自噬在调控抗肿瘤药物耐药中的研究进展

恶性肿瘤通过多种机制产生肿瘤耐药。细胞自噬是在生理条件和病理条件下普遍存在的生理机制,不仅能参与维持细胞稳态,还与肿瘤的发生发展和肿瘤耐药密切相关。化疗药物通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin,PI3K-Akt-mTOR)信号通路、活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)抑制mTOR激酶活性、诱导Beclin 1/Bcl-2复合物解耦联等途径,诱导肿瘤细胞自噬,影响肿瘤细胞对化疗药物敏感性。因此,抑制细胞自噬是对抗肿瘤耐药的潜在途径,抑制肿瘤细胞自噬联合化疗药物的应用,有望成为有效的肿瘤治疗策略。     

HMGB1调节自噬诱导肿瘤细胞化疗耐药的研究进展

<正>高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1,HMGB1)是一类核内非组蛋白,具有多种生物学功能。既往研究发现HMGB1在多种实体性肿瘤如肠癌~([1-2])、胰腺癌~([3])、乳腺癌~([4])、胆囊癌~([5])以及造血系统恶性肿瘤~([6])中高表达,且与肿瘤的临床分型及肿瘤细胞生长、侵袭、转移密切相关~([7-9])。近年来研究证实HMGB1与肿瘤细胞化疗耐药亦密切相关,主要通过自噬     

自噬在调控乳腺癌化疗耐药中的作用研究进展

乳腺癌化疗药物耐药性产生的机制复杂。自噬是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解,以胞质内出现自噬体为特征的细胞“自我消化”的一系列生化过程,是在正常细胞和病理状态细胞中普遍存在的生理机制。近年来研究发现,自噬与乳腺癌的化疗耐药密切相关。本文就自噬与乳腺癌化疗耐药的相互作用及分子机制进行综述,探讨将自噬作为逆转乳腺癌化疗药物耐药性靶点的可能性。     

多药耐药基因MDR 1 和细胞自噬在 肿瘤多重耐药机制中的研究进展

肿瘤是威胁人类健康的恶性疾病。化疗是目前临床抗肿瘤最常用的治疗方法,化疗药物具有 较广的抗瘤谱。但肿瘤多重耐药的发生是导致化疗疗效不佳的主要原因。肿瘤多重耐药机制非常复杂,与 药物代谢、药物靶点改变、DNA 修复增强、细胞周期改变及肿瘤微环境等均有密切联系。其中多药耐药基 因MDR 1 表达的膜转运蛋白P- 糖蛋白参与的化疗药物逆向转用是多药耐药发生的重要机制之一,但是针 对MDR 1 的一些抑制剂并不能很好地解决肿瘤的耐药问题。近年来研究发现,细胞自噬直接参与肿瘤多药耐 药,联合调控MDR 1 的表达及肿瘤细胞自噬水平将可能改善肿瘤细胞的多重耐药。该文主要从多药耐药基因 MDR1 的表达调控及细胞自噬水平改变两方面综述肿瘤细胞多重耐药机制的研究进展。     

急性白血病多药耐药研究进展

肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性称为多药耐药（multidrug resistance,MDR）,它是造成急性白血病治疗效果不良甚至化疗失败的重要原因。近20多年大量研究发现多药耐药的发生除了经典的MDR1还存在多种机制、多个环节,它们可以是独立存在,也可两种或多种因素联合作用引起多药耐药。因此,对MDR机制研究成为急性白血病治疗上亟待解决的问题,它可以帮助制定有效的治疗方案,从而改善白血病患者的治疗效果。     

自噬在膀胱癌治疗中的研究进展

自噬的研究是目前生物医学领域的热点之一,其广泛参与机体各种生理和病理过程,自噬相关基因在膀胱癌的发生、发展过程中发挥重要作用,与膀胱癌抗肿瘤药物治疗不敏感及耐药密切相关。药物治疗是预防膀胱癌术后复发的重要方式,也是晚期膀胱癌的主要治疗方式之一,而自噬与膀胱癌药物治疗的耐药性密切相关,因此调控自噬可能有助于增强现有的治疗方法的疗效,并有助于开发新的治疗方法。目前,对许多膀胱癌化疗药物的作用机制及其产生耐药性的原因仍缺乏系统认识,自噬的相关研究将给膀胱癌的防治提供新颖、可行的思路及科学有效的依据。     

自噬及自噬调节剂在脑缺血中的研究进展

自噬是一种重要的生物学机制,参与和调节许多与组织细胞生长和分化相关的过程.脑缺血时,脑组织中神经元、胶质细胞或脑微血管细胞中的自噬都可被激活,但自噬激活后所起的作用却存在争议.目前认为,自噬在脑缺血中扮演着"双刃剑"的作用,因此,通过自噬调节剂来调节自噬平衡或许可成为脑缺血防治的关键.多数观点认为,自噬调节剂可能是通过...     

