靶向给药系统—甲氨蝶呤肝动脉栓塞微球动物体内行为的研究

本文研究交链的甲氨蝶呤明胶微球(MTX-ms),经动物肝动脉栓塞后的体内药动学过程和微球在体内的生物降解期限等。 肝动脉灌注MTX-ms后,外周血液中MTX血药浓度上升与下降缓慢,而灌注MTX溶液立即出现峰值并迅速下降;微球药物消除半衰期为MTX溶液的2.14倍,在16h的体内检测中,肝静脉局部的MTX-ms血药浓度始终高于MTX溶液组。 经肝动脉造影随访证实,微球属血管末梢栓塞剂,明胶微球在体内降解时间约一月。微球栓塞后对肿瘤血供的切断以及药物在局部缓释作用对肝癌治疗是有积极意义的。     

氟尿嘧啶白及微球对原发性肝癌患者肝动脉栓塞后体内药动学

目的：研究肝癌患者Fu白及微球肝动脉栓塞后体内药动学过程。方法：11例肝癌患者随机分成两组,一组为微球栓塞组,另一组以常规Fu注射液作肝动脉化疗为对照组。血中Fu浓度采用反相高效液相色谱法,所得血药浓度数据用3P87药动学程序处理。结果：Fu白及微球体内过程符合二室模型,Fu血峰浓度（Cmax)低,仅为对照组的20％（P＜0．01）,曲线下面积（AUC）和表观分布容积（Vc)明显增大,大分布衰期（T1／2α）和消除半衰期（T1／2β）明显延长,分别为对照组的3．7倍和93．8倍（P＜0．01）。清除率（CL)减低。结论：Fu白及微球在体内能缓释Fu,起到长效,高效,低毒的作用,显示较好的临床应用前景。     

肝动脉栓塞微球的动物药效学研究

肝动脉栓塞微球是用于治疗中晚期肝癌的新剂型。采用超选导管将微球注入肝动脉末梢，起阻断肝癌血供和在局部缓释药物的双重功能。本文重点介绍作者实验室研究的羟基喜树碱，甲氨蝶呤，明胶微球和顺铂乙基纤维素微球的大鼠栓塞药效学试验。结果证明该剂型对移植性肝癌治疗有显著作用。     

阿司匹林淀粉微球在兔体内的药动学

目的：通过对阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学研究。以评价淀粉微球作为鼻腔给药系统的应用价值及作用。方法：取12只家兔随机分为两组,分别进行鼻腔微球给药和口服片剂给药,采用反相高效液相色谱法测定家兔血浆中水杨酸的浓度,并用3P87程序软件处理,用t检验法进行显著性检验。结果：鼻腔给药的吸收半衰期长于口服给药,相对生物利用度达134.4%。结论：淀粉微球作为鼻腔给药系统,能提高药物的吸收,效果明显高于口服给药。     

阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学研究

目的:分析探讨阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学。方法:按照数字随机方法将10只家兔分成两组,5只对照组家兔选择口服片剂给药,5只实验组家兔选择鼻腔微球给药,选择反向高效液相色谱法来对家兔的血浆水杨酸浓度进行测定,同时选择3P87软件进行处理。结果:和口服给药相比,鼻腔给药的吸收半衰期更长,具有较高的相对生物利用度。结论:鼻腔微球给药能让药物吸收有效提高,和口服给药相比,临床疗效更加显著。     

甲氨蝶呤时辰药动学研究

目的:探讨早、晚静滴甲氨蝶呤(MTX)时,其血药浓度及药动学参数的时辰变化,为制定我国患者的MTX给药方案提供依据.方法:应用高效液相色谱法,测定6例肿瘤患者接受早晚两个疗程化疗后的不同时间的血药浓度,并用3P97软件进行模拟.结果:静滴MTX后,其血药浓度存在明显的节律性,早上给药组药时曲线下面积AUC高于晚上给药组,其余药动学参数变化不明显.结论:上午8∶00～12∶00用药具有较好的效果.     

