噬血细胞性淋巴组织细胞增多症治疗的临床研究新进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种由遗传性或获得性免疫功能异常导致的、以病理性炎症反应为主要特征的高病死率疾病。由国际组织细胞协会制定的HLH-94治疗方案将这一致命性疾病的临床缓解率由过去的不足10%提高到50%~70%,成为目前推荐的一线治疗方案。但是,HLH依然是一种难治性疾病,关于HLH治疗的临床试验在近10年蓬勃开展。这些新的治疗手段包括改进的化学免疫治疗方案,以及新的细胞因子生物靶向治疗等。综述了目前全球范围内关于HLH治疗新方法的临床研究进展,为噬血细胞综合征治疗提供新观点和新思路。     

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊疗进展回顾

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH）是一类由原发或继发性免疫过度激活导致的致命性炎症反应综合征。HLH患者的临床表现具有多样性且缺乏特异性,因此早期识别诊断该疾病并积极治疗是挽救患者生命的关键举措。在临床工作中,我们需要对患者进行分层管理并个体化治...     

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的病因和发病机制的研究进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）也称为噬血细胞综合征,是一类少见但是进展迅速、威胁生命的高炎症反应综合征,目前分为原发性和继发性两大类。其病因众多,发病机制错综复杂。本文对近年来HLH的病因和发病机制的研究进展作一综述。     

显著高铁蛋白血症与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的相互关系

目的: 探讨显著高铁蛋白血症(marked hyperferritinemia,MHF)与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)患者的临床特征以及相关性。方法: 回顾性收集北京大学人民医院2017年1月至2018年9月急诊及住院的MHF患者的临床资料,包括患者一般资料,症状体征,血常规、生化、出凝血检测、血清铁蛋白检查,以及自然杀伤(natural killer, NK)细胞活性、可溶性白介素(interleukin, IL)-2受体、骨髓检查等。按是否诊断为HLH分为HLH组和非HLH组,按随访3个月结局分为死亡组与存活组,分别对各组进行比较分析。结果: 123例MHF患者平均年龄为(44.2±17.4)岁,男女比例为1.3 ∶1;常见病因为血液肿瘤、风湿免疫性疾病、铁超载、HLH。随着铁蛋白水平升高,HLH患者比例增加,铁蛋白在10 000~19 999、20 000~29 999、30 000~39 999、40 000~49 999、50 000 μg/L以上时,HLH占比分别为28.8%、40.0%、54.5%、50.0%、50.0%。HLH共46例(37.4%), 继发于肿瘤15例、风湿免疫性疾病14例、感染性疾病2例,不明原因15例。HLH组与非HLH组比较,两组间在年龄、性别、发热、意识障碍、初始铁蛋白、最高铁蛋白、血细胞改变、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin DBIL)、甘油三酯(triglyceride, TG)方面差异无统计学意义(P>0.05), 出凝血检测除纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)外,差异也无统计学意义(P>0.05),在死亡率方面两组间差异无统计学意义(P>0.05);而在肝、脾、淋巴结肿大,白蛋白(albumin, ALB),Fib方面两组间差异有统计学意义(P<0.05)。死亡组与存活组比较,两组间在年龄,性别,发热,肝、脾、淋巴结肿大,初始铁蛋白,最高铁蛋白,中性粒细胞(neutrophil, Neu),血红蛋白(hemoglobin, Hb),ALT,AST,ALB,TG方面差异无统计学意义(P>0.05),出凝血检测除凝血酶原时间(prothrombin time, PT)外,两组间差异无统计学意义(P>0.05), HLH所占比例两组间差异也无统计学意义(P>0.05),而在意识障碍、血小板计数(platelet, PLT)、PT、TBIL、DBIL方面两组间差异有统计学意义(P<0.05)。结论: 随着铁蛋白水平升高,HLH患者的比例随之增加,但是MHF对于HLH诊断不具有特异性。     

造血干细胞移植不同预处理方案治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的比较

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)根据病因不同, 可以分为原发性HLH(pHLH)和继发性HLH(sHLH)。pHLH通常是由遗传缺陷引起的, 这些缺陷导致细胞毒性淋巴细胞功能受损或炎症小体功能失调。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈pHLH的重要手段, 但既往移植前采用的清髓性预处理方案:马利兰(Bu)和环磷酰胺(Cy), 常常伴有严重的药物毒性和高死亡率。既往研究发现, 接受清髓性预处理方案的HLH患者, 肝静脉闭塞病(VOD)的发生率为18%, 早期死亡率为35%。有研究采用了减低剂量预处理方案:阿仑珠单抗、氟达拉滨(Flu)和马法兰(Mel), 与化疗方案相关的毒性和早期死亡率非常低, 但随之而来的是混合嵌合率和移植物植入失败率高。为了平衡两种不同预处理方案之间的差异, HLH的预处理方案进行了不断调整, 但还没有研究对不同预处理方案的结果直接进行比较。该研究分析了不同强度预处理方案组对移植后结果的影响, 以确定治疗HLH的一个或多个最佳方案。     

恙虫病继发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症8例临床分析

目的:探讨合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的恙虫病患儿的临床特征和治疗经验.方法:回顾性分析我院2014年1月至2020年12月收治8例合并HLH的恙虫病病例的流行病学、一般资料、临床表现、实验室结果、治疗及转归情况.结果:8例恙虫病患儿均符合HLH的诊断标准.8例患儿伴有不同程度的转氨酶异常、心肌酶谱异常、低蛋白血症...     

儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗进展

<正>EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）是一种广泛传播的疱疹病毒,被命名为人类疱疹病毒4型,主要传播方式是易感者与无症状EBV排出者密切接触。EBV在一些疾病中也起着病因和相关致病作用,包括传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM）、慢性活动性EB病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH）,以及其他系统性自身免疫疾病等。     

JAK1/2抑制剂芦可替尼治疗噬血细胞综合征的研究进展

噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一组由于淋巴细胞和组织细胞过度增生活化、无效免疫应答失控引起的危及生命的高炎性反应综合征,其主要病理生理是以IFN-γ为代表的细胞因子风暴造成的多脏器功能损伤。随着HLH发病机制不断被阐明,新的治疗手段不断增多。其中,JAK1/2抑制剂芦可替尼可通过抑制JAK-STAT通路,降低细胞因子水平,改善机体高炎性状态,达到治愈或缓解HLH目的,目前已得到相关临床研究的证实。本文就芦可替尼与HLH的关系及其在HLH中的作用机制和临床研究进行综述。     

恶性肿瘤相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断和死亡预测指标的优化

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种危及生命的炎症综合征, 不同于儿童患者, 成人患者多数无明确的家族性HLH(FHL)基因缺陷, 约50%伴有潜在肿瘤性疾病, 其中血液系统肿瘤(HM)最常见。成人HM患者中HLH发生率约1.0%, 淋巴瘤患者中可达2.8%。HLH-2004诊断标准的制定主要针对儿童FHL, 对于HM-HLH的适用性尚不清楚。HM累及骨髓、脾脏, 或肿瘤细胞分泌可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)时可能导致诊断扩大化。HLH评分系统HScore来自于回顾性研究, 虽然针对成人HLH制定, 但未纳入sCD25, 且HM在非HLH患者中比例偏低, 限制了其在HM-HLH诊断中的应用。为了改善并简化HM患者的HLH诊断, 该研究回顾性分析了来自美国、日本和以色列6个中心的共225例成人HM患者的资料, 其中65%为疑似HLH, 35%为常规检测。根据是否符合HLH-2004标准, 分为HLH组和非HLH组, 应用分类和回归树以及受试者工作特征曲线, 确定最有用的诊断和预后参数, 并优化实验室临界值。结果显示, sCD25(>3 900 U/ml)和铁蛋白(&...     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗新药Emapalumab的研究现状

Emapalumab是一种直接针对干扰素-γ(IFN-γ)的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体,该药于2018年11月首次获得美国食品药品管理局(FDA)批准,用于治疗患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),难治性、复发性或进展性疾病或对传统HLH疗法不耐受的儿童和成人患者。本文将对Emapalumab靶向治疗的作用机制、有效性和安全性、临床评价以及广泛应用于治疗HLH的潜在局限性等方面进行综述。     

小于1岁儿童的噬血细胞淋巴组织细胞增多症的发病率:96例患者分析

本文分析了伴有噬血细胞淋巴组织细胞增多症(H LH)的96例患儿(均<1岁),资料来自于日本在1986～2002年的H LH研究登记。将病例分成5组。诊断为家族性H LH(FH L)者为第1组(27例),主要由有阳性家族史和(或)近期分子学检测有穿孔蛋白及M unc13-4突变者构成;第2a组(7例)由有肠道病毒或单纯疱疹病毒相关的H LH者构成;第2b组(12例)由Epstein-Barr病毒相关的H LH患者构成;腺病毒或巨细胞病毒相关的H LH患者构成第3组(9例),主要通过病毒分离或病毒染色体检测来进行诊断;青少年类风湿性关节炎相关的巨噬细胞活化综合征者为第4组(4例);余下的…     

