣＯＸ ２是防止上述保护机制发生的强有力措施。 ＣＯＸ ２是花生四烯酸转变为前列腺素的重要催化酶,在疼痛与发热等生理过程中发挥重要作用。在许多实体瘤中,ＣＯＸ ２过度表达,说明其通过酶催化产生前列腺素,并在抗凋亡…     

环氧化酶-2选择性抑制剂研究进展

本世纪９０年代初发现环氧化酶（ＣＯＸ）存在两种不同亚型：环氧化酶－１（ＣＯＸ－１）和环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）。对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的抑制,分别构成传统非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）不良胃肠反应和有效治疗作用的基础。开发ＣＯＸ－２选择性抑制剂成为ＮＳＡＩＤｓ发展的热点和前沿。笔者就近年来国外ＣＯＸ－２抑制剂的研究进展作一报道。     

两个新型抗炎药

20世纪 90年代初 ,研究发现环氧化酶(ＣＯＸ)存在两种不同亚型 :环氧化酶 1 (ＣＯＸ 1 )和环氧化酶 2 (ＣＯＸ 2 ) .ＣＯＸ 1是正常细胞的组成蛋白 ,在正常组织中表达 .ＣＯＸ 2是炎症时ＣＯＸ的诱导形式 ,主要在炎症细胞中表达 .ＮＳＡＩＤｓ对炎症的有效治疗作用源于其对ＣＯＸ 2的抑制 ,而不良反应则归于对ＣＯＸ 1的抑制 .因此 ,90年代以来 ,世界各国的药物学家们争相研究ＣＯＸ 2选择性抑制剂 ,以期得到疗效高 ,副作用小的ＮＳＡＩＤｓ〔1〕.最近 ,美国ＦＤＡ批准了两个新型抗炎药Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ和Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ .Ｃｅｌｅｃ…     

非甾体类抗炎药物的研究进展

阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物,其作用机制系通过抑制环氧化酶而减少前列腺素合成。已发现ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２为同功酶,并认为抗炎药物对ＣＯＸ－１的抑制产生不良反应有关,而对ＣＯＸ－２的抑制则带来治疗效果。因此,国外已研制出新的选择性ＣＯＸ－２抑制剂。     

非甾体抗炎药Rofecoxib

１商品名 Ｖｉｏｘｘ２化学名 ４－（４－（甲磺酰基）苯基）－３－苯基－２（５Ｈ）－呋喃酮３开发与上市厂商 （美）ＭｅｒｃｋＳｈａｒｐ＆ Ｄｏｈｍｅ公司开发,于１９９９年６月首次在墨西哥上市,同年７月在美国、英国上市。４药效分类 Ⅱ型环氧化酶（ ＣＯＸ－２）抑制剂。５药理 大多数非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）可同时抑制参与前列腺素合成的 ＣＯＸ－１和 ＣＯＸ－２,对 ＣＯＸ．２的抑制可减轻疼痛和炎症,但对ＣＯＸ－１的抑制是ＮＳＡＩＤｓ引起胃肠道穿孔、溃疡和出血（ＰＵＢｓ）等不良反应的原因。本品与非选择性环氧化…     

一氧化氮对胃粘膜损伤的保护作用

９０年代初发现催化花生四烯酸生成前列腺素（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＰＧ）的环加氧酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）可分为ＣＯＸ１和ＣＯＸ２两型。ＣＯＸ１催化生成的ＰＧＥ２对正常消化道、肾脏以及关节等功能维持是必需的，而由ＣＯＸ２催化生成...     