沙美特罗白蛋白微球在大鼠体内的药动学

目的:研究沙美特罗白蛋白微球在大鼠体内的药动学特征.方法:12只大鼠随机分成沙美特罗白蛋白微球组和沙美特罗溶液组,每组6只,分别灌胃给药(20 μg·kg -1)后不同时间取血,HPLC法测定血药浓度,用3P97软件计算药动学参数.结果:沙美特罗溶液和沙美特罗白蛋白微球在大鼠体内的主要药动学参数:tmax分别为(0.73±0.15)和(3.22±0.20)h,Cmax分别为(1.10±0.19)和(1.25±0.24) μg·ml-1,t1/2ka分别为(0.35±0.05)和(1.58±0.07)h,t1/2ke分别为(2.30±0.85)和(8.21±1.20)h,AUCo→∞分别为(1.55±0.25)和(3.45±0.55) mg·h·L-1.结论:与沙美特罗溶液相比,沙美特罗白蛋白微球具有明显的缓释效果,同时提高了药物的生物利用度.     

莪术油明胶微球用于肝动脉栓塞

目的　制备符合肝动脉栓塞要求的莪术油明胶微球(ZT-GMS)。方法　用正交设计优化了微球的制备工艺,对微球的制备工艺、粉体学性质、体外释药、初步稳定性和初步药效进行了研究。结果　球径在40～160 μm的微球占97.16%,平均产率为89.73%,平均含药量为2.13%,平均包封率为19.36%(均以莪术醇计)。体外释药12 h达80%,符合一级动力学模型,释药机理为溶蚀加扩散。稳定性考察实验结果表明其稳定性较好。肝动脉栓塞荷瘤大鼠实验结果表明大鼠平均生存率显著延长(P<0.01),肿瘤体积显著减小(P<0.01)。结论　微球的制备工艺及粒径分布较好,体外释药有明显的缓释作用,有一定疗效。     

肝动脉栓塞微球的动物药动学和药效学研究

肝动脉栓塞微球是用于治疗中晚期肝癌的新剂型。通过动脉插管即可将微球栓塞肝癌邻近的末梢动脉血管,起阻断血流和在局部缓释药物的双重作用。本文结合几年来对甲氨蝶吟(MTX),羟基喜树碱明胶微球和顺铂-乙基纤维素微球的基础研究工作,综述微球栓塞后在动物的体内过程和药效学。     

靶向给药系统——甲氨蝶呤肝动脉栓塞微球特征及其对大鼠肝癌的实验治疗

本文介绍用乳化—冻凝技术制备甲氨蝶吟—明胶微球的方法。实验结果证实,包裹在微球内的MTX对~(60)钻幅射、温度和光照射是稳定的。微球的体外溶出试验、明胶微球在介质中不同时间的溶胀度试验也在文中介绍。微球肝动脉栓塞实验治疗用大鼠移植性肝癌进行,结果表明MTX微球治疗组的大鼠在肿瘤抑制率、促使肿瘤坏死程度以及延长荷瘤动物存活期方面比肝动脉灌注生理盐水、MTX溶液和明胶微球为佳.由于MTX微球具有阻断肿瘤血供和在其局部缓释化疗药物等双重功用,故治疗肝癌的效果明显优于动脉化疗或单纯栓塞方法。     

氟维司群PLA-block-mPEG微球在大鼠体内的药动学研究

分别以嵌段共聚物(聚乳酸-单甲氧基聚乙二醇,分子量比为40 000:2 000)和非嵌段共聚物(聚乳酸-聚羟乙酸,分子量均为40 000,摩尔比分别为75:25、50:50)作为载体材料,采用乳化-液中干燥法制备包载氟维司群的微球.大鼠单剂量(50 mg/kg)皮下注射3种氟维司群微球,采用LC-MS/MS法测定血药浓度,计算药动学参数.结果表明,使用嵌段共聚物制备的微球,药-时曲线较平稳,释放效果较好.     

