胰岛β细胞凋亡与糖尿病

细胞凋亡的过程是受基因调控的主动过程，与细胞凋亡相关的基因中，Ｃ－ｍｙｃ基因可诱导细胞凋亡；抑癌基因Ｐ５３，其野生型能诱导细胞凋亡，而突变型却抑制细胞凋亡；ｂｃｌ－２基因是人体细胞长寿基因，该基因产物通过抵抗多种形式的细胞凋亡来延长细胞寿命。糖尿病的发生与胰岛β细胞凋亡密切相关。胰岛淀粉样多肽能诱导β细胞凋亡，这与Ⅱ型糖尿病的发生有关。细胞因子在Ⅰ型糖尿病发病中起重要作用。ＩＬ－１β，ＩＮＦ－α、ＩＦＮ－γ是通过诱导β细胞凋亡而起到破坏胰岛β细胞的作用，其作用途径可通过ＮＯ途径也可通过非ＮＯ途径。细胞因子诱导胰岛β细胞凋亡的过程还与磷脂酶Ａ２的激活有关。     

针灸对2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的影响

目的 探讨针灸对2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的影响及作用机制.方法 将造模成功的大鼠按随机化原则分为针刺组、用药组、安慰剂组,同时将普食大鼠作为正常对照组,每组各10只.针刺组大鼠取"后三里"(相当于足三里)、内庭和胰俞穴给予针刺治疗,用药组用罗格列酮(0.2 mg/kg体重)灌胃,安慰剂组用生理盐水(2 ml/kg体重)灌胃,均1次/d,连续4 w.观察治疗前后空腹血糖变化;实验结束时,HE染色观察大鼠胰腺组织学改变,免疫组化标记胰岛β细胞,末端脱氧核糖核酸缺口标记法(TUNEL)+免疫组化法标记凋亡的胰岛β细胞.结果 针刺组、用药组胰岛β细胞凋亡率均明显低于安慰剂组(P＜0.01),针刺组胰岛β细胞凋亡率有低于用药组的趋势,但无显著性差异(P＞0.05).结论 针刺可有效抑制2型糖尿病大鼠胰岛β细胞的凋亡.     

糖尿病治疗的新靶点:胰岛β细胞量

β细胞量受到新生、增殖、凋亡和细胞体积变化等机制调节.1型和2型糖尿病均存在着胰岛β细胞理的减少,诱导β细胞再牛、抑制β细胞凋亡可作为糖尿病治疗的新靶点.     

胰淀素引起胰岛β细胞凋亡的机制

胰岛淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病的重要特征之一。研究表明,胰淀素作为胰岛淀粉样蛋白沉积的主要成分可通过多种机制引起β细胞凋亡。病理条件下,胰淀素可形成具有细胞毒性的聚集物损害细胞膜;刺激细胞内信号转导途径,诱导多种途径介导细胞程序性死亡;影响细胞内外的钙离子调节、增强某些凋亡基因的表达;通过氧化应激机制导致细胞凋亡。了解这些机制,对深入了解2型糖尿病的致病机理和探索治疗2型糖尿病的新前景有重要意义。     

利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡的调控机制

目的探讨利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡的调控机制。方法将60只SPF级SD雄性大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组(二甲双胍,140 mg·kg~(-1)·d~(-1))、利拉鲁肽低剂量组(0. 12 mg·kg~(-1)·d~(-1))和利拉鲁肽高剂量组(6. 30 mg·kg~(-1)·d~(-1)),每组12只。除正常对照组外,其余各组均采用高脂、高糖饲养,同时联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ,30 mg/kg),建立大鼠2型糖尿病模型。成功建模7 d后,利拉鲁肽高、低剂量组皮下注射利拉鲁肽;阳性对照组灌胃给予二甲双胍(140 mg·kg~(-1)·d~(-1));正常对照组和模型组均灌胃给予等量的生理盐水(10 ml·kg~(-1)·d~(-1)),1次/d。治疗8 w后,检测各组空腹血糖浓度、胰岛素和抵抗素水平,免疫组化法检测各组胰岛β细胞Bcl-2和Bax蛋白表达水平,Western印迹测定各组胰岛β细胞Caspase-3蛋白的表达水平。结果与正常对照组比较,模型组空腹血糖浓度、胰岛素和抵抗素水平、Bax蛋白和Caspases-3蛋白的表达水平显著升高(P<0. 05),Bcl-2表达水平明显降低(P<0. 05);与模型组比较,利拉鲁肽组和阳性对照组空腹血糖浓度、胰岛素和抵抗素水平、Bax蛋白和Caspases-3蛋白表达水平显著降低(P<0. 05),Bcl-2蛋白表达水平显著升高(P<0. 05)。结论利拉鲁肽能显著改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗、抑制胰岛β细胞凋亡,其机制可能与提高Bcl-2表达,下调Bax表达,进而降低Caspase-3的活性有关。     

