074 阿尔茨海默病中的氧化过程-Aβ与金属的相互作用

[英]/ Lynch T…∥Exp Gerontol.-2000,35(4).-445～451 当体内有害的活性氧化物超过了机体自身防御机能,将导致易损的细胞成分( 如DNA、蛋白质和脂类等)受到损伤.大脑中高速率氧化代谢、低浓度抗氧化酶类(如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)、高浓度不饱和脂肪酸、大量铁铜储备等特点使其对氧化应激格外敏感.氧化应激与大脑皮质中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积是阿尔茨海默病(AD)的特征. 然而矛盾的是,在组织的淀粉样蛋白沉淀和组织的氧化标志间似乎并没有空间上的联系.而且,我们最近发现,AD新皮质中总的Aβ负荷与疾病的严重程度或淀粉样蛋白斑块的数量无关.事实上,主要以可溶性寡聚物形式存在的可溶性Aβ的浓度是AD脑中神经元降解严重程度的精确决定因素.     

脂毒性对胰岛β细胞功能的影响

2型糖尿病多合并血脂紊乱.脂毒性可能通过多种途径、多种因素促进β细胞的功能障碍和凋亡,如神经酰胺、蛋白激酶家族、氧化应激、caspase家族、内质网应激、过氧化物酶体增殖物活化受体等.现就脂毒性对β细胞的损伤及其机制作一综述.     

NADPH氧化酶源性活性氧在糖尿病及其血管并发症发生中的作用机制

2型糖尿病的发病机制为胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损.最新的研究结果显示,氧化应激在糖尿病及其并发症的发病机制中起重要作用.在高游离脂肪酸(FFA)条件下,由于活性氧(ROS)产生过多引起的氧化应激可造成胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能丧失,导致糖尿病的发生,而血糖升高进一步加重氧化应激,引发大血管和微血管病变,产生糖尿病并发症.通过研究氧化应激在糖尿病及其并发症发病中的作用机制,为防治糖尿病及其并发症提供新的理论依据.机体内多种酶体参与了ROS的生成,如NADPH氧化酶(NOX)、黄嘌呤氧化酶、线粒体呼吸链酶复合体、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及脂氧合酶(LOX)等.本研究旨在探讨NOX源性ROS在糖尿病及其血管并发症发生中的作用机制.     

氧化应激与肝脏损伤

活性氧自由基引发的氧化应激是多种肝病发病的共同病理生理基础.氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能、与生物大分子共价结合及破坏酶的活性等在细胞因子(如TNF-α、NF-κB)的共同作用下引起不同程度的肝损伤.氧化应激在脂肪肝、病毒性肝炎、肝纤维化等肝病中可产生不容忽视的作用.     

甲状腺激素对胰岛β细胞的影响及其可能机制

甲状腺功能亢进(甲亢)患者可并发糖耐量减低甚至糖尿病,其机制可能是甲状腺激素(TH)毒性诱发的胰岛β细胞分泌功能损害.TH可通过核受体、促甲状腺激素释放激素(TRH)以及生长抑素、儿茶酚胺、连接肽酶和细胞因子途径等影响胰岛β细胞功能.由于甲亢状态下存在明显的氧化应激,而氧化应激可导致胰岛β细胞凋亡,诱发2型糖尿病,推测TH也可能通过氧化应激机制造成胰岛β细胞凋亡和胰岛素分泌缺陷.     