自噬与自噬通量在急性脑损伤中的研究进展

自噬在真核生物中主要起到清除受损或老化蛋白质以及内质网、核糖体、线粒体等细胞器的作用.各种应激下,自噬在维持细胞存活、恢复细胞稳态方面起到至关重要的作用.然而,在特定的情况下会引起细胞死亡.自噬通量定义为货物通过自噬系统的整个过程,从吞噬体形成到自噬体形成,再到自噬体与溶酶体融合,以及最终的货物降解与回收再利用[1].     

苦参碱对结肠癌耐药细胞化疗药物敏感性及自噬水平的影响

目的探讨苦参碱对结肠癌耐药细胞化疗药物敏感性及自噬水平的影响。方法分别采用浓度为0.5mg/ml、1 mg/ml、2 mg/ml、4 mg/ml、8 mg/ml苦参碱作用于结肠癌细胞HCT-8/VCR,分别在24 h、48 h,采用CCK-8法检测苦参碱对结肠癌细胞HCT-8及其耐药细胞HCT-8/VCR的抑制作用,并计算出抑制率;运用Western Blotting检测自噬相关基因P62、Beclin-1、LC3蛋白表达。采用流式细胞术检测苦参碱作用耐药细胞后的细胞凋亡率。结果在苦参碱作用24 h和48 h后,HCT-8细胞增殖的抑制作用随着苦参碱浓度的增加而增强,苦参碱对HCT-8细胞增殖的抑制作用呈浓度依赖性,差异有统计学意义(P<0.001)。对各组细胞的凋亡率检测发现,采用苦参碱的实验组的细胞凋亡率大大高于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。在苦参碱应用24 h后,HCT-8/VCR细胞质中出现了自噬泡。Western Blotting检测显示随着苦参碱浓度的增加,P62、Beclin-1、LC3蛋白的表达水平也随之增强。结论苦参碱能够提高结肠癌耐药细胞的自噬水平,逆转结肠癌耐药细胞HCT-8/VCR的多药耐药性,诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖。     

细胞自噬与肿瘤发生关系研究进展

细胞自噬可通过溶酶体吞噬降解自身结构,分为大自噬、小自噬和分子伴侣介导自噬,具有广泛的生物学作用。细胞自噬在肿瘤的发生、发展过程中起双重调节作用,既可对肿瘤细胞产生抑制作用,又可促进其发生和发展,肿瘤细胞可释放特定的信号分子来诱导间质细胞自噬,而此过程中所产生的营养物质又为肿瘤细胞的生长、繁殖和转移提供了必要的基础和条件。     

The Com prehensive Evaluation on Four Indices of Drug Re-sistance in Acute Myeloid Leukem ia

Ｔｈｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｇｅ－ｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉｃｃｅｌｌｓ（ＡＭＬ）ｉｓａｍａｉｎｃａｕｓｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅａｆｆｅｃｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｋｉ－ｎｅｔｉｃｓｏｆａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇ，ａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｒｕｇｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｎｄｃａｐａｃｉｔｙｏｆｌｅｕｋｅｍｉｃｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ，ｅｔｃ．［１］．Ｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｒｅ－…     

急性白血病多药耐药相关蛋白及P糖蛋白表达与临床耐药的关系

目的 :研究急性白血病患者多药耐药相关蛋白 (MRP)及P 糖蛋白 (P 170 )的表达与临床耐药的关系。方法 :采用免疫组织化学方法检测 72例急性白血病患者骨髓单个核细胞MRP和P 170的表达。结果 :72例化疗后急性白血病患者中 ,MRP阳性表达 39例 ,阴性表达 33例 ,MRP阳性表达者疗效显著差于阴性表达者 (P <0 .0 1) ;P 170阳性表达 4 6例 ,阴性表达 2 6例 ,P 170阳性表达者疗效显著差于阴性表达者 (P <0 .0 1) ;MRP与P 170表达有一定的一致性 (Kappa系数 =0 .4 2 7,P<0 .0 1) ,两者同时检测对耐药患者的灵敏度为 97 5 % ,高于P 170检测的灵敏度 (90 % )和MRP检测的灵敏度 (77 5 % )。结论 :P 170和MRP表达与临床化疗耐药密切相关 ,P 170和 或MRP阳性表达者临床疗效显著差于阴性表达者。MRP与P 170两者同时检测可提高对耐药白血病患者的判断及预后估计     

Correlation between Cyclin A Gene Expression in Adult Patients with Acute Leukemia and Drug Resistance

Adultacuteleukemia (AL)isoneofthemostcommonmalignanttumorsofhematology .Withtherecentprogressinchemotherapyandsupportivether apy ,theremissionandsurvivalrateinALhavebeenmarkedlyimproved .However ,drugresistanceandrelapsearestillimportantfactorsaffectinglongsur vivalofthese patients .Theabnormalregulationofcellcycleisanotherfactorthatcannotbeignoredex ceptformultipledrugresistance (MDR) .WedetectcyclinA ,multidrugresistantgene (mdrl) ,topoiso meraseⅡα(TopⅡα)andbcl 2inadultpatientswithA…     

