脑缺血耐受机制的研究进展

2－3min的脑缺血对随后的严重脑缺血具有明显保护作用，即脑缺血耐受，目前发现蛋白合成、不同类型的离子通道的变化以及胶质细胞的支持参与了脑缺血耐受，研究缺血耐受机制能够为进一步研究脑损伤与保护机制提供新的视角。     

脑缺血耐受机制及药物预处理研究进展

脑缺血耐受（brain ischemic tolerance）是指经预处理的脑组织对随后严重缺血抵抗力明显增强的现象。预处理是指在严重缺血之前给予的各种保护性干预措施，其中缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）是常用的方法。药物预处理是在IPC的基础上发展起来的，是通过药物激发或模拟机体内源性物质而呈现的保护作用。药物预处理具有可控性好，可行性强等优点，因而利用药物预处理为脑缺血性疾病的防治开辟了新的研究方向。近年来，人们对脑缺血耐受的机制及药物预处理的研究给予了极大的关注。本文对脑缺血耐受的机制及药物预处理的研究进展进行综述。     

脑缺血耐受现象

如何提高神经元对缺血、缺氧的耐受性,已成为近期脑血管病研究的热点.对脑缺血耐受现象的发病机制、动物模型等方面进行了较为深入的探讨.     

脑缺血耐受

人们一直在寻找预防和治疗脑缺血的方法。近年发现脑缺血预处理可以诱导脑缺血耐受。本文阐述脑缺血耐受的模型及可能的产生机制。     

脑缺血耐受过程中NO作用机制的研究进展

缺血耐受现象自1970年由Maroko等[1]提出以来,随着研究深入,脑缺血耐受（ischemictolerance,IT）逐渐成为人们关注的课题。IT的形成过程涉及热休克蛋白、兴奋性氨基酸、腺苷、凋亡相关基因,以及信号传导通路等的变化。一氧化氮（Nitric Oxide,NO）作为血管活性物质,     

大鼠局灶缺血预处理诱导的脑缺血耐受中热休克蛋白70的表达及其意义

目的　研究局灶脑缺血预处理对热休克蛋白 70 (HSP70 )表达和脑缺血耐受的影响。方法　SD大鼠随机分为 3组 :预缺血组、假手术组及对照组 ,前两组分别在 2小时大脑中动脉缺血 (MCAO)前 3天给予10分钟的预缺血或假手术 ,MCAO后 2 4小时处死 ,对照组给予两次相隔 3天的假手术 ,比较各组梗死体积及HSP70的表达。结果　预缺血组梗死体积较假手术组减少 5 2 5 4 % (P <0 0 1) ,HSP70表达高于假手术组及对照组 (P <0 0 1)。结论　 10分钟大脑中动脉预缺血可有效诱导缺血耐受 ,增加HSP70表达。HSP70表达上调可能是局灶性脑缺血耐受产生的分子机制之一     

秋水仙碱联合环磷酰胺增强大鼠脑缺血耐受的作用及其对热休克蛋白70表达的影响

目的　观察环磷酰胺联合秋水仙碱对预缺血诱导的脑缺血耐受及热休克蛋白 70 (HSP70 )表达的影响。方法　SD大鼠随机分为药物、预缺血及假手术 3个组 ,分别在 2小时大脑中动脉缺血 (MCAO)前 3天给予 10分钟的预处理、药物加预处理或假手术 ,MCAO后 2 4小时处死 ,比较各组神经功能评分、梗死体积及HSP70的表达。结果　药物组神经功能缺损减轻和梗死体积缩小较预缺血组更为明显 ,HSP70表达亦高于其余两组 (P <0 0 1)。结论　环磷酰胺联合秋水仙碱可增强预缺血诱导的脑缺血耐受作用 ,上调HSP70表达 ,二者具有叠加效应。     

大鼠局灶脑缺血预处理的脑保护机制探讨

此研究利用插线阻塞大鼠大脑中动脉进行局灶缺血预处理，建立缺血耐受模型，检测凋亡细胞数、凋亡相关基因Bcl-2、Bax蛋白的表达，以探讨脑缺血预处理是否通过抗凋亡机制产生缺血耐受作用。     

脑缺血耐受机制的研究进展

2～3 min的脑缺血对随后的严重脑缺血具有明显保护作用,即脑缺血耐受.目前发现蛋白合成、不同类型的离子通道的变化以及胶质细胞的支持参与了脑缺血耐受.研究缺血耐受机制能够为进一步研究脑损伤与保护机制提供新的视角.     

