环孢菌素群体药动学的研究及应用

 目的以环孢菌素(CSA)为模型药物,在NONMEM程序构建的群体药动学模型的基础上,通过EXCEL实现个体化给药。方法以群体药动学模型为基础,采用1～2个实测的血药浓度点在EXCEL中运用最小二乘法估算每位病人个体间差异值。根据给药剂量、病人个体信息、个体间差异值和残留随机效应值进一步计算得出预测血药浓度值和预测血药浓度变异范围。结果由实测的ρ₀(谷浓度)为基础估算个体间差异值,进而得到的预测血药浓度与观测值拟合较好,优于采用ρ₂(给药后2h浓度)、或ρ₀加ρ₂时所得的结果。结论在群体药动学系统分析的基础上,运用EXCEL通过1个血药浓度实测值可以实现个体化给药。     

Bayesian反馈法估算体外循环术后患儿静注头孢拉定的药代动力学参数

 目的 用Bayesian反馈法估算头孢拉定在体外循环术后患儿的药代动力学参数。方法 采用HPLC测定头孢拉定血药浓度。选择不同取样时间的1个血药浓度作为反馈,用Bayesian法估算个体药代动力学参数,并与经典药代动力学方法估算的结果比较。结果 二步法估算个群体药代动力学参数为：t_1/2α(17.9±6.3)min,t_1/2β(184.6±100.8)min,Vc (0.24±0.15) L·kg^-1,Vd (1.09±0.57) L·kg^-1,CL (248.3±55.4) ml·h^-1·kg^-1。用1个血药浓度反馈估算的药代动力学参数与经典药代动力学方法估算结果之间的差异无显著性。结论 用Bayesian反馈法估算个体药代动力学参数及预测血药浓度,可满足临床优化个体化给药方案的需要。     

他克莫司在151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究

 目的考察国人肝移植受者口服他克莫司(Tacrolimus,FK506)常规监测的群体药动学特征,为实施个体化用药提供新途径。方法收集151例肝移植受者FK506的血药浓度数据,应用非线性混合效应法(NONMEM)选择药动学模型和统计学模型,并考察性别(GEN)、年龄(AGE)、体重(BW)、术后时间(POD)、剂量(DOSE)、合并用药、肝肾功能、红细胞压积(HCT)等协变量对药动学参数的影响,建立最终回归模型。并根据Bayesian反馈估算获得个体和群体的药动学参数以及预测血药浓度。结果NONMEM法对151例肝移植受者的总数据集用一级吸收二房室开放模型进行拟合,指数模型表征个体间和个体自身变异。将总数据集随机分为建模组和验证组。用建模组数据获得的群体参数在验证组中有较理想的拟合优度。群体药动学参数为:CL为19 L·h^-1,V2为170 L,Q为71 L·h^-1,V3为324 L,K_a为2.670 h^-1,吸收延迟时间(ALAG)为0.230 h。协变量对药动学参数的影响按照OB J下降的幅度依次为DOSE,BUN,HCT对CL;BUN,DOSE,AGE对V2。经Bayesian反馈得到的预测浓度和实测浓度的相关性为r=0.97。模型的误差分析结果表明,平均绝对权重残差(MAWR)为(11±10)%。结论NONMEM法建立回归模型能较好地估算应用FK506的肝移植受者的个体及群体药动学参数,应用回归模型并利用Bayesian反馈可用于临床个体化给药。     

迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数

 目的用迭代二步法估算肌注妥布霉素的群体药动学参数。方法收集56例呼吸科感染患者肌注妥布霉素的临床血药浓度监测数据（n＝154）,用荧光偏振免疫法测定妥布霉素的血清浓度,用迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数,比较性别、年龄、体重、肌酐清除率（CLcr）等因素对药动学参数的影响。结果56例的CL为(75.65±16.88) mL·h^-1·kg^-1,V_d为(0.2613±0.0438) L·kg^-1,t_1/2为(2.46±0.51) h。性别对药动学参数没有影响,年龄＞50岁时CL下降,V_d与体重呈正相关,CL与CLcr呈正相关。结论迭代二步法能较好地估算出有代表性的妥布霉素的群体药动学参数,可用于优化个体化给药方案及预测血药浓度。     

中药0 期临床药代动力学试验探索

目的：以舒血宁注射液为示范,探索中药进行0期临床药代动力学试验的可行性。方法：检测健康受试者在静脉滴注微剂量舒血宁注射液后的血药浓度;按照倍数分布关系,以单次给药爬坡的方式摸索血药浓度的最小检测剂量,计算药动学参数;以临床用药剂量为对照,考察药动学规律。结果：在舒血宁注射液微剂量组的药动学检测中,血药浓度低于检测下限;单次给药爬坡组在相当于临床给药剂量的1/25以上时,可以检测到血药浓度。结论：与临床给药剂量组相比,低剂量给药具有大致相同的药物代谢趋势,0期临床药代动力学试验。     