新型COX-2抑制剂—罗非昔布

环氧化酶 (Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ,ＣＯＸ)是前列腺素(Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ,ＰＧｓ)生物合成的关键酶 ,在膜磷脂的代谢中起重要作用。ＰＧｓ与炎症的发生发展有密切的关系 ,以阿司匹林为代表的传统的非甾体抗炎药(ＮＳＡＩＤｓ) ,即解热镇痛抗炎药 ,能够降低ＰＧｓ的生物合成 ,主要用于关节炎症和肌肉骨骼损伤 ,但其典型的不良反应—胃肠道反应 (溃疡、出血和穿孔等 ) ,限制了该类药物的广泛和长期应用。而选择性ＣＯＸ - 2抑制剂胃肠道反应则很小 ,成为目前研究和开发的热点。其代表药物之一为罗非昔布 (Ｒｏｆｅｃｏｘｉ…     

非甾体抗炎药的胃肠道不良反应及防治

非甾体抗炎药 (ＮＳＡＩＤｓ)具有解热、镇痛、消炎作用 ,应用比较广泛。但这类药物不良反应较多 ,其中胃肠道反应最常见 ,也是中断治疗的主要原因。本文将ＮＳＡＩＤｓ对胃肠损害的机制、影响因素及其防治作一综述。1　ＮＳＡＩＤｓ胃肠道不良反应的发生机制ＮＳＡＩＤｓ通过抑制环氧化酶 (ＣＯＸ) ,阻断花生四烯酸转化成前列腺素 (ＰＧ)发挥作用。ＣＯＸ有两种异构体 :ＣＯＸ 1和ＣＯＸ 2。ＣＯＸ 1存在于大多数组织中 ,利用体内花生四烯酸合成ＰＧ ,该ＰＧ对胃的作用是保护胃粘膜。ＣＯＸ 2是在内、外源性损伤刺激后诱导炎症和免疫细胞产…     

环氧化酶—2抑制剂影响肿瘤血管生成的机制

通常认为肿瘤的生长和转移依赖于足够的血液供应 ,因此抑制血管生成以治疗肿瘤已成为研究热点。环氧化酶 (ＣＯＸ) - 2被认为参与肿瘤的血管生成 ,其抑制剂能有效抑制血管生成[1] 。一、肿瘤组织中ＣＯＸ - 2高表达与微血管密度的相关性目前几乎所有癌组织都有ＣＯＸ - 2的高表达 ,包括大肠癌、胃癌、食管癌、头颈部癌、皮肤癌、子宫癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤等 ,它表达的部位包括肿瘤组织上皮、基质细胞及新生毛细血管中。最近的一项研究表明 ,在结肠癌组织标本中环氧化酶 - 2及血管内皮生长因子 (ＶＥＧＦ)表达均升高 ,且都与微血管密度…     

默克公司为rofecoxib提交美国新药申请

默克公司向美国ＦＤＡ提交它的消炎药,ＣＯＸ－２选择性抑制剂ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ（Ｖｉｏｘｘ）,作为骨关节炎和疼痛治疗的新药申请。公司说,这是该药的首次申请,预计年底将在世界范围内申请上市。ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ是ＣＯＸ－２选择性抑制剂的第２个新药,另一个是西尔公司的ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（Ｃｅｌｅ－ｂｒｅｘ）。以上两药对ＣＯＸ－２酶都有高特异性抑制,且体内治疗剂量或更高剂量未显示抑制ＣＯＸ－１酶。ＣＯＸ－１酶的抑制会引起非甾体抗炎药的副作用,而ＣＯＸ－２酶的抑制则产生消炎作用。默克公司提交的申请中包括了６…     

美洛昔康在中国健康受试者体内的药物动力学研究

美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）是一种新型烯醇酸类非甾体抗炎药,它通过选择性抑制环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）,进而阻断前列腺素（ＰＧｓ）的合成而发挥抗炎作用,因此其胃肠道副作用比其他非甾体抗炎药弱＾〔１〕,许多国家已用美洛昔康代替其他非甾体抗炎药,治疗风湿性关节炎和骨关节炎等。美洛昔康在肝中首先转化成５’－羟甲基代谢物,该过程主要是在ＣＹＰ２Ｃ９的催化下进行的＾〔２〕,而ＣＹＰ２Ｃ９在人群中的分布存在遗传多态性＾〔３〕,因此美洛昔康在群体内的药物动力学行为可能不属正态分布。美洛昔康在中国受试者体内的药物动力学尚未见报道。本实验研究了该药在中国健康受试者体内的药物动力学特点。     