胰岛β细胞凋亡与糖尿病

细胞凋亡的过程是受基因调控的主动过程，与细胞凋亡相关的基因中，Ｃ－ｍｙｃ基因可诱导细胞凋亡，抑癌基因Ｐ５３，其野生型诱导细胞凋亡，而突变型却抑制细胞凋亡；ｂｃｌ－２基因是人体细胞长寿基因，该基因产物通过抵抗多种形式的细胞凋亡来延长细胞寿命。糖尿病的发生与胰岛β细胞凋亡密切相关。胰岛淀粉样多肽能诱导β细胞凋亡，这与Ⅱ型糖尿病的发生有关，细胞因子在Ｉ型糖尿病发病中起重要作用。ＩＬ－１β、ＩＮＦ－α、Ｉ     

胰岛β细胞凋亡的分子机制

胰岛β细胞凋亡在糖尿病的发病中扮演重要角色,1、2型糖尿病β细胞凋亡的分子机制有所不同。在1型糖尿病中,胰岛β细胞主要通过死亡受体介导的信号转导途径及颗粒酶B途径发生凋亡,而在2型糖尿病中,线粒体途径是胰岛β细胞凋亡的主要信号转导途径。多种细胞因子通过激活核转录因子调节相应基因表达,进而调控胰岛β细胞的凋亡。     

β细胞凋亡的主要分子机制

β细胞凋亡是1型和2型糖尿病发病机制中的关键环节,但1型和2型糖尿病β细胞凋亡的分子机制有所不同.Fas配体、穿孔素和颗粒酶、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素和NO在1型糖尿病的β细胞凋亡中起着重要的作用.炎症应激、氧化应激和内质网应激在2型糖尿病的β细胞凋亡中发挥着关键作用.     

未折叠蛋白反应与2型糖尿病胰岛β细胞凋亡

内质网(ER)是细胞内蛋白质合成、折叠的重要场所,对应激极为敏感.多种因素均可导致ER功能发生改变,统称为内质网应激(ERS).ERS可以启动细胞内一系列适应性反应,即未折叠蛋白反应(UPR),以恢复细胞内环境的稳态.但持久和(或)剧烈的ERS将启动细胞凋亡程序.胰岛β细胞具有高度发达的ER,使其对2型糖尿病长期高血糖和游离脂肪酸所致的应激更为敏感.大量的研究表明,作为ERS组成部分之一的UPR在β细胞凋亡中起重要作用.现综述UPR导致2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的具体机制.     

游离脂肪酸引起胰岛β细胞损伤机制的研究进展

游离脂肪酸(FFAs)在2型糖尿病的发生和发展中起重要作用，长期的高FFAs可损伤胰岛β细胞功能。首先，FFAs可通过使葡萄糖转运蛋白-2和葡萄糖激酶表达减少、胰岛素基因转录障碍和胰岛素原转化减少等使胰岛素生成减少。其次，FFAs还可通过诱导胰岛β细胞凋亡、抑制β细胞有丝分裂等引起细胞数目的减少。研究其作用机制对阐明糖尿病的发病机制有重要意义。     

