治疗阿尔采末病的药物靶点:β-分泌酶

近年来的研究表明,β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分,有明显的神经细胞毒性作用,在阿尔采末病(AD)的发病过程中发挥了重要作用,因此降低脑中Aβ的生成量是治疗AD的策略。Aβ是由β-和γ-分泌酶裂解其前体蛋白(APP)而生成,其中β-分泌酶(BACE)是启动Aβ形成的关键限速酶,因此BACE是开发治疗AD药物的一个具有吸引力的作用靶点。该文就近来对β-分泌酶的研究作一综述。     

基于阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白发病机制探讨典型中药防治概况

阿尔茨海默病(AD)是一种临床表现为学习记忆障碍、认知功能障碍、语言功能障碍的疾病,其发病机制复杂,其中β-淀粉样蛋白(Aβ)学说涵盖了氧化应激、炎症、细胞凋亡等多方面机制。该文基于Aβ机制以及相关信号通路,探讨典型中药及其有效成分预防和治疗AD的概况,以期为研发防治AD的中药提供思路和参考。     

阿尔茨海默病病人脑脊液蛋白指标改变

为给临床提供诊断阿尔茨海默病 (Alzheimer’sdisease,AD)的客观指标 ,采用sELISA法分析了 2 1例AD、2 8例非AD痴呆、35例其它神经系统疾病病人、50例正常对照者脑脊液标本 ,观察正常老化和AD进程中脑脊液中Tau、Aβ1 -4 0、Aβ1 -4 2 /4 3变化规律。结果 ,Tau水平随年龄而增加 ,AD组Tau水平为 ( 491 .5± 35.7)ng/L且与临床进程存在相关性 ,Aβ1 -4 2 /4 3水平为 ( 1 0 9.9± 73.2 ) pmol/L,Aβ1 -4 0 /Aβ1 -4 2 /4 3为 ( 1 6.0 3± 4 .0 7)。AD组Tau水平、Aβ1 -4 0 /Aβ1 -4 2 /4 3比率显著高于其他组及Aβ1 -4 2 /4 3水平低于其他组的结果说明对脑脊液中Tau、Aβ1 -4 0、Aβ1 -4 2 /4 3的分析可以帮助诊断AD。     

姜黄素通过抑制GSK-3β的活性防治AD的体外研究

目的探讨姜黄素(Curcumin)通过调节糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的活性防治AD的机制。方法体外培养SHSY5Y细胞,转染pBACE1-mychis和pAPPswe,姜黄素处理细胞后,通过RT-PCR和Westernblot分别检测GSK-3β、β-链蛋白(β-catenin)和核内转录因子CyclinD1 mRNA水平和蛋白水平的表达情况,免疫荧光法检测GSK-3β和β-catenin的定位和阳性表达的变化,ELISA检测淀粉样蛋白(Aβ40/42)水平。结果Curcumin处理后,细胞内GSK-3β mRNA表达水平和蛋白水平都明显减弱;而GSK-3β的磷酸化形式GSK-3β-Ser9蛋白却明显增加,具有浓度-时间依赖性(P<0.05)。β-catenin和CyclinD1 mRNA表达水平和蛋白水平增加,呈浓度-时间依赖性(P<0.05)。免疫荧光染色结果不但证实了GSK-3β、β-catenin在细胞质内量的变化,而且还发现随着药物浓度的增加,β-catenin逐渐向细胞核内转移。Aβ40/42生成水平明显降低,呈浓度-时间依赖性(P<0.05)。结论GSK-3β是一个潜在性的AD治疗靶点,Curcumin能够通过抑制GSK-3β的活性来发挥防治AD的作用。     

阿尔茨海默病患者血浆Aβ42水平与载脂蛋白E基因关系

目的 探讨阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)患者体内β淀粉样蛋白(Aβ)代谢异常.方法 随机选取70例正常人(对照组)、55例AD患者,检验其血浆中Aβ42水平和载脂蛋白E基因(ApoE)多态性,将AD按轻、中重度和不同ApoE基因型分组后与相应的对照组进行比较.结果 AD组Aβ42较对照组升高,差异有显著性(P＜0.05);轻度AD组Aβ42较对照组升高,差异有显著性(P＜0.01);中重度AD组Aβ42较对照组差异无显著性(P＞0.05);ApoE AD各组较相应对照组Aβ42差异无显著性(P＞0.05).结论 AD患者体内Aβ42异常,与疾病的严重程度相关,与ApoE基因型不相关.     