脑缺血耐受的研究进展

短暂脑缺血发作(TIAs)是缺血性脑卒中的高危因素，需要及时进行临床评估与处理，这是当前神经病学界的共识。但近年来缺血耐受(Ischemic tolerance，IT)或称缺血预处理(Ischemic preconditioning，IPC)理论的建立，为重新评价TIAs的临床意义、探索缺血性脑卒中的内源性神经保护治疗策略提供了理论可能。     

局灶预缺血诱导脑缺血耐受的动物模型

目的　建立一种简便可靠的 SD大鼠局灶性脑缺血预处理模型。方法　将大鼠随机分为 3组 ,分别给予 10 m in大脑中动脉缺血 ( MCAO)预处理 ( PC) ;10 min PC后 2 h MCAO( PC MCAO)及假手术 ( SS)后 2 hMCAO( SS MCAO) ,再灌注 2 2 h后处死 ,观察各组神经功能缺损、梗死体积及脑含水量变化。结果　 PC MCAO组神经功能评分、梗死体积及含水量均明显低于 SS MCAO组 ,PC组无神经功能缺损及梗死灶形成。结论　 2次线栓法建立的大鼠局灶脑缺血预处理模型 ,能有效减轻 MCAO所致的神经损伤 ,操作简便 ,稳定性好 ,是一种研究局灶脑缺血耐受的有用工具。     

诱导缺血耐受的缺血预处理动物模型的建立

目的 :建立能诱导脑缺血耐受的缺血预处理SD大鼠模型。方法 :SD大鼠分别给予生理盐水右侧颈内动脉灌注 (SI)、双侧颈总动脉夹闭 (BCAO)和双侧颈总动脉夹闭并生理盐水右侧颈内动脉灌注 (BCAO +SI)预处理 ,每次持续 3min ,间隔 7min ,反复 3次 ,2 4h后作线栓大脑中动脉栓塞 (MCAO)。观察处理对MCAO缺血对侧肢体活动、脑组织含水量和梗死体积的影响。结果 :MCAO后 2 4h和 48hBCAO +SI预处理组神经损害体征和脑含水量较SI和BCAO两组轻 ;MCAO 72hBCAO +SI组脑梗死体积也低于其他两组。结论 :BCAO +SI预处理能诱导脑组织明显缺血耐受 ,是研究缺血耐受机制比较理想的缺血预处理模型     

脑缺血耐受过程中NO作用机制的研究进展

缺血耐受现象自1970年由Maroko等[1]提出以来,随着研究深入,脑缺血耐受(ischemictolerance,IT)逐渐成为人们关注的课题.IT的形成过程涉及热休克蛋白、兴奋性氨基酸、腺苷、凋亡相关基因,以及信号传导通路等的变化.一氧化氮(nitric oxide,NO)作为血管活性物质,在IT的三个阶段[2](缺血预适应、药物预适应和缺血后适应)中发挥着重要作用,由于在中枢神经系统中NOS来源不同,分为内皮型(eNOS)、神经元型(nNOS)以及诱导型(iNOS).血管内皮细胞中的eNOS主要表现为有利的神经保护作用[3],而分布于神经元的nNOS及分布于炎性细胞的iNOS则主要表现为神经毒性作用[4-5],故称NO在IT过程中具有“双刃剑”作用[6].     

缺血预处理诱导脑缺血耐受时间依赖性的实验研究

目的探讨缺血预处理诱导缺血耐受的时间依赖性及可能的机制。方法健康SD大鼠110只,采用随机数字表法分为假手术(SS)+大脑中动脉阻塞(MCAO)组(简称SS组)和缺血预处理(IP)+MCAO组(简称IP组),每组50只,另10只备用。将两组大鼠再随机分为5个亚组(n=10),IP组给予预缺血10 min后分别于6 h、24 h、3 d、7d、14 d后给予大脑中动脉完全阻塞22 h,再灌注2 h;SS组未进行缺血预处理,而单纯暴露颈总动脉处的解剖结构10 min,余步骤同IP组。采用Swanson间接法和Nick&Spot图像采集分析系统计算各组大鼠梗死体积,光镜下观察各组脑组织病理变化,采用免疫组化方法检测大鼠脑组织胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、脑源性神经营养因子(BDNF)表达。结果给予10 min的大脑中动脉短暂的缺血预处理能够明显减少24 h、3 d、7 d1、4 d后再次缺血后的梗死体积(P<0.05),而6 h时间点脑梗死体积与SS组比较无统计学差异(P>0.05)。与SS组比较,IP组各时间点GFAP和BNDF阳性表达增多(P<0.05),且间隔3 d、7 d组增多明显(P<0.05),14 d后开始逐渐降低。结论 IP不但能引起神经系统损害,而且能够诱导缺血耐受的产生;IP诱导的缺血耐受对IP后3~7 d发生的再缺血损害保护作用最强。BDNF表达基本与缺血耐受的保护作用时间规律一致,提示BDNF可能是脑缺血耐受的重要机制之一。     