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库,估算群体药动学参数,结合Bayesian反馈法,估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后,不同时间点采血样,用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度,收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli,周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli,中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi,外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i;其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％）,1．136L／kg（7．39％）,0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％）,3．453L／kg（25．98％）;年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）;预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h,个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好,该模型可用于临床制定个体化给药方案。     

大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药动学研究

目的研究急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿接受大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)静脉滴注联合甲酰四氢叶酸钙解救方案治疗时甲氨蝶呤的药动学。方法采用高效液相色谱法测定16例ALL患儿使用甲氨蝶呤后不同时间点血清药物浓度,所得血药浓度-时间数据经DAS软件拟合,优化药动学房室模型,计算其药动学参数。结果大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的经时过程符合二房室模型,主要药动学参数分别为:t1/2α=(1.61±0.43)h,t1/2β=(11.05±3.54)h,V1=(18.552±5.902)L·m-2,Cl=(4.525±1.181)L.h-1.m-2,k10=(0.254±0.053)h-1,k12=(0.194±0.043)h-1,k21=(0.074±0.025)h-1,AUC(0-t)=(1064.0±258.6)μmol.h.L-1,AUC(0-∞)=(1433.6±485.2)μmol·h·L-1,tmax=24h,Cmax=(40.1±10.3)μmol·L-1。结论大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药动学符合二房室模型,主要药动学参数有较明显的个体差异。     

甲氨蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药动学研究

目的 建立符合甲氨蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药动学模型,以定量探寻导致延迟消除的危险因素,取得模型群体特征。方法 纳入147例甲氨蝶呤延迟消除的患儿,收集不同时间共606个稀疏血药浓度数据和临床资料,随机分成模型组和验证组。采用NLME软件进行模型拟合和群体参数的计算,考察协变量对甲氨蝶呤药动学相关参数的影响。采用拟合优度、Bootstrap内部验证及外部验证对最终模型进行评价。结果 最终模型采用二房室模型拟合,患儿是否呕吐以及合并使用肾毒性药物显著影响外周室表观分布容积,而碱化量显著影响中央室清除率,水化量显著影响外周室清除率。中央室和外周室表观分布容积分别为51.16 L·m^-2（RSE=3.87%）和18.63 L·m^-2（RSE=5.73%）,中央室和外周室清除率的群体典型值分别为9.62 L·m^-2·h^-1（RSE=3.38%）和0.75 L·m^-2·h^-1（RSE=2.54%）。结论 所建立的甲氨蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药动学模型,可以较好地体现该特殊群体的群体特征。     

Pharmacokinetics of Methotrexate in the Extracellular Fluid of Brain C6-Glioma After Intravenous Infusion in Rats

Purpose. Establishment of the pharmacokinetic profile of methotrexate (MTX) in the extracellular fluid (ECF) of a brain C6-glioma in rats. Methods. Serial collection of plasma samples and ECF dialysates after i.v. infusion of MTX (50 or 100 mg/kg) for 4 h. HPLC assay. Results. Histological studies revealed the presence of inflammation, edema, necrosis, and hemorrhage in most animals. In vivo recovery (reverse dialysis) was 10.8 ± 5.3%. MTX concentrations in tumor ECF represented about 1–2% of the plasma concentrations. Rapid equilibration between MTX levels in brain tumor ECF and plasma. ECF concentrations almost reached steady-state by the end of the infusion (4 h), then decayed in parallel with those in plasma. Doubling of the dose did not modify MTX pharmacokinetic parameters (t_1/2, t_1/2, MRT, f_b, Vd, and CL_T), except for a 1.7-fold increase of AUC_Plasma and a 3.8-fold increase in AUC_ECF which resulted in a 2.3-fold increase in penetration (AUC_ECF/AUC_Plasma). In spite of an important interindividual variability, a relationship between MTX concentrations in plasma and tumor ECF could be established from mean pharmacokinetic parameters. Conclusions. High plasma concentrations promote the penetration of MTX into brain tissue. However, free MTX concentrations in tumor ECF remain difficult to predict consistently.     