阿尔茨海默病治疗药物的研究新进展

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD),是多种因素通过多种机制综合作用所致、发生在老年期或老年前期、与年龄相关的神经系统退行性疾病,主要表现为患者进行性记忆丧失和高级认知功能障碍。其典型病理特征为细胞外β-淀粉蛋白样斑块(β-amyloid protein,Aβ)沉积、细胞内高度磷酸化tau蛋白所致的神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFT)和前脑基底胆碱能(Cholinergic basal forebrain,CBF)神经元的明显丢失。目前,许多学者针对AD的不同病因及病理过程,对其治疗进行了深入研究。现对近年来AD治疗药物的科研动态作一综述。1改…     

β淀粉样蛋白靶向药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

以调节神经递质为主的阿尔茨海默病(AD)治疗药物,虽能缓解症状,但难以逆转疾病进展.近期药物的研发重点主要聚焦于能有效延缓疾病进程及预防AD发生的药物,其中以β淀粉样蛋白(Aβ)为靶点的药物开发得到了较为广泛的研究.本文综述近年针对Aβ的AD药物研究进展.     

糖原合成激酶-3在氧化应激与阿尔茨海默病中的作用

目的通过对糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的调控,综述氧化应激对阿尔茨海默病(AD)的发生与发展的影响,总结GSK-3β抑制剂和中草药中作用于该靶点的有效成分。方法查阅国内外关于氧化应激对GSK-3β与AD的影响等文献并加以总结。结果 AD的众多致病因素中氧化应激通过调控磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/糖原合成激酶3(GSK-3)(PI3K/Akt/GSK-3)信号通路影响GSK-3β的活性,从而促进AD的发生与发展。结论深入研究氧化应激与GSK-3β调控机制,对AD的靶向药物研发具有重要意义。     

特异酶促使淀粉样前体蛋白裂解成β-淀粉样蛋白

β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病(AD)发病的始发因素,所形成的老年斑是其最基本的病理改变。因此,靶向β淀粉样蛋白措施是AD最有潜力的治疗方法,也是AD的研究热点。淀粉样前体蛋白(APP)在γ分泌酶介导下裂解成β淀粉样蛋白,如能抑制γ分泌酶的活性,则可有助AD病的治疗。然而,     

阿尔茨海默病与2型糖尿病大鼠血清和脑组织β淀粉样蛋白水平表达及两病相关性研究

目的探讨阿尔茨海默病(AD)与2型糖尿病(T2DM)大鼠血清与脑组织β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的表达及AD与T2DM的相互关系。方法健康雄性SD大鼠60只,随机分为正常对照组、AD模型组、T2DM模型组,每组20只。双侧海马一次性注射聚集态Aβ25-35制作AD模型,高脂、高热卡饲料喂养+用小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法复制T2DM大鼠模型,并与正常对照组同步实验。造模成功后2周分离大鼠血清与脑组织,3组分别测定Aβ水平,空腹胰岛素(FINS)水平。结果 AD组与T2DM组血清与脑组织Aβ水平显著高于正常对照组(P<0.05);AD组空腹胰岛素(FINS)水平显著低于正常对照组(P<0.05);AD组中Aβ水平与FINS水平呈负相关(P<0.05)。结论 AD与T2DM的Aβ水平明显增高,FINS水平明显降低,Aβ表达与FINS表达具有相关性,表明T2DM与AD具有一定关系。     

