非达司他的合成

以对氟苯甲醚为原料,经傅—克酰化及分子内闭环反应制得(±)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸(4),用(R)-N-苄基-1-苯乙胺(5)拆分得到(2S) -型的4a.再经Bucherer-Bergs反应、酯化及氨解反应制得非达司他,总收率约17％.     

醛糖还原酶抑制剂非达司他的合成

目的：合成醛糖还原酶抑制剂非达司他。方法：以4-氟苯甲醚为起始原料，经傅克-酰基化取代、环合、酰氯化、拆分、水解、乙内酰脲化、醇酯化、氨解得目标化合物非达司他。结果：目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证其化学结构，总收率为14．5％。结论：在制备中间体2和7时，改进了工艺，提高了产率。     

醛糖还原酶抑制剂非达司他与糖尿病神经病变

糖尿病性神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，会导致组织的多种结构和功能障碍。醛糖还原酶是糖尿病神经病变等多种糖尿病并发症发病机制中的关键酶。非达司他对醛糖还原酶的抑制作用强而专一，而且不良反应小，是治疗糖尿病性神经病变的安全有效的药物。     

醛糖还原酶抑制剂达瑞司他的合成

目的研究醛糖还原酶抑制剂达瑞司他的合成方法。方法以4-甲氧基苯胺为起始原料,经N-酰化、环合、分子内傅克酰基化反应得到关键中间体6-甲氧基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮,再经烃化、水解、缩合并重排得到目标化合物。结果经5步反应合成了目标化合物,总收率质量分数为42.4%,纯度达到99.9%以上,目标化合物的结构经MS、1H-NMR、13C-NMR和IR确证。结论本合成方法适合工业化生产。     

非达司他的合成

对氟苯甲醚与马来酸酐缩合、碱性闭环得到(±)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸,和氯化亚砜反应得到的酰氯与(S)-(-)-1-苯乙胺缩合,得到的酰胺差向异构体混合物利用乙醇重结晶拆分并水解得到单一对映体(2S)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸,再经闭环、酯化、氨解等反应得到非达司他,总收率21%.     

依帕司他的合成

对醛搪还原酶抑制剂依帕司他的合成工艺作了改进，使中间体绕丹宁乙酸的收率提高到７６．４％。     

依帕司他的合成工艺研究

以甘氨酸和二硫化碳为起始原料,经加成、取代、环合、缩合四步反应合成了依帕司他。在加成反应中采用相转移催化法,使3－羟甲基绕丹宁收率提高到85．3％,合成总收率达到55．8％。该合成工艺操作简便,收率较高,在加成反应中避免使用有机溶剂。     

非布司他的合成工艺

以4-异丁氧基间苯二甲酸二甲酯(SM)为原料,经胺解生成4-异丁氧基间苯二甲酰胺(2),2脱水生成4-异丁氧基间苯二甲腈(3),2步收率87.9%。中间体3和硫代乙酰胺加成后,与氯乙酰乙酸乙酯环合生成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(5),5经碱性水解后酸化得到非布司他(1),总收率54.9%(以SM计)。该工艺简化了1的合成路线,减少氰化物等剧毒品的使用,反应条件温和,适合1的工业化生产。     

依帕司他片对糖尿病性周围神经病的影响

为了研究醛糖还原酶抑制剂依帕司他对糖尿病性周围神经病变的影响,我院自2011年1月至2012年12月,对52例糖尿病并发周围神经病变的患者予以依帕司他片50mg,3次/d口服,12周为一疗程,治疗前后测定神经传导速度的变化,选择正中神经,尺神经、腓总神经为测定神经,结果显示总有效率达92.65%。     

