结直肠癌患者DPD水平与5-FU血药浓度、疗效及毒性的相关性研究

背景与目的:以相同的FOLFOX6方案治疗晚期结直肠癌患者,疗效和不良反应却明显不同。二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是影响5鄄FU化疗疗效及不良反应的主要因素之一。本研究主要探讨结直肠癌患者外周血DPD水平与标准FOLFOX6方案治疗后患者5鄄FU血药浓度、不良反应及疗效的相关性。方法:应用高效液相色谱法(HPLC)检测结直肠癌患者化疗前DPD水平,按标准的FOLFOX6方案给药后,检测5鄄FU稳态血药浓度(HPLC法),同时观察化疗不良反应和疗效。结果:DPD在72例结直肠癌患者中呈正态分布,从1.55～5.94不等;5鄄FU稳态血药浓度在结直肠癌患者之间具有较大的变异,从141.1μg/L到1741.9μg/L,不呈正态分布。DPD水平和5鄄FU血药浓度呈负相关(r=-0.460,P<0.01),5鄄FU血药浓度≤600μg/L时不良反应较小,>600μg/L时不良反应明显增加,差异具有显著性(P<0.05)。不同治疗反应组的平均血药浓度之间差异具有显著性(P<0.05)。DPD水平和口腔粘膜炎、腹泻等具有相关性,DPD水平和疗效没有相关性(r=0.312,P=0.078)。结论:DPD水平和5鄄FU稳态血药浓度在结直肠癌患者之间具有较大的差异。DPD水平和5鄄FU血药浓度及毒性呈负相关,5鄄FU稳态血药浓度和不良反应以及治疗反应呈正相关。     

氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的现状与发展(摘要)

5—氟尿嘧啶(5—FU)是一个抗代谢药物,自1957年创制以来,它已成为最常使用的抗癌药之一。5—FU在临床上主要用于结肠癌、直肠癌、肝癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎,头颈部鳞癌及皮肤癌。5—FU抗肿瘤的生化机制有两条途径;5—FU在     

5—氟尿嘧啶不同给药途径的药动学研究

采用Varian高效液相色谱仪(HPLC)测定5—氟尿嘧啶(5—FU)。8只家兔耳静脉注入5—FU15mg/kg后2,5,10,15,30,60,90,120及150分钟,分别测定血中5—FU浓度,其中4只家兔于注射后1,2,4及8小时分别测定其大肠组织中药物浓     

5—氟尿嘧啶在转移性结肠、直肠癌中作用的前瞻性重新随机估价

为了重新确定5—氟尿嘧啶(5—FU)在转移性结肠,直肠癌病人中作为姑息治疗的效果和比较6—硫乌嘌呤(6—TG)和5—FU 的效果,我们在一项前瞻性随机试验中,研究了176例转移性结肠、直肠癌病人。所有病人的治疗前活动状况全都大于50%(离床活动的),每个治疗组中,治疗前活动状态好的人人数相同。完全反应仅见于     

奥沙利铂联合大剂量CF/5-FU持续滴注治疗晚期大肠癌临床研究

目的 观察奥沙利铂(L—OHP)联合大剂量亚叶酸钙CF／5—FU持续48小时静滴治疗晚期大肠癌的客观疗效及不良反应。方法 本研究采用奥沙利铂联合大剂量CF／5—FU持续静脉滴注48小时治疗晚期大肠癌42例(L—OHP 130mg／m^2静注2小时，d1，CF 200mg／m^2静脉输注2小时，d2，后接5—FU0．5g静推10分钟，再接5—FU3．0g／m^2用输液泵连续静注48小时，以上治疗方案每3周重复一次)，所有病人均接受3个周期以上化疗。结果 PR17例，SD18例，PD7例，总有效率40．5％。中位疾病无进展期5．5个月，中位生存期9．5个月，1年生存率35．7％。主要不良反应包括恶心、呕吐、黏膜炎、外周神经炎、外周静脉炎及贫血等。毒性多为I～Ⅱ度，病人耐受良好。结论 奥沙利铂联合大剂量CF／5—FU持续静脉输注48小时治疗晚期大肠癌疗效确切，不良反应轻微，值得临床推广使用。     

二氢嘧啶脱氢酶在氟尿嘧啶化疗中的意义

5-氟尿嘧啶(5-FU)是常用化疗药物之一,在个体治疗中存在着疗效不确定性和毒副作用.二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU代谢的限速酶,在其分解代谢中起关键作用.现综述DPD的研究进展以及DPD检测在5-FU化疗中的意义.     