3种估算茶碱群体药动学参数方法的评价

 群体葯动学是将经典的药动学模型与群体统计模型结合起来，研究药物在人体内的典型处置过程，其研究方法通常称为一步法（即NONMEM法）。本丈通过口服茶碱的群体药动学研究来评价不同 估算群体药动学参数方法的能力，讧明一步法能得到比传统方法更好的参数估算，且尤适用于处理临床 大量零散的非均匀数据，是值得推广的一种方法。     

中国肝移植受者口服环孢素的临床常规监测群体药动学研究

 目的 考察肝移植受者口服环孢素的群体药动学特征,为实施个体化用药提供新途径。方法 回顾性收集120例肝移植病人全血稳态谷浓度样本1 947个,利用NONMEM软件考察一天给药剂量,分析其群体药动学模型,估算参数、个体间变异（interindividual variability, IIV）、时间效应变异（interoccasion variability, IOV）和个体内变异,定量考察人口统计学资料、生理状态、肝肾功能和合并用药等因素对药物药动学参数的影响,建立最终回归模型,应用POSTHOC子模块反馈获得个体和群体的药动学参数及预测给药剂量。模型验证用近似外部验证和bootstrap内部验证法。结果 环孢素稳态浓度能用米曼氏模型较好的拟合,最终群体药动学参数Vm为303 mg·d-1,K_m为14.90 μg·L-1。Vm和K_m的IIV分别为12.60%和89.78%,IOV分别为12.30%和36.88%,残差变异为4.00%。 Vm结构模型参数有用药天数（DT）、红细胞压积（HCT）、总蛋白（TP）、尿素（BUN）、甘油三酯（TG）、吗替麦考酚酸酯剂量（MMF）。K_m结构模型参数有胆红质（DBIL）和泼尼松剂量（PR）。结论 NONMEM法考察临床常规监测数据应当考虑IOV,分析得到的群体药动学模型可为临床患者提供用药依据。     

应用Bayesian反馈法预测老年患者头孢唑啉的药动学参数

 目的 应用Bayesian反馈法预测头孢唑啉在老年患者体内的药动学参数及血药浓度。方法 用HPLC测定头孢唑啉血药浓度。以1,2个实测血药浓度作为反馈,用Bayesian反馈法拟合估算老年患者的个体药动学参数,并与非老年患者比较。结果 老年组10例的CL为(60.1±17.3) mL·h^-1·kg^-1,V_d为(0.21±0.07) L·kg^-1,t_1/2为(2.6±0.8)h;非老年组10例分别为CL(87.6±34.4) mL·h^-1·kg^-1,V_d(0.19±0.08) L·kg^-1和t_1/2(1.5±0.4) h。二组CL,t_1/2之间的差异有显著意义(P＜0.05),Vd之间差异则无显著意义(P＞0.05)。血药浓度预测值与实测值有良好的相关性(r＝0.997)。结论 老年患者随增龄CL降低,t_1/2延长,而Vd不变。用Bayesian反馈法估算的药动学参数可用于预测血药浓度及优化个体化给药方案。     

紫杉醇冻干纳米乳在大鼠体内的药动学

目的：研究紫杉醇冻干纳米乳在大鼠体内的药动学特征。方法：建立测定大鼠血浆中紫杉醇的HPLC-紫外检测法，大鼠股静脉注射给药后于不同时间点进行后眼眶静脉丛穿刺取血，测定其血浆中的血药浓度，并用3P97药动学程序对血药浓度进行处理。结果：紫杉醇可与血浆中的其它成分较好地分离，在0.12～60μg／mL的血药浓度范围内呈良好的线性关系。紫杉醇注射液和冻干纳米乳两种制剂大鼠静脉给药后体内药动学符合二室模型．后者AUC和MRT均大于前者．结论：紫杉醇纳米乳可延长药物在大鼠体内的循环时间。     

三点法监测氨茶碱血药浓度求算药动学参数

应用三点监测法，对非首次静滴氨茶碱进行了血药浓度测定，求出了药物动力学参数Ｋ＝０．１０１±０．０３５（ｈ￣（－１），Ｔ＿（１／２）＝７．５６±２．２４（ｈ），Ｖ＿ｄ＝０．４７７±０．０８９（Ｌ·ｋｇ￣（－１）），Ｃｌ＝０．０４６±０．０１２（Ｌ·ｋｇ￣（－１）·ｈ￣（－１））。并用自身对照实验，与重复一点法作了比较，两者结果相近，且与文献报道相近。结果说明，本法在非首次静滴给药时求算药动学参数，以期拟定给药方案，是有一定实用价值的，弥补了临床实验工作中监测血药浓度，拟定给药方案时遇到的并非首次给药重复一点法不适用的缺点；同时显示氨茶碱药动学个体差异较大，应进行血药浓度监测和给药方案个体化。     