阿托伐他汀与依帕司他联用抑制大鼠血管再狭窄

目的 评价醛糖还原酶(AR)在大鼠再狭窄血管中的表达,探讨AR表达与损伤血管内膜增生之间的关系,并进一步探索阿托伐他汀和依帕司他联用对再狭窄血管中AR及核转录因子(NF)-κB表达及内膜增生的抑制作用.方法 40只健康雄性SD大鼠随机分为手术未干预组、假手术组、阿托伐他汀组、依帕司他组和阿托伐他汀+依帕司他组.除假手术组外均以通气-干燥法损伤右侧颈总动脉,并以左侧颈总动脉为对照.行苏木素-伊红(HE)染色观察左、右颈总动脉内、中膜增生情况,计算内、中膜面积及其比值,以荧光原位杂交及免疫组化检测AR及NF-κB的表达.结果 损伤血管术后1周内膜增生明显,术后2周进一步加重;AR及NF-κB表达强于对照组.与手术未干预组相比,阿托伐他汀组、依帕司他组、阿托伐他汀+依帕司他组血管内膜面积、血管内膜与中膜面积比值均明显降低(P<0.01),AR及NF-κB表达也显著降低(P<0.01),且均以阿托伐他汀+依帕司他组最为显著.结论 阿托伐他汀和依帕司他联用可抑制AR和NF-κB表达,抑制血管内膜的增生及冉狭窄形成.     

达格列净的合成工艺改进

目的优化达格列净的合成工艺。方法以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰化、傅克反应、还原得到关键中间体5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷,该中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯经缩合、醚化、脱甲氧基、酯化、脱保护得到目标化合物达格列净。结果与结论达格列净的总收率为26.4%(以5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷计),其结构经1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证。在2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷的合成中,采用混合溶剂甲苯-四氢呋喃(体积比3.5∶1)减少了副产物三甲硅烷基糖苷的生成;在2-氯-5-(吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷的合成中,在反应溶剂中加入适量水,提高了生成β构型糖苷的选择性,且用正己烷除去极性小的杂质,避免多次乙醇重结晶,使目标物的总收率提高至26.4%。     

米力农的合成工艺改进

目的 研究强心药物米力农的合成工艺。^方法 以4-甲基吡啶为起始原料,经乙酰化、缩合及环化3步反应制得目标化合物米力农。^{结果与结论} 目标化合物的结构经IR和1H-NMR谱数据确证。改进后的工艺,操作简便,原料和试剂价廉易得,总收率为52.9%,适合工业化生产。     

MGCD0103的合成工艺改进

目的改进MGCD0103的合成工艺。方法以3-乙酰吡啶为原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后,与4-胍基甲基-苯甲酸环合,再与邻苯二胺缩合得到MGCD0103。结果与结论目标化合物经1H-NMR和MS鉴定,改进后的工艺合成路线缩短、反应条件温和,总收率为42%(以3-乙酰吡啶计,提高了16%),生产成本显著降低,更适合工业化生产。     

Recent advances in aldose reductase inhibitors: potential agents for the treatment of diabetic complications

The development of long-term diabetic complications in diabetes patients is considered to be closely related to hyperglycaemia. Aldose reductase was first found to be implicated in the aetiology of secondary complications of diabetes. A variety of structurally diverse compounds have been observed to inhibit aldose reductase and effective, orally-active inhibitors of the enzyme have been investigated for almost 30 years. Although several of these compounds have progressed to the clinical level, only a few are currently on the market. Furthermore, the number of patents related to aldose reductase inhibitors has declined during recent years, whereas the number for other compounds, such as the inhibitors of the formation of advanced glycated end products and antioxidants, has increased. In this review, recent patents relevant to aldose reductase inhibitors are presented, following a short summary of early works. Lastly, rational approaches to the discovery of aldose reductase inhibitors are briefly reviewed.     

兰索拉唑的合成工艺改进

目的 改进兰索拉唑的合成工艺。 方法 以2,3-二甲基吡啶为起始原料,经4步反应合成目标化合物。结果与结论 目标化合物的总收率由文献的12.7% 提高到21.2%,其结构经熔点、质谱和¹H-NMR谱测试确证。改进后的合成方法较原工艺路线缩短,易于工业化生产。     

羧甲司坦合成工艺改进

目的降低羧甲司坦原料的合成成本,提高产品质量。方法　改变反应条件,优化工艺路线。结果　提高了产品的收率和质量。结论　通过实验,该工艺改进条件稳定、可行。