自噬在肿瘤发生中的作用机制及临床价值研究

随着对肿瘤研究的不断深入,人们发现肿瘤的发生、发展与紊乱的程序性细胞死亡密切相关.近年来的研究发现自噬性细胞死亡是程序性细胞死亡的一种新的存在形式.在多种通路的调控下,自噬和肿瘤可以进行双向调节.不仅如此,自噬可以通过不同的机制对肿瘤进行双重调节.由于自噬与肿瘤之间存在大量调节通路,所以将自噬与肿瘤免疫治疗相结合是一种新型有效并具有一定可行性的多模式治疗策略.本文总结了自噬与肿瘤研究的相关内容,并且着重讨论了自噬与肿瘤发生、发展的相关机制以及自噬在新型多模式治疗中的应用价值.     

自噬在肿瘤发生发展及治疗中的作用

自噬是真核细胞生长分化、功能发挥及死亡的重要调控机制,自噬异常与肿瘤等多种人类疾病的发生发展有关。在分子水平,自噬与细胞的凋亡、增殖信号相互作用,共同影响肿瘤细胞的存活与死亡。由于自噬主要起维持细胞生存的功能,抑制自噬就成为辅助肿瘤治疗的一个新方向;然而,抑制自噬后的肿瘤细胞又具有逃避死亡的潜在危险,而限制了这一疗法的应用。自噬与肿瘤的复杂关系正日益受到关注,揭示其分子机制必将对肿瘤治疗产生深刻的影响。     

自噬的表观遗传修饰在肿瘤发生发展中的作用

细胞自噬是一种进化上的保守过程,可降解胞质成分从而促进细胞存活和组织平衡,它的激活与生物学功能受到多种自噬相关基因和信号通路的调节。其中表观遗传修饰广泛参与细胞自噬过程,调节细胞凋亡和自噬,成为癌症的另一种标志,在肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用。为了更深入了解自噬的表观遗传修饰与肿瘤发生、发展的关系,本文将近期相关的研究进展做一综述。     

自噬调控机制及与肿瘤关系研究进展

自噬是真核细胞通过降解自身的细胞质和细胞器实行“自我消化”的一系列生化过程，它是广泛存在于真核细胞中的生命现象。近年来的研究发现肿瘤的增殖、凋亡信号途径与自噬信号途径相互交错影响，自噬与肿瘤细胞的生存死亡有重要的关系，这预示着自噬将成为肿瘤研究中的一个新热点。     

自噬相关基因ATG5在肿瘤发生发展及治疗中的作用

摘 要：自噬是细胞质大分子或细胞器在溶酶体中降解以维持细胞平衡的过程,在肿瘤的生物学中起着重要作用。自噬相关基因5(autophagy-related gene 5,ATG5)是自噬体形成关键调控者之一,近年来,许多研究报道ATG5在多种肿瘤中的表达不尽相同,对肿瘤的影响也并不一致。文章就ATG5在肿瘤发生发展及治疗和预后中的作用作一综述。     

自噬相关基因及信号通路在口腔肿瘤发生发展中的影响

自噬是依赖溶酶体进行的一种高保守的细胞自我保护行为,可作为促进或预防癌症的重要因素.自噬作用与肿瘤的类型及发展程度相关,对自噬途径的了解有助于提高肿瘤的诊断和治疗.研究表明自噬与口腔肿瘤的发生发展密切相关,自噬相关基因及信号通路对口腔肿瘤起着双重调节作用.本文综述了在口腔肿瘤中自噬相关调节机制及治疗作用的最新进展.     

细胞自噬调控在肿瘤中作用的研究进展

自噬是溶酶体介导的细胞自行消化,其构成了一个被损坏的细胞器和长寿命蛋白质的循环动态途径,在机体内环境稳态和肿瘤发生机制中发挥着重大作用,以保证细胞在营养不足、肿瘤微环境等应激条件下可获得持续利用的能量,并以此来维持体内平衡及生存能力。自噬不仅依赖于肿瘤中的环境、细胞种类和阶段,而且还受肿瘤细胞与微环境之间相互串扰的调节。自噬在肿瘤的早期阶段能抑制肿瘤发生,然而肿瘤晚期阶段自噬促进肿瘤发生,并增加肿瘤细胞生长和转移。本文将就自噬机制及其在肿瘤细胞增殖发展中的作用进行综述,深入研究自噬在癌症生物学中作用,有助于针对自噬相关靶点抗肿瘤的新药设计和临床转化研究。     

