原癌基因c-myb在巨核-红系造血发育中的研究进展

细胞核内原癌基因c-myb是造血系统的重要调控因子,参与造血细胞周期调控并调节造血细胞增殖和分化.近年来通过对不同细胞系及转基因鼠模型的研究发现,c-myb对巨核-红系祖细胞的定向分化起决定作用,该原癌基因的缺失导致红系定向严重受损,而对巨核系定向影响较小.瞬时转染及免疫沉淀实验已证实c-myb通过与造血调控的多个转录因子相互作用来实现其在造血系统的生理功能.对c-myb的结构、功能及相关分子调控机制的研究,有助于进一步阐明其在巨核-红系造血发育中的作用,并为血小板疾病、红细胞疾病的分子靶向治疗提供新的思路.本文就c-myb结构、功能、参与巨核红系造血调控的有关作用及相关分子机制作一综述.     

血小板疾病中原癌基因c-myc,c-myb的研究进展

原癌基因c-myc和c-myb对造血系统有重要的调节作用.c-myc基因表达的变化与细胞增殖、分化状态有关,其表达产物在调节细胞生长、分化或恶性转化中发挥作用.c-myb参与转录,影响细胞增殖、分化、凋亡.近年来,随着分子生物学、分子免疫学、细胞生物学等相关技术的日趋成熟,原癌基因c-myc、c-myb在造血调控中的研究逐渐增多.研究发现,巨核-红系祖细胞的定向分化及血小板的异常与其表达水平有关.常见的血小板疾病见于血小板减少症、血小板增多症等,此类疾病的病因和发病机制尚未明T.本文就c-myc和c-myb基因的结构、功能及其在血小板疾病中的表达水平与意义作-综述.     

GATA结合蛋白1的造血调控功能及其突变导致的红系/巨核系相关遗传病

GATA结合蛋白1(GATA1)是1个重要的造血谱系转录因子，在转录水平上特异性调控红系和巨核系细胞的增殖和分化，以此维持这2个系细胞的正常发育成熟。GATA1的功能结构由1个N端转录激活域(N-TAD)和2个锌指结构(NF与CF)构成。GATA1的蛋白序列在不同物种中高度保守，其改变将导致红系和巨核系相关基因转录失调，从而产生程度不一的临床表型。本文从GATA1的分子结构、在红系和巨核系细胞中的造血调控功能以及突变导致的遗传性红系/巨核系造血调控紊乱等方面予以综述。     

胺类神经递质对巨核细胞造血调控及血小板功能的作用简

作为宿主防御和机体修复机制的一部分,神经系统可能通过免疫细胞上的神经递质受体直接参与免疫功能的调控,而多种神经递质受体在血液细胞上表达的发现,为神经系统与血液系统之间直接联系提供了依据.我们课题组前期研究显示胺类神经递质中的5-HT与巨核系造血有紧密的联系.本文以胺类神经递质对巨核系造血的调控及巨核细胞、血小板功能的影响做为关注点作一综述,着重于其相关受体在造血干细胞、巨核细胞及血小板上的表达及相应的功能,探索神经系统与血液系统的内在联系.依据现有的研究结果,我们发现胺类神经递质参与了巨核细胞造血的调控,可影响血小板聚集及活化功能,且与巨核系特异调节因子TPO存在联系,也支持了一些研究者所提出的“脑-骨髓-血液轴”观点.目前,神经系统参与造血调控的研究尚处于起步阶段,其具体机制尚有待进一步研究.     

调控巨核系造血的细胞因子和转录因子

本综述有关细胞因子和转录因子在调控巨核细胞和血小板生成的作用。巨核细胞的生成包括巨核系祖细胞增殖与分化为未成熟巨核细胞。再进一步分化为成熟巨核细胞并释出血小板的过程。在巨核系造血的早期阶段，主要由TPO及IL-1，IL-3和PDGF调控；在分化的后期有TPO及IL-6和IL-11参与。多个转录因子也参与巨核细胞的分化过程，GATA-1，FOG-1和Fil-1主要作为早期至中期巨核细胞生成的调节因子。NF-E2则主要参与晚期巨核细胞分化和血小板生成的调控。目前对血小板释放的机制还缺乏深入了解。一氧化氮可能通过引起巨核细胞的凋亡。参与血小板的释放过程。     

巨核细胞生成中的细胞因子和转录因子调节

巨核细胞生成包括巨核系祖细胞增殖、分化为未成熟的巨核细胞,再进一步分化为成熟巨核细胞并释放血小板的过程.在巨核系造血的早期阶段,主要由TPO、IL-1、IL-3和PDGF调控,在分化后期有TPO、IL-6和IL-11参与.多个转录因子也参与巨核细胞的分化过程,GATA-1、FOG-1和Fil-1调节早期及中期的巨核细胞生成,NF-E2参与晚期巨核细胞分化和血小板的生成.本文综述有关细胞因子及转录因子在调控巨核细胞和血小板生成中的作用.     