Investigation on marking method for phenomenon on regrowth drug resistance in relapsed acute myelogenous leukemia

In 1 994,Preisler and Gropal put forward a newconcept,namely regrowth drug resistance (r GDR) [1] .r GDR is one of the important causes for leukemicchemotherapy inefficacy,also common and ignoredimportant clinical phenomenon[2 ] .Because there wasno systematic clinical and biologic study in thisrespect,the clinical diagnosis for r GDR was difficult.The leukemic cells with drug resistance arecharacterized by sensitivity to chemotherapy drugsandproliferation quickly,so it is of great importa…     

骨髓微环境信号通路介导的白血病 耐药机制研究进展

白血病是造血组织异常增生的恶性肿瘤性疾病,虽然对其发病机制的研究越来越深入,但其耐药 和复发仍是世界医学的难题。目前已知骨髓微环境对白血病耐药起着至关重要的作用。骨髓微环境可通过多 条不同的信号通路,促使白血病细胞存活、增殖及抗细胞凋亡等,进而介导白血病的耐药性。     

急性白血病一氧化氮合酶表达与多药耐药的关系

目的：探讨急性白血病（AL）患者NOS表达与Pgp/mdr-1的关系。方法：采用免疫组织化学法检测iNOS,eNOS,Pgp表达;RT-PCR检测iNOS基因,mdr-1基因表达。结果：AL患者NOS表达较对照升高, iNOS与Pgp/mdr-1基因表达之间呈高度正相关（r=0.680,P<0.01）。结论：NO对AL多药耐药可能有一定影响。     

核转录因子κB与三氧化二砷耐药的关系

目的 研究核转录因子κB与急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞对三氧化二砷(As_2O_3)敏感性降低的关系.方法 应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法进行半数抑制浓度(IC_(50))测定以评估细胞对药物的敏感度;免疫细胞化学检测NF-κB p65的核转位;免疫组织化学染色法鉴定核转录因子KB抑制剂MG-132对耐药细胞p-gp表达的影响.结果 对照组比药物处理组的IC_(50)高6.4倍;药物处理组P-gp的表达阳性率为10.17%,对照组的p-gp的表达阳性率为30.43%,两者相比较差异显著(P<0.05).结论 用As_2O_3,治疗APL的同时可能会促进NF-κB p65的核转位和NF-KB的活化.抑制NF-κB的激活有助于增强As_2O_3,对急性早幼粒细胞性白血病细胞的杀伤效应;NF-κB抑制剂MG-132可以明显抑制As_2O_3引起的P-gp的表达以及NF-κB的活化,从而显著提高急性早幼粒细胞性白血病细胞对As_2O-3的敏感性.     

RNA 干扰沉默同源异型基因A5 逆转K562/ADM 细胞耐药性的研究

目的 研究RNA 干扰（RNAi）技术沉默同源异型基因A5（HOXA 5）对白血病耐阿霉素细胞株K562/ADM 细胞耐药性的影响并探讨其机制。方法 Western blot 检测各组细胞中HOXA5、p38 和p-p38 的蛋白表达,qRT-PCR 检测HOXA5、p38 的mRNA 表达;CCK8 检测各组细胞对阿霉素的敏感性变化;流式细胞术（FCM）检测各组细胞的凋亡及周期变化。结果 K562/ADM 细胞中HOXA 5 基因的表达高于K562 细胞,且其耐药性是K562 细胞的4.94 倍。转染后实验组K562/ADM 细胞中HOXA 5 基因的表达受抑制,而实验组细胞的IC50 较对照组降低2.55 倍。同时,实验组细胞中p38 的mRNA 及p-p38的蛋白表达高于对照组。与对照组比较,实验组的细胞周期G0/G1 期增高,S 期降低。经ADM（2.5μg/ml）诱导后,实验组细胞凋亡率高于对照组。结论 RNAi 沉默HOXA5 能在一定程度上逆转白血病耐药,其机制可能与p38MAPK 信号转导通路的激活有关。     

自噬在肿瘤耐药中的作用研究进展

自噬是一种通过溶酶体途径分解代谢细胞内组分的过程。在细胞应激状态下,细胞通过自噬清除线粒体等损坏的细胞器和蛋白。在肿瘤发生发展的早期和晚期,自噬发挥的作用是不同的:肿瘤发生早期,自噬降低肿瘤原发性基因不稳定性和蛋白聚集,以及激发抗肿瘤性免疫应答;在成熟的肿瘤中,细胞通过自噬对营养不足以及细胞过度增殖所致的代谢应激产生抵抗。自噬不仅促进肿瘤细胞存活,在特殊条件下,也可导致肿瘤细胞自噬性细胞死亡。自噬性细胞死亡可增加发生凋亡的肿瘤细胞对辐射治疗的敏感性。因此,肿瘤发生及肿瘤治疗中自噬的作用是双向的,需要更加深入的研究阐明自噬在肿瘤中发挥作用的详细机制。本文对自噬在肿瘤细胞化疗耐药中发挥作用的研究进展进行综述。