DDP＋5—FU／CF同期应用于扰素、甲地孕酮治疗晚期鼻咽癌的临床研究

目的：研究DDP 5—FU／CF方案同期应用α-INF、MA治疗晚期鼻咽癌的治疗效果、毒副反应及生活质量改善情况。方法：治疗组28例患者采用DDP 5—FU／CF方案同期应用α-INF、MA；对照组32例患者单纯采用DDP十5—FU／CF方案。所有病例均接受2个疗程的化疗。结果：治疗组及对照组均无CR病例，总有效率分别为78．6％和46．9％，P＜0．05；中位缓解期分别为5．8个月(3-13个月)和4．6个月(2-11个月)，P＜0．05；在放疗和／或化疗后复发转移的病例中，治疗组和对照组的总有效率分别为73．1％(19／26)和41．4％(12／29)，P＜0．05。毒副反应主要表现在治疗组比对照组更多发生Ⅱ-Ⅳ度白细胞下降(P＜0．05)和短暂性寒战、发热症状(P＜0．01)；2组所发生的胃肠道反应、脱发和黏膜反应相当。结论：DDP 5—FU／CF同期应用α-INF、MA可明显提高晚期鼻咽癌的有效率，延长缓解期及提高生存质量。     

肺癌患者雾化吸入氟脲嘧啶后血清及组织药物浓度测定

目的　观察肺癌患者雾化吸入氟脲嘧啶(5FU)后血清及呼吸系统组织中药物的分布。方法　10例肺癌患者给予1.25%5FU40ml雾化吸入,每日2次;同期10例条件相同的肺癌患者作为对照组,给予5FU0.75g静脉滴注,每日1次。用高压液相色谱法测定患者用药后血清及呼吸系统组织中5FU浓度。结果　雾化给药组5FU最高血清浓度为(4.59±1.77)mg/L,静脉组为(10.46±1.46)mg/L(P<0.001)。雾化给药组在大气道内的药物浓度显著高于静脉组(P<0.05),而在周围肺、肺门淋巴结及肿瘤组织中的药物浓度两组间均无显著差异(P>0.05)。结论　5FU雾化吸入途径给药可使呼吸系统组织中5FU浓度高,血清中浓度低,因而能减轻毒性反应,是一种安全有效的化疗途径。     

5—FU／CF治疗大肠癌探讨

大肠癌化学治疗在近30余年来逐渐被人们所重视;单药化疗仍以5—氟尿嘧啶(5—FU)为首选。尽管近年来一些新的抗癌药物(如阿霉素、顺铂、丝裂霉素和司莫司汀等)的诞生并被试用于结肠癌的治疗,疗效并不十分满意,且毒性较大。八十年代初来,5—FU加生化调节剂对结肠癌的疗效可达30％,而且其毒性易     