巨核细胞生成中的细胞因子和转录因子调节

巨核细胞生成包括巨核系祖细胞增殖、分化为未成熟的巨核细胞，再进一步分化为成熟巨核细胞并释放血小板的过程。在巨核系造血的早期阶段，主要由TPO、IL-1、IL-3和PDGF调控，在分化后期有TPO、IL-6和IL-11参与。多个转录因子也参与巨核细胞的分化过程，GATA-1、FOG-1和Fil-1调节早期及中期的巨核细胞生成，NFE2参与晚期巨核细胞分化和血小板的生成。本文综述有关细胞因子及转录因子在调控巨核细胞和血小板生成中的作用。     

巨噬细胞在红系造血中的作用

红系生成及其调节被认为发生于骨髓内的特定结构造血岛。巨噬细胞对红系生成的促进作用及与红系生成龛——造血岛的结构及功能完整性息息相关,而造血岛的完整性通过细胞间的黏附分子得以实现。在成年人红系生成的动态平衡中,巨噬细胞主要发挥两方面的作用:一是保留未成熟红细胞于骨髓,促进有核红细胞分化成熟为网织红细胞,二是清除衰老的红细胞。近年来的研究发现,在生理或病理条件下,机体均可通过对巨噬细胞功能状态的调控来影响红系造血。本文综述了该方面近年来取得的新进展,讨论的问题包括巨噬细胞与红细胞之间的黏附及调控因子,巨噬细胞在红细胞发育分化中的作用和不同状态下巨噬细胞对红系造血的影响等。     

白介素-1对造血调控的研究进展

白介紊-1(IL-1)是一种具有多种功能的细胞因子。本文综述了IL-1的蛋白结构和基因特性,重点研究了IL-1对造血调控,包括粒系、巨核系、红系和淋巴系的影响。     

Rheb1在小鼠巨核-红系多能性干细胞发育中的作用

目的:研究Rheb1基因在小鼠巨核-红系多能性干细胞发育成熟中的作用及相关的机制。方法:利用Vav-Cre在造血系统中特异性敲除小鼠Rheb1(Vav1-Cre;Rheb1^fl/fl,Rheb1^Δ/Δ小鼠),采用流式细胞术检测Rheb1敲除组和对照组小鼠骨髓和外周血中红系细胞的比例;CFC克隆形成实验检测敲除组和对照组小鼠骨髓中巨核-红系多能性干细胞体外克隆形成能力;利用实时荧光定量PCR检测敲除组和对照组小鼠巨核-红系多能性干细胞中PU.1、GATA-1、GATA-2、CEBPα和CEBPβ的相对表达量;在培养基中加入雷帕霉素,检测野生型小鼠巨核-红系多能性干细胞体外克隆形成能力的变化。结果:Rheb1敲除后,小鼠骨髓中红系细胞发育受抑且应激能力减弱,小鼠骨髓中巨核-红系多能性干细胞体外克隆形成能力减弱,GATA-1的表达水平降低;雷帕霉素可以抑制野生型小鼠骨髓中巨核-红系多能性干细胞体外克隆的形成。结论:Rheb1基因在小鼠巨核-红系多能性干细胞发育中具有重要的调控作用,Rheb1可能通过mTOR信号通路调控小鼠巨核-红系多能性干细胞发育...     

c-myb反义寡脱氧核苷酸对白血病细胞HL-60的生物效应

为了研究c-myb在髓系白血病细胞的增殖和分化中所起的调控作用,合成了与c-myb mRNA翻译起始区域互补的一段反义寡脱氧核苷酸(18bp),将其作用于白血病细胞系HL-60细胞,观察到细胞生长抑制率平均为55%。经过c-myb反义寡脱氧核苷酸片段作用HL-60细胞,c-myb mRNA的表达不能被RT-PCR方法检测到,而在未加反义序列组和加随机序列组细胞中则能检测c-myb的表达。NBT染色后在Wright-Giemsa细胞涂片上可观察到未经处理和随机序列处理的95%HL-60细胞处于未分化阶段,经过c-myb反义寡脱氧核苷酸作用后的细胞中NBT阳性细胞占50％,部分细胞出现分化状态。     

Mechanisms of and perspectives on the mesenchymal stem cell in immunotherapy

Mesenchymal stem cells (MSCs) are an important cell population in the bone-marrow microenvironment and are considered to be engaged mainly in the support of hematopoiesis. Recent work has shown that MSCs also have profound immunomodulatory function, both in vitro and in vivo. Because MSCs can be expanded rapidly to the numbers required for clinical application, several preclinical and clinical studies have been performed in the areas of immune diseases and bone-marrow transplantation. In this review we discuss the mechanisms underlying the MSC's immunomodulating properties and its potential applications.     