C反应蛋白对β淀粉样蛋白生成的调节参与Alzheimer’s病发病的研究

β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病的重要因素。我们前期发现C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)能诱导大鼠产生与Aβ相似的认知障碍,提示CRP可能是AD的重要致病因子。本实验目的是利用PC12细胞初步探讨CRP的细胞毒性与Aβ相关因子淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP),β-分泌酶(β-site of APP cleaving enzyme,BACE-1)、早老素1(presenilins-1,PS-1)和早老素2(presenilins-2,PS-2)的表达调控关系。继而以APP/PS1转基因小鼠作为研究对象,分析脑内CRP和Aβ1-42的相关性;同时脑室给予APP/PS1转基因小鼠CRP以及bis(PC)-H后,观察CRP及其抑制剂是否能影响转基因小鼠的学习记忆,并分析脑内Aβ斑块的形成以明确CRP参与AD早期发病过程的机制。结果显示,CRP诱导PC细胞的相对活力下降,LDH释放增加,表明CRP对PC12细胞产生毒性损伤作用;bis(PC)-H则通过拮抗CRP活性逆转CRP对PC12细胞产生的毒性作用。CRP处理细胞后可诱导Aβ生成相关因子和Aβ1-42的表达显著上调,而bis(PC)-H则可以逆转CRP这一效应,提示了CRP可以调节Aβ的生成。我们在动物实验中发现APP/PS1转基因小鼠脑内CRP与Aβ1-42的水平存在正相关,推测CRP可能通过调节Aβ1-42的生成参与AD早期的发病。我们通过脑室给药的方式给予疾病早期的APP/PS1转基因小鼠CRP及其抑制剂,发现CRP可以影响其学习记忆和Aβ斑块形成。拮抗CRP可以逆转APP/PS1转基因小鼠在物体识别、Morris水迷宫和跳台实验中轻度学习记忆损伤的趋势,并减少Aβ斑块的形成;给予CRP则可以加重APP/PS1转基因小鼠的学习记忆的损伤,并增加Aβ斑块的形成,一正一反地证明了CRP参与AD转基因小鼠的发病。本实验发现了CRP是一个可以作为早期干预AD发病的新靶点,也阐明了CRP参与AD发病的新机制。     

神经调节素对实验性痴呆大鼠神经元凋亡的影响

阿尔采末病(Alzheimer′s disease,AD)多发于老年人,以近期记忆障碍为主要临床症状,脑海马区神经元凋亡是AD的重要发病机制之一[1].实验证实[2],NRG1β具有抑制神经元凋亡的作用.本实验利用单侧侧脑室一次性注射可溶性大片段淀粉样蛋白β1-40(Aβ1-40)复制痴呆大鼠模型,探讨NRG1β对拟痴呆大鼠的保护作用及机制.     

阿尔茨海默病发病机制研究进展

阿尔茨海默病(AD)病因及发病机制尚未完全阐明,有关其发病机制有β-淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白假说、神经血管学说和氧化应激学说等多种.本文就现有较公认的发病机制研究进展作一综述.     

整合素在细胞间粘附的调控和信号转导及在Alzheimer病中的作用

细胞粘附分子是20世纪80年代末分离提纯并逐渐受到重视的一类细胞膜受体分子,它们包括整合素、选择素、钙粘着蛋白和免疫球蛋白.β-淀粉样蛋白(A β)的过量产生和聚集,参与了老年斑、神经元纤维缠结的形成,是阿尔茨海默病(AD)重要的病理学特征.因此,以A D为靶点,是预防和治疗AD的途径之一,而A β的表达受细胞与细胞、细胞与基质相互作用的调节,这些相互作用又受某些细胞粘附分子的调节.本文阐述了整合素、局部粘附激酶等细胞粘附分子在AD病中的表达变化及预后意义,为诊断和治疗性药物的研究和开发提供思路.     

酪氨酸磷酸化调节激酶1A在阿尔茨海默病中的作用和机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以学习记忆减退和认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病,主要病理学改变为β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积和Tau蛋白异常磷酸化,但其病因及发病机制目前尚未完全阐明。双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A,DYRK1A)是一种在进化中高度保守的蛋白激酶,与大脑发育异常、神经退行性改变、认知障碍和早发性AD相关。DYRK1A可通过磷酸化多种底物的丝氨酸或苏氨酸残基促进AD疾病中老年斑形成、神经纤维缠结、氧化应激和神经炎症反应,因此DYRK1A可能是防治AD的重要靶点。本文将对DYRK1A的结构、分布、功能及其在AD发病中的作用进行综述,旨在为AD的研究和治疗提供新的思路。     

阿尔茨海默病患者血清β-淀粉样蛋白和空腹血糖表达水平的临床研究

目的探讨阿尔茨海默病(AD)患者血清β-淀粉样蛋白(Aβ)和空腹血糖(FPG)表达水平。方法随机选取40例AD患者和50名健康人分别作为试验组和对照组,检验其血清Aβ1-40、Aβ1-42和FPG水平。结果与对照组比较,随着AD病情严重程度增加,血清Aβ1-40水平逐渐升高,Aβ1-42水平先升高后降低(P<0.05),FPG表达水平逐渐升高(P<0.05)。结论 AD患者血清β-淀粉样蛋白和空腹血糖表达水平的改变,与AD的严重程度有关。     