氧化应激相关酶介导心血管疾病中血管内膜增生的机制

体内多种氧化应激相关酶,如血红素氧合酶-1、髓过氧化物酶以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶,均与血管内膜增生过程相关。深入研究体内氧化还原酶及其介导的氧化应激过程,有利于了解心血管疾病中血管内膜增生的机制,寻求合适的治疗靶点。     

小胶质细胞NADPH氧化酶与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是常见的老年神经系统退行性疾病,临床主要表现为进行性认知功能障碍,记忆力损害和社会生活功能减退.病理上主要表现为脑内神经原纤维缠结和老年斑以及神经元凋亡.AD病因十分复杂,其发生与遗传、代谢和环境等多种因素相关.近年来,有关活性氧(ROS)氧化应激在AD发生发展中的作用受到越来越多的关注,而小胶质细胞(MG)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是神经系统细胞内外生成ROS的主要酶体,并且作为MG介导的淀粉样β蛋白(Aβ)神经损害的重要环节.因此本文就MG NADPH氧化酶、氧化应激和AD的关系予以综述.     

他汀类药物抗心肌细胞凋亡机制

近来实验证实他汀类药物具有除降血脂以外的心肌保护效应。现主要从他汀类药物激活磷脂酰肌醇-3激酶丝氨酸- 苏氨酸激酶／一氧化氮舍酶(PI3K／Akt／eNOS)信号通路、抑制氧化应激和抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)三个方面阐述他汀类药物抑制心肌细胞凋亡的主要机制。     

不动杆菌耐碳青霉烯类抗生素机制的研究进展

碳青霉烯类(Carbapenem)抗生素属于β-内酰胺类抗生素，是迄今为止开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。由于该类药物对β-内酰胺酶高度稳定，包括耐三代头孢菌素的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及头孢菌素酶(如AmpC酶)，而且本身又具有抑酶作用，因而具有广谱、强效、耐酶、抑酶等诸多优点。已上市的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南／西司他丁、美洛培南、帕尼培南、法罗培南。     

氧化应激对胰岛β细胞功能的影响

体外低糖培养胰岛β细胞,以葡萄糖/葡萄糖氧化酶(G/GO)为过氧化氢(H2O2)产生体系摸拟体内氧化应激水平,以流式细胞术检测细胞内H2O2,以RT-PCR。方法检测胰岛β细胞内胰腺十二指肠同源异型盒(PDX-1)的mRNA表达,检测胰岛素和C肽浓度。结果随着细胞内产生的H2O2逐渐升高,PDX-1的mRNA的表达逐步减少,胰岛素及C肽量也逐渐减少,而加入过氧化氢酶(CAT)清除H2O2后可部分逆转这一趋势。结论氧化应激可减少胰岛β细胞内的PDX-1 mRNA表达,从而减少胰岛β细胞胰岛素和C肽的分泌。     

拉米夫定联合百令胶囊治疗干扰素无应答儿童慢性乙型肝炎的临床研究

目的:观察拉米夫定联合百令胶囊对干扰素无应答慢性乙型肝炎(CHB)患儿肝功能、转化生长因子-βl(TGF-β1)、氧化应激反应血清学指标及体液免疫的影响,分析联合用药的治疗机制。方法:将本院2014年8月—2016年7月期间收治的32例干扰素无应答CHB患儿随机分为两组,各16例。对照组患儿采用序贯拉米夫定治疗;治疗组患儿在此基础上加服百令胶囊。疗程均为12个月。未次服药后检测患儿肝功能酶学指标、TGF-βl、氧化应激血清学指标、血清HBs Ag滴度、HBV DNA定量及免疫学相关指标,计算总有效率。结果:治疗组患儿经12个月治疗,肝功能酶学指标中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和谷氨酰转移酶(GGT)等降低;氧化应激血清学指标中还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)提高,肌酸磷酸激酶(CPK)和丙二醛(MDA)降低;单核细胞及T淋巴细胞数量降低,红细胞数、血清总蛋白、白蛋白及血红蛋白升高,总有效率达87.50%,与对照组比较,P0.05;总胆红素(TBil)、胆汁酸(TBA)、血清HBs Ag滴度和HBV DNA定量与对照组比较,P﹥0.05。结论:拉米夫定联合百令胶囊可产生药物协同作用,拉米夫定抑制DNA复制、减轻HBV对肝细胞的炎性破坏;百令胶囊可提高SOD和GSH活性、抑制HBV繁殖时的氧化应激反应、并通过增强患儿免疫功能来达到护肝降酶抗HBV作用,较单一用药疗效更好。     