自噬在肿瘤发生、发展、治疗及预后中的作用

自噬在肿瘤细胞存活中扮演一把双刃剑的作用,它既可以促进细胞生存,也可以导致肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡。最近研究表明,自噬在肿瘤的发生、发展、治疗及预后中均扮演重要角色,并有可能成为肿瘤治疗的新途径。     

自噬与肿瘤发生及治疗抵抗的相关研究进展

自噬是细胞通过溶酶体降解损伤的细胞器和蛋白,维持细胞内物质和能量平衡的途径。自噬在肿瘤发生发展的不同阶段扮演不同角色：肿瘤发生早期抑制细胞恶性转化,进展期维持或促进肿瘤生长。肿瘤治疗抵抗与压力诱导自噬水平改变有关,自噬抑制剂的应用或将成为肿瘤治疗的新手段。     

EGFR介导的自噬在肿瘤发生发展及治疗抵抗中的作用

细胞表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是调节细胞周期的关键因子,EGFR突变或过表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关.EGFR也是外源信号介导细胞内信号通路级联反应的关键衔接蛋白,EGFR介导的细胞下游信号通路广泛参与调控细胞的增殖、凋亡与自噬.本文就有关EGFR介导的自噬在肿瘤发生、发展与治疗抵抗中的作用的最新研究进展作一综述,以期为以EGFR为靶点的抗肿瘤治疗与新药研发提供参考.     

自噬基因Beclin1与上皮性卵巢癌发生、发展的相关性研究

背景与目的:有研究表明自噬的抑制与肿瘤的发生有关,沉默自噬基因Beclin1可导致多种恶性肿瘤的发生.本研究探讨Beclin1基因在上皮性卵巢癌发生、发展中的作用,并分析其过表达对人卵巢癌细胞株SKOV3体外生长的影响.方法:用免疫组化检测25例正常卵巢组织、25例良性上皮性卵巢肿瘤、19例交界性上皮性卵巢肿瘤及69例上皮性卵巢癌组织的Beclin1表达;构建真核表达载体pcDNA3.1/Beclin1,脂质体法分别将质粒pcDNA3.1/Beclin1、pcDNA3.1转染人卵巢癌细胞株SKOV3,用MTT法分析外源性Beclin1过表达对SKOV3增殖的影响,并用流式细胞仪检测凋亡情况.结果:正常卵巢组织和良性卵巢肿瘤组织中Beclin1表达的积分光密度(integrated optical density,IOD)值均较高,两者之间的差异无显著性(P＞0.05);交界性卵巢肿瘤组织中Beclin1的表达降低,而在上皮性卵巢癌中Beclin1表达的IOD值最低,与正常卵巢组织比较差异有显著性(P＜0.05).ocDNA3.1/Beclin1转染SKOV3细胞后细胞生长抑制率为(68.75±5.10)%,而pcDNA3.1转染组为(10.91±4.20)%,两者之间差异有显著性(P＜0.05).pcDNA3.1/Beclin1转染后72 h SKOV3细胞的凋亡率为19.07%,高于pcDNA3.1转染组和未转染组,差异有显著性(P＜0.05).结论:Beclin1在上皮性卵巢癌中的表达下调,可能与上皮性卵巢癌的发生、发展有关;自噬基因Beclin1的过表达可抑制人卵巢癌细胞SKOV3的增殖,并诱导其凋亡.     