干预自噬影响DPD的表达促进5-FU抗结直肠癌疗效的实验研究

背景与目的：结直肠癌作为常见的消化系统恶性肿瘤之一,其化疗与耐药一直以来备受关注,5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）是结直肠癌的一线化疗药物,其疗效常因耐药或不良反应而受到影响。二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）是5-FU代谢的关键限速酶,其表达或降解可能成为影响5-FU疗效的因素。自噬是细胞内蛋白质代谢的重要途径,其在化疗诱导的细胞死亡或增殖抑制中的作用仍存在争议。本研究旨在探讨自噬在结直肠癌化疗过程中的作用以及干预自噬影响5-FU耐药的机制。方法：体外细胞培养人结肠癌HCT-8、COLO205、LOVO和SW480细胞系,观察不同细胞系中DPD的表达对5-FU敏感性的影响,通过药物敏感性实验筛选出5-FU敏感细胞,检测5-FU敏感细胞株及其相对应的耐药细胞株中DPD的表达、自噬水平及自噬关键因子微管相关蛋白轻链3（light chain 3,LC3）、P62的表达,并通过诱导/抑制细胞自噬,观察调控自噬状态对DPD的表达变化以及肿瘤细胞生物学行为和化疗抵抗能力的影响,通过UbiBrowser数据库筛选及免疫共沉淀实验（co-inmunoprecipitation,Co-IP）实验验证DPD降解过程中的E3连接酶,探讨自噬降解DPD逆转5-FU耐药的分子机制。结果：DPD低表达的细胞系对5-FU的敏感性更强,其中COLO205细胞系在4种细胞中DPD表达量最高,并对5-FU的耐药性最强,而HCT-8细胞DPD表达最低并对5-FU最为敏感。与HCT-8细胞相比,HCT-8/FU耐药细胞表达较高水平的DPD,以及较低的基础自噬水平;雷帕霉素（rapamycin,RAPA）介导的自噬激活增强了细胞的自噬水平,降低了DPD表达,同时降低了细胞增殖、侵袭和5-FU耐药性;3甲基腺嘌呤（3-methyladenine,3-MA）及羟氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）介导的自噬抑制减弱了细胞的自噬水平,增加了DPD表达,增强了5-FU耐药性。5-FU与自噬激活剂联合应用对细胞的抑效果要远远强于单用5-FU及与自噬抑制剂联合应用的效果;DPD的降解需要完整的自噬流的参与,其中自噬溶酶体的形成是DPD降解的关键步骤之一,而单一的自噬体无法对DPD进行降解。E3连接酶NEDD4在HCT-8/5-FU细胞中与DPD和P62蛋白免疫共沉淀,在DPD的自噬降解中发挥作用。结论：自噬参与DPD降解影响结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性,激活自噬可促进DPD降解和抑制5-FU的分解代谢,可能成为逆转结直肠癌5-FU耐药的新途径。     

胸腺嘧啶磷酸化酶及二氢嘧啶脱氢酶与卡培他滨及氟尿嘧啶关系的研究

目的 考察乳腺癌组织(Ca)及癌旁正常乳腺组织(Nor)中胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)及二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)与化疗药物卡培他滨(CAP)及其活性代谢产物氟尿嘧啶(5-Fu)浓度的相关性.方法 应用ELISA方法 定量测定26例经病理证实为乳腺癌患者的癌组织及正常组织中TP酶及DPD酶的表达水平;应用高效液相色谱法(HPLC)定量测定癌组织及正常组织中的CAP及5-Fu浓度.结果 TP酶在癌组织中平均表达水平是386.1163 ng/mg蛋白,在正常组织中为42.5682 ng/mg蛋白.DPD酶在癌组织中平均表达水平是209.528 ng/mg蛋白,在正常组织中为339.368 ng/mg蛋白.CAP/5-Fu比值范围是0.0804～5.0000.结论 在P=0.05水平上,癌组织中TP酶表达水平远远高于其在正常组织中的表达水平,DPD酶在癌组织及正常组织中的表达水平没有差异,但具有很强的相关性(Spearman相关系数=0.43＞rs0.05/2(26)=0.390,P<0.05).TP/DPD预测CAP/5-Fu的效能高于TP酶及DPD酶.     