Development of a Dog Microdialysis Model for Determining Synovial Fluid Pharmacokinetics of Anti-Arthritis Compounds Exemplified by Methotrexate

Purpose. The purpose of this study was to develop and validate an animal model of drug disposition in synovial fluid (SF) by comparing microdialysis with arthrocentesis using the anti-arthritic drug methotrexate (MTX). Methods. Microdialysis probes were calibrated in vitro with the no net flux method using dog synovial fluid. The probes were implanted surgically into the stifle joint space of four dogs and were dialyzed overnight using a portable microinfusion pump. The membrane integrity of the probes was monitored by retrodialysis using an internal standard. After an intravenous bolus of 2.5 mg/kg of MTX, unbound concentrations in synovial fluid, as well as total plasma concentrations, were measured by liquid chromatography tandam mass spectrometer (LC/MS/MS) in samples collected from 0 to 48 h postdose. Results. The probe membrane remained intact at least 48 h after implantation. The mean probe recovery and unbound fraction of MTX in SF were 46.8% and 44.8%, respectively. The unbound fraction of MTX was 44% in synovial fluid. MTX penetrated into the joint space rapidly, with maximal concentrations of 6.6 M reached at approximately 1 h postdose. The unbound MTX area under the curve in SF was approximately 40% of the total area under the curve in plasma. These data agree well with the previous data obtained for MTX using arthrocentesis. Conclusion. In contrast with arthrocentesis, microdialysis enables the collection of multiple serial SF samples from individual animals with minimal trauma and potential blood contamination. This animal model should prove valuable for studying the disposition of new anti-arthritis compounds or biomarkers in SF.     

洛索洛芬钠明胶微球的制备

目的:本文拟制备洛索洛芬钠缓释微球,以期达到缓释,降低毒副作用,维持平稳的血药浓度,提高病人顺应性等目的。方法:本文通过单因素考察试验和正交试验,优化了处方及制备工艺。结果:采用乳化-交联法制备微球,筛选了最优处方,确定了可行的制备方法。     

洛伐他汀聚乳酸微球的制备、表征及药动学评价

采用o/w型乳化-溶剂挥发法制备了洛伐他汀聚乳酸微球.优化后微球的平均粒径为(2.54±0.37) μm,粒度分布较窄,包封率为(90.93±0.94)％.SEM观察表明制品外观形态较圆整、平滑,红外和X射线衍射分析提示药物的化学结构未发生改变,但结晶衍射峰消失,药物可能以无定形状态分布于微球中.体外释放试验显示药物释放重现性良好.大鼠体内试验表明,肌注洛伐他汀微球与口服市售片剂相比,Cmax由(15.8±0.8)ng/ml提高到(21.7±1.0) ng/ml,tmax由(1.7±0.1)h延长为(91.5±3.0)h,且t1/2、AUC0-∞和MRT均显著增加(P＜0.05),说明自制微球肌注能够延长药物在大鼠体内的滞留时间,改善药物的吸收.     

The Pharmacokinetics of Cyclophosphamide in Man Following Treatment with Methotrexate

Abstract The metabolism of cyclophosphamide was determined before and following treatment with methotrexate. After 9 days treatment to 7 patients with methotrexate 7.5 mg/day by mouth the rate of bio-transformation of cyclophosphamide was decreased in 2 cases, increased in 1 case and unchanged in 5 cases. After the intravenous injection of 40 mg methotrexate to 2 subjects the biotransformation of cyclophosphamide is immediately inhibited. It is argued that the inconsistency of the results after prolonged treatment with methotrexate may be due to individual variations with regard to sensitivity of the drug metabolizing enzymes to methotrexate, whereas the acute effect is probably due to an inhibition of the action of the enzymes.