胰腺星状细胞对高糖诱导的胰岛β细胞凋亡的影响

目的 观察胰腺星状细胞对高糖诱导的大鼠胰岛β细胞株Ins-1细胞活力及凋亡的影响,探索胰腺星状细胞在糖尿病胰岛功能衰竭进程中的作用.方法 构建Ins-1及胰腺星状细胞共培养系统,细胞分为Ins-1对照组、Ins-1高糖组(25 mmol/L葡萄糖)、Ins-1高渗组(25 mmol/L甘露醇)、共培养对照组、共培养高糖组(25 mmol/L葡萄糖)、共培养高渗组(25 mmol/L甘露醇).24 h后采用流式细胞法分析Ins-1细胞早期凋亡水平,48 h后分别采用嚷唑蓝(MTT)法和4,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)染色法检测细胞活力及凋亡细胞形态.使用单因素方差分析进行数据统计.结果 Ins-1高糖组与Ins-1对照组比较,Ins-1细胞凋亡率显著增加(分别为7.93%±0.41%、3.73%±0.35%,F=55.68,P<0.05);共培养高糖组与共培养对照组比较,Ins-1细胞凋亡率显著增加(分别为11.73%±1.20%、5.03%±0.41%,F=55.68,P<0.05).Ins-1高糖组与Ins-1对照组比较,细胞活力明显下降(分别为2.28±0.13、2.85±0.31,F=97.75,P<0.05);共培养高糖组与共培养对照组比较,细胞活力明显下降(分别为0.62±0.06、1.29±0.19,F=97.75,P<0.05).共培养对照组、共培养高糖组、共培养高渗组与Ins-1对照组、Ins-1高糖组、Ins-1高渗组比较,Ins-1细胞凋亡率显著增加(分别为5.03%±0.41%、3.73%±0.35%;11.73%±1.20%、7.93%±0.41%;7.60%±0.72%、5.60%±0.40%;F=55.68,P<0.05),细胞活力明显下降(分别为1.29±0.19、2.85±0.31;0.62±0.06、2.28±0.13;0.65±0.07、2.35±0.12;F=97.75,P<0.05),并可见凋亡细胞典型形态特征.结论 高糖、胰腺星状细胞可致大鼠胰岛β细胞Ins-1活力下降,凋亡增加;胰腺星状细胞可促进高糖诱导的胰岛β细胞凋亡.     

β细胞脂性凋亡

循环甘油三酯(TG)／游离脂肪酸(FFA)水平升高以及TG在β细胞内的堆积，早期可导致基础胰岛素分泌增加而葡萄糖刺激的胰岛素分泌钝化，随后β细胞内胰岛素含量渐下降，并出现β细胞凋亡增加，细胞数量减少。神经酰胺依赖及非依赖的途径均参与了脂性凋亡的过程。当能量过剩、脂肪组织储存TG饱和且β细胞内β氧化代偿不足时，则造成TG在β细胞内的堆积。若高糖和高脂同时出现时，两者可发生协同作用，加速β细胞的功能障碍和凋亡。     

丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与胰岛β细胞凋亡的关系

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是真核细胞转导细胞外信号到细胞内的四大信号系统之一,包括细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶、p38MAPK和细胞外信号调节蛋白激酶5通路,参与了细胞增殖、分化、转化及凋亡.胰岛β细胞凋亡在糖尿病的病理生理机制中发挥重要作用,多种细胞因子及应激刺激都可通过一条或多条MAP...     

糖尿病大鼠胰岛β细胞Fox01表达对细胞凋亡的影响

以高糖高脂饲料及链脲佐菌素诱导SD大鼠建立2型糖尿病模型,结果发现叉头转录因子(Fox01)[细胞核内(15.00+1.15 vs 6.45±0.62)%,P<0.05]、半胱天冬蛋白酶3(caspase-3)[(23.73±1.48vs 6.30±2.20)%,P<0.01]在糖尿病大鼠胰岛β细胞的表达和β细胞凋亡率[(22.29±1.84 vs 6.25±2.42)%,P<0.01]均高于正常大鼠;并且Fox01(核内)与caspase-3高表达的胰岛细胞正是发生凋亡的胰岛细胞.因此,Fox01可能参与2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的调控.     

2型糖尿病与胰岛β细胞功能缺陷

2型糖尿病(DM)的发病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷有关,目前一般认为在胰岛素抵抗的基础上,由于遗传及环境因素作用出现的胰岛素分泌缺陷是导致2型DM发病的主要原因,对糖尿病的发生发展起关键性作用。一、2型DM不同阶段胰岛素分泌缺陷的状况对2型DM高危人群的研究发现,在出现糖耐量异常之前,有空腹及(或)葡萄糖刺激后的高胰岛素血症,提示已存在胰岛素敏感性下降。而胰岛素敏感性同样是胰岛素分泌的调节因子,此时已开始胰岛素分泌的代偿性改变,若胰岛素分泌不能适应血糖的变化,就会出现糖耐量减低(IGT)。在IGT阶段,空腹血糖正常而餐后…     

胰岛B细胞凋亡与1型糖尿病

胰岛B细胞凋亡与死亡受体Fas及其配体（FasL）系统、Bcl－2家族、胱氨酸门冬氨酸蛋白裂解酶（caspase）家族及线粒体的功能密切相关,同时受胰岛素、葡萄糖等多种因素的影响。浸润细胞可通过FasL、穿孔素／颗粒酶B,肿瘤坏死因子－α、干扰素－γ、白介素－1β以及一氧化氮等多效应分子导致胰岛B细胞凋亡,而通过去除和（或）抑制促凋亡因素如诱导免疫耐受、免疫豁免,阻断凋亡效应分子作用以及直接干预细胞凋亡过程等均可阻止或延缓胰岛B细胞的凋亡,将为临床1型糖尿病的防治提供新的途径。     