羟基喜树碱注射液在肿瘤患者体内的群体药代动力学

 目的 研究羟基喜树碱在肿瘤患者的群体药动学（ PPK ）特征,为临床调整肿瘤患者的个体用药提供新途径。 方法 60 例肿瘤患者静脉滴注羟基喜树碱后,采集不同时间的静脉血样 260 个点, HPLC 测定羟基喜树碱的血药浓度。以非线性混合效应模型（ NONMEM ）程序法分析羟基喜树碱群体药代动力学参数。 结果 羟基喜树碱二室模型最终的群体药动学参数群体标准值 <> CL ₁ , <> V ₁ , <> CL ₂ , <> V ₂ 分别为（ 18.3 ± 4.71 ） L·h-1 ,（ 12.6 ± 2.15 ） L ,（ 18.3 ± 2.32 ） L·h-1 ,（ 26.8 ± 4.81 ） L 。男性的中央室清除率是女性的 1.512 倍,群体模型有较好的拟合优度。 结论 NONMEM 法对二室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好的相关性,性别对中央室清除率参数影响较大。本试验获得的羟基喜树碱群体参数可以为羟基喜树碱在肿瘤病人的临床个体化用药提供支持。     

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??Tacrolimus is widely used as a first-line immunosuppressant after adult liver transplantation. However, because of narrow treatment window and pharmacokinetic individual differences, it is difficult to formulate individualized dosing regimens in short term. Pharmacokinetic parameters that estimated by population pharmacokinetics(PPK) can provide a preliminary individualized regimen for early postoperative patients. This paper collected literatures on PPK modeling of orally administered tacrolimus in adult liver transplantation patients through literature search. And multiple influencing factors of PPK model was mainly summarized, such as demographic characteristics, blood biochemical index, combined medication, liver and kidney function, genetic factors, postoperative time and dosage. It will provide literature support for the development of individualized dosing regimens for oral tacrolimus recipients using the PPK protocol for adult liver transplantation.     

正清风痛宁肠溶片的生物等效性研究

目的:研究2种正清风痛宁肠溶片在家兔体内的药代动力学,评价两者的生物等效性。方法:12只家兔随机交叉单剂量口服湖南正清风痛宁肠溶片(受试制剂)或西安正清风痛宁肠溶片(参比制剂),采用高效液相色谱法测定青藤碱的血药浓度,用3p97软件拟合处理数据。结果:2种药物在家兔体内药-时曲线呈一室模型,T_max分别为(0.81±0.34)h和(0.60±0.30)h,C_max为(11.16±0.58)μg.mL^-1和(11.90±1.44)μg.mL^-1,AUC_0→t为(61.58±6.70)μg.h.mL^-1和(60.56±6.67)μg.h.mL^-1,2种制剂的主要药动学参数无显著性差异。相对生物利用度为(102.77±15.63)%。结论:2种正清风痛宁肠溶片具有生物等效性。     

药物累积法研究热痹清片的药物动力学

目的:研究热痹清片在小鼠体内的药物动力学过程。方法:采用药物累积法,以小鼠急性死亡率为指标,测定小鼠灌胃给药后不同时间的药物体存量,估算表观药物动力学参数。结果:药物毒性效应呈一级动力学过程,符合二房室模型。其动力学参数为:分布速率常数α和消除速率常数β分别为2.2272h-1及0.2031h-1;其分布半衰期t1/2α和消除半衰期t1/2β分别为0.3112h和3.4121h。结论:热痹清片小鼠灌胃给药易于吸收,毒性较大,分布快,但消除较慢。其表观药物动力学参数可为临床合理用药作参考。     

大剂量中枢抑制药物中毒病人的代谢动力学研究

 目的：通过对大剂量中枢抑制药物中毒患者体内代谢动力学过程的分析研究，了解该类药物在超大剂量服药后体内代谢及清除的特点，从而为临床抢救提供依据，也为某些药物在超过治疗剂量后体内处置过程的研究提供参考。方法：对临床严重中毒的患者首先经定性确证，且血中药物浓度达到中毒或致死范围，临床资料完整的病例进行连续血浓度定量监测，血药浓度-时间数据用3P87药动学程序进行模型拟合并计算药动学参数。结果：在大多数肝肾功能正常的青壮年患者中，尽管所服剂量大，血中浓度很高，吸收相的参数与文献值相比差异较大，少数患者出现双峰现象，但消除半衰期改变不大，甚至小于文献值，且代谢符合线性动力学过程。结论：大剂量中枢抑制药物中毒的患者在血药浓度监测下，根据血清中药物浓度及其患者的代谢和排泄情况，采用相应的治疗措施，绝大多数患者体内的药物仍然按线性动力学过程代谢，且代谢半衰期比文献正常值缩短，一般患者预后良好。