新型环氧化酶-2抑制剂--西利科斯

西利科斯（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）是新一代非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）,化学名:４［５＿（４＿甲基苯基）＿３＿（三氟甲基）＿１Ｈ＿吡唑＿１＿基］苯磺酰胺,系吡唑衍生物,具有选择性抑制环氧化酶＿２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ＿２，ＣＯＸ＿２）的作用,用于治疗骨关节炎（ＯＡ）和类风湿性关节炎（ＲＡ）。临床研究表明,西利科斯的抗炎、镇痛作用似双氯芬酸钠、萘普生,但胃肠耐受性好,无传统ＮＳＡＩＤｓ的致胃肠道溃疡、出血和抗血小板聚集的作用。１９９８年１２月１日经美国关节炎咨询委员会推荐,同月３１日ＦＤＡ批准用于ＯＡ…     

绞股蓝总皂苷对内毒素、氧自由基介导血管内皮细胞表达c-sis基因和调节平滑肌细胞增殖的影响

目的　研究绞股蓝总皂苷（ Ｇｙｐ） 对血管平滑肌细胞增殖的调节与内皮细胞ｃ ｓｉｓ 基因表达和一氧化氮（ Ｎ Ｏ） 合成／ 释放的关系。方法　采用原位杂交法检测内皮细胞ｃ ｓｉｓｍ Ｒ Ｎ Ａ 表达,用 Ｇｒｉｅｓｓ 法测定内皮细胞 Ｎ Ｏ 释放量,用 Ｍ Ｔ Ｔ快速比色法检测平滑肌细胞（ Ｓ Ｍ Ｃ） 增殖。结果　内毒素（ Ｌ Ｐ Ｓ）１６ ｍｇ· Ｌ－ １ 促进牛主动脉内皮细胞ｃ ｓｉｓ 基因表达,明显降低内皮细胞培养液中一氧化氮含量,刺激 Ｓ Ｍ Ｃ 增殖;黄嘌呤－ 黄嘌呤氧化酶（ Ｘ Ｘ Ｏ） 系统产生的氧自由基（ Ｏ Ｆ Ｒ） 具有与 Ｌ Ｐ Ｓ 相似的作用。绞股蓝总皂苷对 Ｌ Ｐ Ｓ诱导的内皮细胞ｃ ｓｉｓ 基因表达具有明显抑制作用,并能对抗 Ｏ Ｆ Ｒ 诱导的 Ｅ Ｃ 损伤,保护内皮细胞释放 Ｎ Ｏ 的能力,抑制 Ｌ Ｐ Ｓ 和 Ｏ Ｆ Ｒ通过 Ｅ Ｃ 介导的 Ｓ Ｍ Ｃ 增殖。 Ｇｙｐ 的效应可被 Ｎ Ｏ 合成酶抑制剂硝基 左旋精氨酸部分取消。结论　绞股蓝总皂苷通过抑制内皮细胞ｃ ｓｉｓ 基因表达,促进内皮细胞合成（ 释放） Ｎ Ｏ抑制平滑肌细胞增殖     

非甾体抗炎药的镇痛作用机理

非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成，还包括其它一中枢和外周作用机制。环氧合酶－１（ＣＯＸ－１）和ＣＯＸ－２是两种不同结构的环合酶，其中ＣＯＸ－１存在于正常细胞中，而ＣＯＸ－２在炎性细胞中产生。对ＣＯＸ－２的抑制，很可能是ＮＳＡＩＤ镇痛作用的基础。此外，有些ＮＳＡＩＤ还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物，对Ｇ蛋白介导的信号转导的干预是ＮＳＡＩＤ镇痛作用的又一基础。越来越多的     

选择性的COX—2抑制剂研究进展

在１９９７年１１月召开的美国风湿病学学会国家科技会议上，公布了两个环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）抑制剂的临床试验结果，一个是赛尔公司的赛利克西（ＣＥＬ），另一个是默克公司的ＭＫ９６６。他们具有与传统的非甾体消炎镇痛药（ＮＳＡＩＤｓ）相同的消炎镇痛作用却没有常见的胃肠道（ＧＩ）副作用。这些结果是对ＣＯＸ－２抑制剂抗炎镇痛疗效的有力支持，引起与会专家的注意。关于ＣＯＸ－２选择性抑制剂长期使用的耐受性是否优     