尿毒清颗粒对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化中氧化应激变化的影响

目的 观察尿毒清颗粒对单侧输尿管结扎模型大鼠肾小管间质的转化生长因子β1及肾组织氧化应激指标的改变,探讨氧化应激在肾间质纤维化中的作用.方法 将24只大鼠分为正常对照组(n=6)；假手术组(n=6)；手术组[单侧输尿管梗阻(UUO)n=6]；尿毒清组(n =6),14d后处死,检测各组大鼠的肾功能及总超氧化物歧化酶(T-SOD)活力、丙二醛(MDA)含量.采用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测TGF-β1mRNA表达水平.观察肾脏病理变化.结果 与假手术组比较,UUO组尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)升高,肾组织匀浆中MDA含量增加,T-SOD活性降低,TGF-β1 mRNA的表达明显上调,肾脏病理改变加重,尿毒清治疗后以上指标明显好转(均P＜0.05).结论 UUO可以诱导大鼠肾间质纤维化,氧化应激参与肾间质纤维化的形成,尿毒清治疗可明显改善.     

β3肾上腺素受体与心血管疾病相关性的研究进展

心血管疾病如心肌梗死、慢性心力衰竭等是人类死亡的主要原因。现已明确脂代谢功能障碍、糖尿病等是心血管疾病发生和发展的重要危险因素。心肌结构的变化、Ca~(2+)信号传导、细胞代谢、氧化应激、肾素-血管紧张素系统的激活和线粒体功能障碍都与心血管疾病的发生发展有关。自1989年发现β_3肾上腺素受体(β_3-AR)以来,研究者又陆续发现β_3-AR与心血管疾病存在相关性,并且激动β_3-AR可以调节脂代谢,改善心脏功能及重塑,预防和治疗心血管疾病。     

血栓通联合脑得生浓缩丸治疗急性缺血性脑卒中的临床研究

目的观察血栓通联合脑得生浓缩丸治疗急性缺血性脑卒中的临床效果。方法选择2015年1月—2016年7月于海南省海口市第四人民医院就诊的86例急性缺血性脑卒中病人,分为对照组与治疗组,每组43例。对照组采用血栓通治疗,观察组在对照组基础上加用脑得生浓缩丸治疗。比较两组氧化应激、炎性因子、血液流变学、S-100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、神经功能缺损评分(NIHSS)、临床疗效和不良反应。结果治疗后,观察组氧化应激、炎性因子、血液流变学均优于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。观察组治疗后S-100β、NSE、NIHSS评分低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。观察组总有效率高于对照组(95.35%和81.40%,P0.05)。结论血栓通联合脑得生浓缩丸治疗急性缺血性脑卒中,可改善病人氧化应激、炎症因子、血液流变学、神经功能。     

羰基应激与阿尔茨海默病的上游分子病因

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)形成的病理原因极其复杂，最新的研究表明它与自由基氧化和非酶糖基化，尤其与羰基应激有着密切的联系。生物体内存在诸多活泼的毒性羰基化合物，他们主要是生物大分子(如：脂类、糖类、氨基酸和蛋白质)的生化副反应产物。这些羰基化合物包括与氧化应激相关的不饱和醛酮，如4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-nonnenal，HNE)、丙烯醛，也包括由糖类降解而产生的高级糖基化终产物(advanced hlycation end products，AGEs)和被自由基氧化的蛋白质等。这些活泼的羰基化合物往往导致羰-氨反应，使蛋白质发生分子内或分子问的交联而影响其正常的结构和功能。AD患者中观察到的老年斑、β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结等表征往往与羰基应激所造成的各种各样的生物垃圾产物相互印证。     