钾通道阻断剂四乙胺对胰岛β细胞凋亡的作用机制研究

目的 研究钾通道阻断剂四乙铵（TEA）对诱导胰岛β细胞凋亡的作用及机制。方法 以STZ诱导小鼠胰岛细胞株（NIT）细胞凋亡，同时加入TEA，通过AnnexinV检测、PI染色、Rhodaminel23染色，使用流式细胞术检测TEA对NIT细胞凋亡的影响；测定培养上清中NO和氧自由基含量，以及细胞裂解物中过氧化物歧化酶（SOD）活性。结果 STZ可显著诱导NIT细胞凋亡，并可降低SOD的活性，显著增加培养上清中氧自由基及NO的含量；1mmol／L TEA能显著抑制STZ的作用。结论 钾通道在胰岛β细胞的凋亡中可能起重要作用；TEA可显著抑制STZ诱导的胰岛β细胞凋亡，其机制可能与上调NIT细胞SOD活性，增强其清除氧自由基的能力及减少NO的产生有关。     

Caspase与胰岛β细胞凋亡的关系

半胱天冬蛋白酶(caspase)可通过Fas、肿瘤坏死因子、颗粒酶B、Bcl-2家族等通路激活,参与β细胞凋亡。不同的caspase在β细胞凋亡中所起的作用不尽相同。Caspase-8与caspase-3作为启动酶与效应酶分别在凋亡信号转导途径的上游与下游起重要作用,经过一系列酶联反应,最终引起β细胞发生凋亡的特征性形态学改变。     

胰岛B细胞凋亡与1型糖尿病

胰岛B细胞凋亡与死亡受体Fas及其配体 (FasL)系统、Bcl 2家族、胱氨酸门冬氨酸蛋白裂解酶 (caspase)家族及线粒体的功能密切相关 ,同时受胰岛素、葡萄糖等多种因素的影响。浸润细胞可通过FasL、穿孔素 /颗粒酶B ,肿瘤坏死因子 α、干扰素 γ、白介素 1 β以及一氧化氮等多效应分子导致胰岛B细胞凋亡 ,而通过去除和 (或 )抑制促凋亡因素如诱导免疫耐受、免疫豁免 ,阻断凋亡效应分子作用以及直接干预细胞凋亡过程等均可阻止或延缓胰岛B细胞的凋亡 ,将为临床 1型糖尿病的防治提供新的途径。     

间歇性高血糖对胰岛β细胞功能和凋亡的影响

目的 观察间歇性高血糖和持续性高血糖对糖尿病大鼠胰岛β细胞功能和凋亡的影响.方法 雄性GK大鼠22只,随机分为持续高血糖组(HG)、波动性高血糖组(FG),11只Wistar大鼠作为正常对照组(NG).FG组每天定时腹腔注射超短效胰岛素类似物诺和锐并错时给予葡萄糖,造成1d中血糖浓度大幅度波动模型.HG和NG组给予生理盐水注射.制模6周后,进行葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验以评估胰岛β细胞的功能.以免疫组化染色及形态测量半定量分析胰岛素表达,TUNEL法观察胰岛细胞的凋亡并计数胰岛中β细胞凋亡率.结果 (1)FG组空腹血糖及糖负荷后15、30、60、120 min血糖均显著高于HG组(均P<0.01),FG组葡萄糖曲线下面积(AUCg)也高于HG组[(1 012.14±82.62对813.60±56.70)ng·ml~(-1)·h~(-1)·10~4,P<0.01];糖负荷后15、30、60、120 min胰岛素水平、胰岛素曲线下面积/葡萄糖曲线下面积(AUCi/AUCg)及15 min胰岛素增值/血糖增值(Δ115'/ΔG15')较HG组降低[(0.55±0.18对0.95±0.28,0.43±0.17对0.85±0.21,0.47±0.11对0.76±0.16,0.58±0.13对1.08±0.26)ng/ml;(9.56±2.53对21.36±4.16)×10~(-7);(3.95±3.45对27.02±8.62)×10~(-7),均P<0.05].(2)FG组胰岛素染色阳性面积、胰岛素染色阳性率和积分光密度均低于HG组(均P<0.05).(3)FG组β细胞凋亡率显著高于HG组[(24.17±7.25对16.55±5.11)%,P<0.01].结论 波动性高血糖可能较持续性高血糖对胰岛β细胞功能的损害更加明显,β细胞凋亡增加可能是血糖波动导致胰岛功能改变的机制之一.