新一代COX-2抑制剂氯美昔布

1　引言随着环氧酶 2 (ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ 2 ,ＣＯＸ 2 )诱导型异构体的发现 ,人们迫切期望研制一些选择性抑制ＣＯＸ 2、具有最佳镇痛和抗炎作用、且对胃肠道副作用最小的非甾体抗炎药物 (ｎｏｎ ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ ,ＮＳＡＩＤｓ)。已推测在不同的非炎性组织中 ,特别是在生理应激状态下 ,也有ＣＯＸ 2的表达 ,包括肾脏、新生组织、骨和软骨等。肾脏中 ,ＣＯＸ 2诱导产生的ＰＧｓ具有调节血管紧张度和水、盐自稳态的作用 ,临床研究发现 ,象传统的ＮＳＡＩＤｓ一样 ,ＣＯＸ 2的抑…     

10年后的环氧合酶—2

环氧合酶 (ＣＯＸ)催化前列腺素合成的第一步。1990年后 ,证实ＣＯＸ存在 2种有明显区别的异构酶 ,ＣＯＸ 1酶是大多数组织一种“管家”酶。相反 ,各种促发症物质可上调ＣＯＸ 2酶 ,包括脂多糖、细胞因子和生长因子。而许多非甾体类抗炎药 (ＮＳＡＩＤ)的副作用 (如胃肠溃疡、出血及血小板功能异常 )均由抑制ＣＯＸ 1酶的活性引起 ,抑制ＣＯＸ 2酶则促进抗炎 ,镇痛和解热作用。过去几年里 ,ＣＯＸ 2酶的特异抑制剂已成为治疗疼痛和骨关节炎的重要药理手段。最初认为ＣＯＸ 2酶仅是病理性前列腺素类的来源 ,然而近来ＣＯＸ 2研究的新进展中特…     

新一代非甾体类抗炎药——2型环氧化酶抑制剂

阿司匹林等非甾体类抗炎药药物的消炎效应是由于抑制了环氧化酶,进而阻止了有炎症效应的前列腺炎的生物合成。近年鉴定的环氧化酶有两种异型,即１型与２型环氧化酶。抑制２型酶能有效阻止炎症组织前列腺素的形成,从而产生消炎作用;而抑制１型酶则阻止胃,肠,肾等多处前列腺素的形成,从而干扰后者的细胞保护生理功能,造成药物的多种不良反应。特异性２型环氧化酶抑制剂既保持了消炎作用,又减轻了对胃、肠、肾等的毒性。本文列     

新型非甾体抗炎药COX—2选择性抑制剂的研究及应用进展

环加氧酶 (Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ,ＣＯＸ)是前列腺素 (Ｐｒｏｓｔａｇｌａ＿ｎｄｉｎｓ,ＰＧｓ)生物合成的关键酶 ,在膜磷脂的代谢中起重要作用。ＰＧｓ与炎症的发生发展有密切的关系 ,以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药 (Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ,ＮＳＡＩＤｓ) ,即解热镇痛抗炎药 ,能够降低ＰＧｓ的生物合成 ,在关节炎症和肌肉骨骼损伤的治疗中得到了广泛的应用。早在１９７１年 ,Ｖａｎｅ即提出ＮＳＡＩＤｓ是通过抑制ＣＯＸ来减少ＰＧｓ生物合成的。１经典ＮＳＡＩＤｓ的不良反应…     

前列腺素中间体－顺－6－氯－7－羧基二环［2．2．1］庚－3－酮的拆分

前列腺素中间体－顺－６－氯－７－羧基二环［２．２．１］庚－３－酮的拆分陈敏华，游开铭（上海五洲药厂，上海２０００５２）ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＯＦｃｉｓ－６－ＣＨＬＯＲＯ－７－ＣＡＲＢＯＸＹＢＩＣＹＣＬＯ［２．２．１］ＨＥＰＴＡＮ－３－ＯＮＥＦＯＲＰＲＯ...