Thrombopoietin and its receptor in normal and neoplastic hematopoiesis

Thrombopoietin was posited to exist in 1958 and cloned in 1994, and in the ensuing two decades we have learned a great deal about the physiology and pathology of the primary regulator of thrombopoiesis. This paper will review the role of the hormone and its receptor, the product of the c-Mpl proto-oncogene, in health and disease, including many unexpected effects in both normal and neoplastic hematopoiesis. Amongst these unexpected properties are a non-redundant effect on hematopoietic stem cells, a critical role in all three of the acquired, chronic myeloproliferative neoplasms, as well as both gain-of-function and loss-of-function mutations in congenital and acquired states of thrombocytopenia and thrombocythemia.     

C57BL/6小鼠来源的胚胎干细胞建系及体外定向造血分化的研究

哺乳动物的胚胎造血表现为时间和空间的连续变化。既往研究表明，129小鼠来源的胚胎干细胞系（em-bryonic stem cells，ES细胞）的体外分化能在一定程度上模拟胚胎造血。为研究C57BL/6小鼠来源的ES细胞系体外定向造血细胞分化的特点，分离C57BL/6小鼠3.5天囊胚的内细胞团建立ES细胞系并采用常规方法鉴定，应用体外二步分化法形成拟胚体并进行集落培养，细胞化学染色和RT-PCR鉴定造血前体细胞。结果表明：所建ES细胞系MES-1符合建系标准，其体外分化后可在不同阶段的拟胚体中发现多种造血前体细胞的有序出现，包括原始红系前体细胞，永久红系前体细胞，混合集落形成细胞和粒单系集落形成细胞。RT-PCR分析显示，拟胚体表达多种造血特异性的转录因子和造血标记。结论：自C57BL/6小鼠建立的ES细胞系MES-1体外定向造血细胞分化在一定程度上能模拟胚胎造血。     

血管内皮细胞生长因子及其受体KDR/flk-1对造血起重要调节作用(英文)

现在普遍认为造血细胞和内皮细胞来源于同一群前体细胞 ,即成血管细胞 (hemangioblast) ,但是这群前体细胞至今还没有得到证实。血管内皮细胞生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受体KDR/flk 1是内皮细胞增殖和血管形成的主要调节因子。最近一些实验结果表明 ,VEGF及其受体KDR/flk 1在胚胎和出生后造血中起重要调节作用 ,但确切的作用和机制还不清楚。一些最近发展起来的细胞和分子生物学技术将有利于证实成血管细胞的存在 ,有利于探讨成血管细胞的生物学性质和VEGF及其受体KDR/flk 1对成血管细胞生物学性质的调节作用     

Thrombopoietin: a tool for understanding thrombopoiesis

Summary.  Although first proposed to be the primary regulator of platelet production 45 years ago, the gene for thrombopoietin was cloned only within the last decade. Since then, our understanding of megakaryocyte and platelet production has increased substantially, and it is now appreciated that in addition to its critical role in regulating thrombopoiesis, the hormone affects multiple aspects of hematopoiesis, including playing a non-redundant role in stem cell survival, self-renewal and expansion. In addition to this greater physiological understanding of thrombopoietin biology, the molecular mechanisms by which the hormone affects cell survival and proliferation are coming under increased scrutiny. At least four signaling pathways have been identified that play important and non-overlapping roles in stem cell and megakaryocyte growth and development, potentially providing new strategies to therapeutically intervene in hematopoiesis. This review will focus on our current understanding of these processes.     

Spred-2 suppresses aorta-gonad-mesonephros hematopoiesis by inhibiting MAP kinase activation

In midgestation mouse embryos, the aorta-gonad-mesonephros (AGM) region generates hematopoietic stem cells and definitive hematopoiesis is regulated by cell-cell interaction and signaling molecules. We showed that a Ras/mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling-specific inhibitor and a dominant negative mutant Ras blocked the production of CD45+ hematopoietic cells in embryonic day 11.5 AGM culture, indicating an essential role for the MAP kinase pathway in AGM hematopoiesis. Overexpression of the Ras/MAP kinase pathway regulator, Spred-2, in the AGM culture significantly reduced the number of CD45+ cells. In contrast, production of CD45+ cells from the AGM region of Spred-2-null mice was up-regulated as compared with wild-type littermates. Furthermore, Spred-2-deficient mice exhibited elevated hematopoietic colony formation from vascular endothelial-cadherin+ cells. These data indicate that Spred-2 functions as a negative regulator of AGM hematopoiesis by inhibiting hematopoietic cytokine signaling.