细胞自噬与肿瘤关系的研究进展

自噬是存在于真核细胞中并具有高度保守性的生物学行为,是包裹细胞质成分的双层膜结构形成并与溶酶体结合产生自我吞噬的分解代谢过程。自噬的分解代谢作用不但可以维持细胞内环境的稳态,还和肿瘤的发生发展以及肿瘤化疗耐药密切相关。由此得知,抑制细胞自噬是对抗化疗耐药的又一崭新潜在途径,临床中应用自噬抑制剂联合化疗药物增加肿瘤药物的敏感性,并有望成为有效的肿瘤治疗策略。     

BRCA1 deficiency induces protective autophagy to mitigate stress and provides a mechanism for BRCA1 haploinsufficiency in tumorigenesis

Stress adaptation has profound impacts on malignant progression and response to treatment. BRCA1 is an important modulator of cellular stress, but our understanding of its mechanisms of action remains incomplete. Here we identify autophagy as an essential mechanism protecting BRCA1 deficient cancer cells from metabolic stress and allow their survival, which may underlie its significant cancer-promoting properties. We showed that targeted inhibition of endogenous BRCA1 using small interfering RNA caused significant autophagy in response to serum starvation and endoplasmic reticulum stress, whereas overexpression of BRCA1 did not, confirming that the effect was BRCA1 specific. We demonstrated that Beclin 1 was activated in BRCA1 deficient cells, suggesting involvement of a canonical pathway. Importantly, BRCA1 deficient cells were highly dependent on autophagy for survival, and rapidly underwent cell death upon disruption of autophagy. Notably, this dependence on protective autophagy extended to their tissue of origin, as ovarian surface epithelial cells from women testing positive for BRCA1 mutations, in contrast to those with no mutations, robustly induced autophagy to mitigate the stress and promote their survival. These findings highlight a novel role for BRCA1 in protective autophagy, which may make its essential contribution to tumorigenesis and prognosis.     

自噬与前列腺癌

自噬(autophagy)是真核细胞通过溶酶体对其自身结构进行降解的一个生物学过程,其在细胞的生存、生长、分化以及维持内环境稳定等方面发挥着重要的作用。在肿瘤的发生和发展过程中,自噬的调控机制比较复杂,且具有两面性。在肿瘤发生的早期,自噬可以通过清除受损细胞器、促进蛋白分解代谢而发挥抑制肿瘤的作用。然而,在肿瘤进展中,在缺氧或营养受限的状态下,肿瘤细胞可通过自噬的作用降解、循环再利用细胞内物质,促进自身存活。前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤。近年来的研究表明,前列腺癌的发生和发展与自噬密切相关。因此,本文就自噬在前列腺癌中的调控机制进行综述,以期为前列腺癌的治疗提供一些新的线索和途径。     

肿瘤中自噬的表观遗传学研究进展

自噬是指真核细胞生物在代谢压力下,细胞自身胞质成分被双层膜结构的自噬小泡包裹后运送至溶酶体融合降解的过程。越来越多的研究证据表明,自噬在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。本研究就肿瘤中自噬的发生、发展亦存在的多种表观遗传学研究进展作一综述。     

Ras and autophagy in cancer development and therapy

Autophagy, a process of self-degradation and turnover of cellular components, plays a complex role in cancer. Evidence exists to show that autophagy may support tumor growth and cell survival, whereas it can also contribute to tumor suppression and have anti-survival characteristics in different cellular systems. Numerous studies have described the effects of various oncogenes and tumor suppressors on autophagy. The small GTPase Ras is an oncogene involved in the regulation of various cell-signaling pathways, and is mutated in 33% of human cancers. In the present review, we discuss the interplay between Ras and autophagy in relation to oncogenesis. It appears that Ras can upregulate or downregulate autophagy through several signaling pathways. In turn, autophagy can affect the tumorigenicity driven by Ras, resulting in either tumor progression or repression, depending on the cellular context. Furthermore, Ras inhibitors were shown to induce autophagy in several cancer cell lines.     

自噬在低氧诱导的抗肿瘤耐药中的研究进展

自噬是普遍存在于大部分真核细胞中的一种保守的分解代谢过程,是溶酶体对自身结构的吞噬和降解。它不仅是细胞内的再循环系统,也是程序性死亡的形式之一。在人类多种肿瘤中存在自噬活性的改变,而自噬对肿瘤发生发展的作用也莫衷一是。实体肿瘤生长迅速,局部常处于缺血、缺氧的微环境中,而缺氧是产生肿瘤耐药的重要因素之一。越来越多的研究发现自噬参与了低氧诱导肿瘤耐药过程,低氧可通过缺氧诱导因子1、磷酸腺苷激活的蛋白激酶和激活转录因子4等多条途径诱导自噬,最终导致肿瘤耐药。因此,自噬极有可能是对抗肿瘤耐药的潜在靶点,抑制自噬有望成为有效的肿瘤治疗策略。     