CMF化疗方案诱发急性胰腺炎一例

病例简介 患者女性,40岁,右侧乳腺癌根治术后三个月。施行环磷酸胺(CTX),甲氨喋呤(MTX)、5—氟脲嘧啶(5—FU)联合化疗(简称CMF方案)。第一次静脉注射CTX1000mg、MTX20mg、5—FU500mg,10小时后出现上腹部剧烈疼痛伴恶心呕吐急诊求治。经阿托品、颠茄合剂、静脉输液等观察治疗而缓解。一周后以同样剂量作第二次化     

术前化疗对胃癌组织上皮钙黏附素表达的影响

目的 :揭示上皮钙黏附素 (epithelialcadherin ,E cd)在化疗后的胃癌组织及癌旁组织中表达的变化 ,探讨术前化疗的意义。方法 :以 5 FU 15mg (kg·d)对进展期胃癌患者行术前化疗 ,术中取胃癌组织及癌旁组织 ,应用免疫组织化学法 (S P法 )检测E cd在 32例化疗后标本中的表达 ,与对照组 30例进行比较。结果 :5 FU术前化疗可明显提高E cd阳性表达率 (与对照组相比P <0 0 1)而且 5 FU >3 0组与 5 FU <3 0组之间差异有显著性 (P <0 0 2 5 ) ,在癌旁组织中 5 FU >3 0组与非化疗组之间差异有显著性 (P <0 0 2 5 ) ,而E cd在不同细胞分化及病期中表达差异无显著性。结论 :5 FU术前化疗可以提高胃癌组织及癌旁组织的E cd阳性表达水平 ,术前化疗可能减弱胃癌的侵袭转移性     

CD/5-FU联合亚叶酸钙对直肠癌细胞杀伤作用的研究

目的 :探讨亚叶酸钙 (CF)联合 5 氟胞嘧啶 (5 FU)对转染胞嘧啶脱氨酶 (CD)基因的直肠癌细胞的杀伤作用。方法 :构建含CD基因的真核表达载体pCDA。应用四唑盐 (MTT)比色试验检测瘤细胞的存活率 ,观察CF联合 5 氟尿嘧啶 (5 FU)对CD阴性细胞及CF联合 5 FU对CD阳性细胞的杀伤作用 ,同时观察CF对CD/ 5 FU旁观者效应的影响。结果 :CF增强 5 FU对 834 8细胞的杀伤作用。单独CD/ 5 FU和CD/ 5 FU联合CF对 834 8细胞的IC5 0分别为 0 .8mmol/L、0 .3mmol/L ,CF明显降低5 FU的IC5 0 (P <0 .0 1)。CF对CD/ 5 FU系统的旁观者效应也有增强作用。结论 :CF明显增强CD/5 FU系统对直肠癌细胞的杀伤效能 ,可作为一种增效剂应用于CD自杀基因治疗直肠癌     

结直肠癌中DPD与LC3、P62表达的相关性及其临床意义

背景与目的:结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一,应用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)治疗结直肠癌常因耐药或不良反应影响其疗效,二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是5-FU代谢的关键酶,其表达量或降解率可能成为影响5-FU疗效的因素,自噬是细胞内蛋白质降解的重要途径。检测结直肠癌中自噬关键因子微管相关蛋白轻链3(light chain 3,LC3)、P62和DPD的表达,探讨其相关性及临床意义,为逆转5-FU耐药提供新思路。方法:采用免疫组织化学EnVision法检测2013—2014年滨州医学院附属医院病理科存档的157例结直肠癌石蜡包埋组织,采用蛋白质印迹法(Western blot)及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测2020年滨州医学院附属医院病理科接收的44例结直肠癌新鲜组织中LC3、P62和DPD的表达,分析其相关性及其临床意义。结果:结直肠癌组织中LC3、P62...     

TP与DPD在胃癌组织中的表达及其意义

目的:探讨TP和DPD在胃癌中的表达,及其与临床病理特征和5-FU药物敏感性的关系。方法:应用ELISA法检测TP和DPD在52例胃癌肿瘤和正常组织中的表达,比较酶含量与临床特征间的关系,并对其中30例以MTT法测定5-FU敏感性,探讨其与TP、DPD水平的关系。结果:胃癌组织的TP和DPD蛋白含量均显著高于邻近正常组织(65.82±31.90vs.17.47±12.26U/mgprotein,P<0.001;24.48±10.87vs.11.89±4.35U/mgprotein,P<0.001)。TP表达与淋巴结转移(P=0.028)、TNM分期(P=0.019)和分化程度(P=0.033)相关;DPD在肠型胃癌中的表达显著高于弥漫型(P=0.001)。DPD蛋白水平与5-FU敏感性负相关(rs=0.426,P=0.019),TP水平与5-FU敏感性无显著相关性(rs=0.179,P=0.344)。结论:胃癌肿瘤内TP和DPD表达明显高于正常组织。TP与胃癌分期关系密切;DPD与Laurén分型有关,其在肠型胃癌中的表达显著高于弥漫型;DPD低水平表达可用作5-FU高敏感性的预测指标。     