拟人参皂苷-F11对SAMP8小鼠认知障碍的改善作用及机制

目的阿尔茨海默病(AD)是一种常见的、以认知障碍为主要症状的中枢神经系统退行性疾病。β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的淀粉样斑块(SP)和过度磷酸化的Tau蛋白引发的神经原纤维缠结(NFT)是AD临床上的主要病理特征。拟人参皂苷F11(PF11)是西洋参茎叶中分离提取的一种三萜皂苷化合物,本文通过自发快速老化(SAMP8)模型小鼠,从Aβ沉积和Tau过度磷酸化等方面,结合神经行为学、免疫组织化学和蛋白质免疫印迹等手段,进一步评价PF11对AD模型动物认知障碍的改善作用及潜在机制。方法灌胃给予6月龄雄性SAMP 8快速衰老小鼠PF11(2,8和32 mg·kg~(-1)),在给药3个月后进行行为学实验,并检测APP和β-分泌酶(BACE1)、晚期内含体Rab7和循环内含体Rab11的表达。结果灌胃给予PF11(8和32 mg·kg~(-1))3个月可以显著改善SAMP8小鼠的识别记忆和空间学习记忆障碍,显著增加SAMP8小鼠海马和皮质中突触后致密蛋白95的水平;显著降低SAMP8小鼠海马和皮质中胞浆淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和β-分泌酶(BACE1)的水平,减少海马和皮质中APP与晚期内含体(LE)的共定位,从而降低脑内Aβ的沉积;PF11可以显著提高SAMP8小鼠海马和皮质中异常降低的亮氨酸羧甲基转移酶(LCMT-1)水平,增加甲基化蛋白磷酸酶2A(PP2A)的水平,从而减少过度磷酸化的Tau。结论 PF11能够明显改善SAMP8小鼠的认知障碍,其机制与抑制海马和皮质脑区中APP淀粉样剪切途径进而减少Aβ沉积,以及增加PP2A活力进而减少Tau蛋白的过度磷酸化相关。     

白花丹素通过调控miR-499a-5p表达对阿尔茨海默病细胞凋亡和氧化损伤的影响

目的:探讨白花丹素(PL)调控miR-499a-5p表达对阿尔茨海默病(AD)细胞模型凋亡和氧化损伤的影响.方法:采用β-淀粉样蛋白片段25-35(Aβ25-35,5μmol·L-1)诱导SK-N-SH细胞24 h建立AD细胞模型.将SK-N-SH细胞分为正常对照组(正常培养的细胞)、模型组(5 μmol·L-1 Aβ...     

MCI-186对Aβ_(25-35)诱导PC12细胞氧化损伤韵神经保护作用

目的 探讨MCI-186(edaravone)对阿尔茨海默病(AD)细胞损伤的保护作用.方法 利用淀粉样β蛋白25-35(Aβ_(25-35))诱导PCI2细胞制备成AD细胞模型;采用MTT法确定Aβ_(25-35)抑制PC12细胞生长的半数抑制浓度(IC_(50))和MCF-186对AD细胞保护作用最强时的浓度;利用邻菲罗啉化学发光法测定羟自由基(.OH)含量,确定MCI-186清除.OH最强作用时的浓度.结果 Aβ_(25-35)诱导PC12细胞的IC_(50)是29.76 μmol/L,此浓度的Aβ_(25-35)对PC12细胞生长的最大抑制率发生在36 h;30 μol/L Aβ_(25-35)诱导PC12细胞36 h可以制成理想的AD细胞模型.20 μmol/L MCI-186清除.OH作用最强,即对AD细胞的保护作用最强.结论 MCI-186可以通过清除Aβ_(25-35)产生的.OH,在AD中发挥其神经细胞保护作用.     

G蛋白偶联受体/分泌酶复合体调节阿尔兹海默症发病进程的新机制

目的目前对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制尚不十分清楚,而临床上抗阿尔兹海默症(A lzhe im ers′D isease,AD)药物的疗效也不足以从根本上缓解病理症状的恶化。对G-蛋白偶联受体(G-prote in coup led receptors,GPCR s)在AD疾病进程的调节机制相关研究进展予以总结,对于以GPCR作为药物靶点的潜在可能性进行讨论。方法对于特异性调控分泌酶剪切淀粉样蛋白前体蛋白的分子机制相关的细胞生物学领域以及AD疾病模型上对于发病机制的研究进展进行总结归纳,并针对该领域的几个重要科学问题进行讨论。结果与结论GPCR对于AD疾病进程的调节机制,尤其是其与分泌酶形成的复合体对于β-淀粉样蛋白(amyloid-,βAβ)产生以及AD发病的调节机制,具有理想的特异性,可成为抗AD药物的新型潜在靶点。