细胞自噬在肝癌发生发展中的作用

细胞自噬是细胞内高度保守的细胞自我消化和分解代谢过程,是维持细胞内稳态的重要机制之一。在肝癌发生发展的不同阶段,细胞自噬起着不同作用。在肝癌的起始阶段,经常存在自噬缺陷,这也可说明细胞自噬的正常运转可抑制肝癌的发生;但是在肝癌的发展过程中,随着肿瘤微环境的变化,肝癌细胞也会利用自噬来保护自己。故自噬所扮演的角色也在改变,起着保护肝癌细胞的作用。另外,自噬与肝癌细胞的转移及耐药也密切相关。     

AMPK在肿瘤发生发展中的作用机制研究

肿瘤的发生是由于信号转导途径发生紊乱后导致的细胞无限制地恶性增生,对这些紊乱的信号转导通路的进一步研究,将为肿瘤的治疗提供新的可能的作用靶点.目前研究较多的途径有LKΒ1、雷帕霉素靶体蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)及磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)等作用的途径,并发现一些药物如雷帕霉素(rapamycin)及其类似物和二甲双胍(metformin)等,与这些信号蛋白相互作用后可以抑制肿瘤细胞的生长,为肿瘤治疗药物的研发提供新的科学依据.本文将LKΒ1、mTOR、AMPK和雷帕霉素及其类似物和二甲双胍等药物在肿瘤中的作用作一综述.     

Ca2+在顺铂诱导人卵巢癌SKOV3细胞自噬反应中的作用

背景与目的：Ca2+在维持细胞生物活性方面扮演着很重要的角色,其在细胞内的储存、释放和摄取主要受内质网调节,细胞内Ca2+浓度的稳态是维持细胞生物能量代谢、蛋白质折叠和分泌的基础条件。本研究探讨Ca2+在顺铂诱导SKOV3细胞内质网应激-自噬反应中的作用机制。方法：取人卵巢癌SKOV3细胞系为研究对象,按以下步骤分组：①探讨顺铂诱导内质网应激与自噬反应,用6μg/mL的顺铂处理SKOV3细胞0、6、12和24 h;②了解顺铂和毒胡萝卜内酯(thapsigargin, TG)诱导内质网应激释放的Ca2+与自噬的关系,分别用TG和顺铂处理SKOV3细胞0、9和12 h;③探究Ca2+对自噬的作用机制,分成对照组、顺铂组、TG组、BAPTA-AM组、顺铂联合BAPTA-AM组和TG联合BAPTA-AM组。用蛋白[质]印迹法(Western blot)检测内质网应激相关蛋白GRP78和自噬标志性蛋白LC3蛋白的表达水平;用Fluo-4钙离子荧光探针检测细胞质中的Ca2+浓度变化;间接免疫荧光染色后,用共聚焦显微镜检测LC3蛋白的表达情况。结果：SKOV3细胞经6μg/mL顺铂作用6 h时GRP78灰度值(1.393±0.004)与其对照组(0.679±0.011)相比显著提高(t=113.2,P=0.000),在12 h时LC3灰度值(0.072±0.002)与其对照组(0.038±0.000)相比显著提高(t=25.5,P=0.000)。间接免疫荧光结果显示,顺铂(6μg/mL)组和TG(3μmol/L)组随作用时间的延长,细胞内LC3荧光斑点会逐渐增多,并伴随着细胞质Ca2+浓度上升。后经钙离子络合剂BAPTA-AM干预后,细胞内LC3荧光强度进一步增强。Westren blot结果显示,顺铂组LC3灰度值(0.039±0.000)小于顺铂联合BAPTA-AM组(0.071±0.001),TG组(0.035±0.001)小于TG联合BAPTA-AM组(0.065±0.001),差异有统计学意义(P=0.000)。结论：顺铂诱导SKOV3细胞内质网应激和自噬的发生,并伴随着细胞质内Ca2+浓度的上升。络合细胞质内Ca2+能增强顺铂诱导的自噬反应。