血红素氧合酶-一氧化碳系统与肝脏的氧化应激

血红素氧合酶(hemeoxygenase,HO)是血红素降解的起始酶和限速酶,能在体内分解血红素生成一氧化碳(carbonmonoxide,CO)、胆绿素(biliverdin)和游离铁(freeiron)。最初认为,HO仅是体内清除血红素的一种处理系统。近年来研究发现,HO及其代谢产物还参与了拮抗氧化应激、调节血管张力、信号传递、抗细胞增殖等多种生理过程。HO-CO系统也与肝脏氧化应激联系紧密。     

氧化应激介导糖原合成酶激酶-3促进D-氨基半乳糖联合脂多糖诱导的急性肝衰竭肝损伤

目的探讨糖原合成酶激酶3(GSK3)在氧化应激促进D-氨基半乳糖联合脂多糖诱导小鼠急性肝衰竭肝损伤中的作用。方法以C57BL/6小鼠为研究对象,腹腔注射D-氨基半乳糖(D-Gal N)联合脂多糖(LPS)建立小鼠急性肝衰竭模型。氧化应激抑制剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)或GSK3特异性抑制剂SB216763分别对急性肝衰竭小鼠模型进行干预。检测小鼠血清转氨酶ALT、AST评价肝脏功能,检测肝脏组织中谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶活性(SOD)及丙二醛(MDA)水平评价氧化应激程度,免疫印迹方法检测肝脏组织p-GSK3、p-JNK蛋白表达。结果 D-Gal N/LPS诱导急性肝衰竭引起肝组织GSH和SOD水平降低,肝组织MDA水平上升。NAC干预改善急性肝衰竭损伤(血清ALT、AST水平明显下降),同时增加肝脏组织GSK3β的磷酸化水平(降低GSK3β的活性)。SB216763抑制GSK3β活性增加急性肝衰竭小鼠肝组织GSH和SOD含量,降低肝组织中MDA含量。GSK3β抑制下调肝脏中p-JNK的表达。结论 GSK3β是氧化应激促进急性肝衰竭损伤中的一种重要信号分子,抑制GSK3β活性,减轻氧化应激可以改善急性肝衰竭损伤。     

心力衰竭合并心房颤动与心房纤维化研究

心房颤动在心力衰竭患者中普遍存在,心力衰竭时通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS),促进转化生长因子β1(TGF-β1)和炎症因子的表达,增强氧化应激等加重心房纤维化,促进心房颤动的发生。抑制RASS的过度激活,降低TGF-β1和炎症因子的表达,减轻氧化应激作用将成为预防心力衰竭患者心房颤动发生的治疗靶点。     

心力衰竭心肌β3肾上腺素能受体与氧化应激关系的实验研究

目的 研究心力衰竭(心衰)大鼠心肌β3,肾上腺素能受体(β3-AR)变化,观察选择性β3-AR抑制剂(SR59230A)对β3-AR、氧化应激状态的影响.方法 将异丙肾上腺素(ISO)诱导的心衰大鼠随机分成ISO组(18只)与ISO+SR59230A组(21只),同时以正常大鼠为对照组(7只).ISO+SR59230A组给予SR59230A,每日2次腹腔注射;ISO组给予相应生理盐水1 ml;对照组不予处置.6周后测定心功能、心肌β3-AR、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、小三磷酸鸟苷结合蛋白(Racl)mRNA、蛋白表达及脂质过氧化物(LPO)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)指标.结果 心衰大鼠心功能恶化,心肌β3-AR mRNA表达增加,SR59230A可改善心功能,降低β3-AR mRNA表达(均为P<0.05).心衰时,eNOS、Racl mRNA及蛋白上调,LPO产生增加、T-SOD水平降低.SR59230A降低eNOS、Racl表达,增加心肌组织T-SOD水平,使LPO减少(均为P<0.05).结论 心衰时,β3-AR表达增加,加重心肌氧化应激反应,恶化心功能.β3-AR抑制剂改善心功能可能通过抑制氧化应激、延缓心衰进展来实现.