儿童原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症基因诊断及表型分析

目的 分析原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（pHLH）患儿的基因及表型。方法 回顾性分析2018年1月至2021年6月初诊于青岛大学附属妇女儿童医院且经基因检测确诊为pHLH的4例患儿临床资料及基因检测结果。结果pHLH患儿的起病年龄为1个月～9岁,临床表现以发热、血象异常为主,查体可见肝脾肿大等阳性体征,实验室检查提示机体内大量炎性因子释放。4例患儿经基因检测,均明确诊断为pHLH。其中2例为PRF1基因突变,表型均为家族性噬血细胞综合征（FHL）-2型;1例为UNC13D基因突变,表型为FHL-3型;1例为STXBP2基因突变,表型为FHL-5型。3例患儿接受规范的化疗与造血干细胞移植,1例患儿接受抗感染、丙种球蛋白、地塞米松等治疗,但总体预后均较差。结论 pHLH病情进展快,早期识别难度大,基因检测可作为确诊依据,结合阳性家族史、临床治疗效果、蛋白功能检测等可为该病的综合判断提供帮助。     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症临床特点分析

目的 分析噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患者的临床特点及相关预后因素。方法 回顾性分析2008年1月至2019年5月于宁夏医科大学总医院明确诊断为HLH患者(62例)的临床资料,并根据年龄、预后进行分组,统计不同年龄、不同预后患者与各临床特征的关系,采用多因素Logistic回归进行HLH预后的影响因素分析。结果 在62例HLH患者中,男性35例(56.5%),女性27例(43.5%);好转出院28人(45.2%),死亡34人(54.8%)。继发性HLH(sHLH)的病因包括感染、血液系统肿瘤、自身免疫性疾病、病因不明。sHLH的临床表现主要有发热、肺部感染、黄疸、脾大、肝脾均大。实验室指标主要为血液系统、肝功能、凝血功能受损。不同年龄HLH患者的住院日、确诊时间、发热持续时间、肝脾肿大、骨髓象出现噬血现象、肝功能、肾功能、凝血功能之间的差异均有统计学意义(P均<0.05)。不同预后HLH患者的住院日、肝功能、凝血功能之间的差异均有统计学意义(P均<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,纤维蛋白质(FIB)<1.5 g·L^-1(...     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相关病因研究进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种血液病的急危重症,其具有起病急、进展快、预后较差等临床特点。导致HLH的原因众多,遗传因素、感染性疾病、肿瘤、自身免疫相关性疾病等均可为本病的致病因素。感染相关性HLH和自身免疫疾病相关性HLH以基础疾病治疗最为关键,预后相对较好,而原发性HLH和肿瘤相关性HLH最有效的治疗方法是造血干细胞移植,但预后欠佳。     

儿童Epstein-Barr病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的回顾性分析

目的总结儿童Epstein-Barr病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)的临床特征,探讨其预后及死亡危险因素。方法回顾性分析近5年北京儿童医院78例EBV-HLH病人的临床病历资料,包括年龄、性别、临床表现、实验室资料和预后等,统计学方法采用单因素分析和多因素分析法。结果EBV-HLH的发病年龄高峰在1～2岁,大部分(70.5%)患者血清EBV核抗原EBNA-IgG阳性。总死亡率为56.7%,其中死亡病人中有12例(30.8%)死于诊断后2月内,多因素分析结果显示:未接受化疗(P=0.002)、发病到诊断时间超过4周(P=0.004),白蛋白水平小于20g/L(P=0.045)与死亡密切相关。结论EBV-HLH在儿童中死亡率高、预后差,早期诊断、早期化疗可提高患儿的生存率,同时需积极治疗出血性疾病以减少早期死亡。     

浅论影响儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症预后的危险因素

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症是目前尚未完全明确其病因与发病机理的一种疾病。本文以儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者为研究对象,对影响儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症预后的危险因素进行探讨,旨在让该病患者能够得到更为彻底的治疗。     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症127例临床分析

目的总结继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)患者的临床特点。方法回顾性分析北京协和医院2007年1月至2012年6月收治的127例继发性HLH患者的潜在疾病、临床特征、实验室检查结果及预后。结果 HLH患者的潜在疾病包括病毒感染(26例,20.5%)、结核感染(4例,3.1%)、自身免疫病(16例,12.6%)、血液系统恶性肿瘤(48例,37.8%)和原因不明者(33例,26.0%)。常见临床表现有发热(97.6%)、肝大(53.5%)、脾大(79.5%)、淋巴结肿大(55.1%)、消化道出血(13.4%)、肾损害(29.9%)及中枢神经系统损害(12.6%)。实验室检查可见血细胞减少(98.4%)、肝功能异常(97.6%)、低纤维蛋白原血症(67.5%)、高甘油三酯血症(85.2%)、高铁蛋白血症(97.5%)和骨髓涂片中的噬血现象(91.3%)。44例治愈的患者中,37例长期随访仍持续缓解。83例因潜在疾病进展、多器官功能衰竭或严重感染死亡。结论继发性HLH可见于多种病因,临床表现多样,患者病情往往较重、病死率高。起病年龄大、男性、脾大及合并弥散性血管内凝血(DIC)可能会影响HLH患者预后。