生物化学调节在癌症临床中的应用

1 生物化学调节(Biochemical Modulation BCM)的由来 生物化学调节用于临床癌症治疗已15年余。1977年Yale大学Bertino等用Sarcoma 180做癌小鼠试验,观察MTX/5—FU给药顺序的依赖关系。用生存率做指标,先给MTX,2小时后给5—FU,得到了倍增效果。反之先给5F—U或两药同时投与就得不到上述结果。他们认为主要作用机理是甲酰四氢叶酸(mTHF)、氟脱氧尿嘧啶一磷酸(FdUMP)和胸腺嘧啶酸合成酶(TS)形成三元复合物,使TS活性抑制。相继Yale大学Cadman等用小     

TS、DPD与5-FU的关系及在消化道肿瘤个体化治疗中的意义

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)作为消化道肿瘤的主要化疗药物之一,通过抑制胸苷合成酶(thymidilate synthase,TS)达到抗肿瘤效应。而二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶,TS和DPD分别作为5-FU合成代谢和分解代谢的关键酶,在5-FU的治疗过程中起重要作用,二者在肿瘤组织中的表达及活性是影响5-FU化疗疗效的主要因素之一。本文综述TS酶和DPD酶的功能、特点及其与5-氟尿嘧啶疗效的关系,以利于临床制定合理的个体化化疗方案,实现消化道肿瘤的个体化治疗。     

奥沙利铂联合氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸治疗晚期胃癌的近期疗效

目的 体内外临床前研究已证实，奥沙利铂(L—OHP)对人类多种肿瘤有显的抑制作用并与氟尿嘧啶有明显的协同作用。本旨在观察L—OHP联合氟尿嘧啶(5—FU)及甲酰四氢叶酸(CF)治疗晚期胃癌的近期疗效和患的耐受性。方法 经病理组织学诊断的晚期患26例。L—OHP130mg／m^2静脉点滴2h，dl；CFl00mg／m^2静脉点滴d2～6；5—FU300mg／m^2接CF后静脉点滴8～10小时，d2～6。21～28天为一周期，所有患至少接受2个周期治疗。结果 26例均可评价疗效，完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)12例(46．2％)，无变化(NC)12例，恶化(PD)2例，主要不良反应为恶心呕吐，外周感觉神经毒性表现，骨髓抑制，粘膜炎等。无治疗相关性死亡。结论 该方案治疗晚期胃癌是较为有效的方案，值得临床推广应用。     

氟脲嘧啶术前化疗诱导胃癌细胞凋亡的临床研究

目的 :研究 5 氟脲嘧啶 ( 5 FU)术前化疗诱导胃癌细胞凋亡的规律。方法 :37例胃癌患者术前静脉滴入 5 FU 150mg/ (kg·d) ,术中取胃癌组织标本 ,应用 3′ OH末端标记法 (TUNEL)检测细胞的凋亡率 (AI) ,与非化疗组比较。结果 :术前应用 5 FU组总的TUNEL指数为 ( 13.6± 4 .2 ) % ,对照组总的标记指数为 ( 9.4± 6 8) % ,差异有显著性 (P <0 0 5) ;对早期胃癌的诱导作用强于进展期胃癌 (P <0 .0 5)。5 FU诱导胃癌细胞凋亡有剂量依赖性。结论 :术前应用 5 FU辅助化疗可明显诱导胃癌细胞凋亡 ,具有一定的临床应用价值。