小胶质细胞活化在脑缺血耐受中的双重作用

目的 观察局灶性缺血预处理对小胶质细胞活化的影响,探讨小胶质细胞在内源性神经保护机制中的作用.方法 48只SD大鼠按随机数字表法分为空白对照组(SS+SS)、缺血预处理组(IPC+SS)、假手术+缺血组(SS+MCAO)、缺血预处理+再缺血组(IPC+MCAO),每组各12只.运用TTC染色、组织化学染色、透射电镜和图像方法分析比较各组大鼠梗死灶体积、超微结构及小胶质细胞活化的变化.结果 与SS+MCAO组相比,IPC+MCAO组脑梗死灶体积明显缩小,比较差异有统计学意义(P＜0.05),超微结构改变较轻.IPC+MCAO组及SS+MCAO组的小胶质细胞活化水平均较IPC+SS组增高,但二者相比,IPC+MCAO组明显低于SS+MCAO组,比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 小胶质细胞活化在脑缺血耐受中具有双重作用,其介导的轻微炎性过程可能是局灶性缺血预处理启动内源性神经保护的重要分子机制.     

脑缺血半暗带区研究进展

美国国立卫生院通过普查发现全球范围内脑中风引起的损失每年超过了450亿美元，在致死性疾病中排第三位，在北美、欧洲和亚洲是主要的致残因素之一；在溶栓治疗过程中．确认缺血半暗带区和不可逆梗塞区对改善患者的预后非常重要。脑缺血半暗带区的概念尚未统一。有的文献定义为：半暗带区是缺血但仍是可逆性脑组织修复区。也有定义为：半暗带区是缺血后蛋白质能量合成仍存在的区域。     

脑缺血预处理的分子生物学研究进展

对脑组织给予短暂性脑缺血预处理 (IPC)能提高脑组织对缺血的耐受性。IPC后 ,HSP可能作为“拯救因子”被诱导产生 ,发挥神经保护作用 ;炎性细胞因子 (IL - 1,TNF)具有神经营养和神经修复功能 ;凋亡相关基因bcl- 2的表达是机体内源性保护机制之一 ;IPC后诱生的c -fos可抑制随后持续脑缺血后c -fos的过度表达 ;p5 3及其反应基因在脑缺血性损伤时被诱导活化 ,而IPC使这种作用减弱或消除。IPC还可降低脂质过氧化升高的幅度 ,防止持续性信号转导的异常。     

局灶性脑缺血耐受和星形胶质细胞反应

目的　研究短暂性局灶性脑缺血预处理对永久性局灶性脑缺血的保护作用 ,及最佳预处理时间剂量 ,并探讨星形胶质细胞在脑缺血耐受中的反应。方法　采用开颅方法阻断大鼠大脑中动脉 ,通过观察大鼠脑梗死后神经功能损伤状况、脑梗死体积分析及病理形态学变化 ,评价不同的缺血预处理时间剂量 (10分钟、2 0分钟、30分钟 )对永久性局灶性脑缺血的保护作用。采用胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)免疫组化法观察星形胶质细胞在脑缺血耐受中的反应。结果　与对照组相比 ,缺血预处理 2 0分钟未引起明显的神经元损伤 ,但使永久性局灶性脑缺血后神经功能损伤减轻 ,梗死体积明显减小 (P <0 .0 1)。免疫组化显示 ,2 0分钟缺血预处理组及重复缺血组星形胶质细胞在损伤预处理侧广泛激活。结论　 2 0分钟局灶性脑缺血预处理能够有效诱导脑缺血耐受。星形胶质细胞的激活可能与脑缺血耐受中神经元的存活相关。     

热耐受对鼠脑海马缺血后细胞凋亡的保护

目的　观察热耐受对鼠脑海马缺血再灌流后细胞凋亡的保护作用,并探讨迟发神经元死亡（ Ｄ Ｎ Ｄ） 与细胞凋亡的关系。方法　大鼠前脑缺血１０ ｍｉｎ ,以及在缺血前反复３ 次高热处理,应用 Ｔ Ｕ Ｎ Ｅ Ｌ 技术检测海马缺血区凋亡细胞,并用免疫组化法检测该区 Ｈ Ｓ Ｐ７０ 表达水平。结果　缺血再灌流后,细胞凋亡在 Ｄ Ｎ Ｄ 形态学改变前出现。热耐受后可显著减轻缺血损害导致的细胞凋亡。结论　细胞凋亡是 Ｄ Ｎ Ｄ 的死亡方式之一,热耐受诱导的 Ｈ Ｓ Ｐ７０ 表达增强是其保护细胞、减少凋亡的主要机制。     

脑缺血耐受与细胞凋亡及p53、p21、Bax表达关系的实验研究

目的　探讨大鼠局灶性缺血预处理的脑保护作用与细胞凋亡及凋亡相关因子p5 3、p2 1和Bax的关系。方法　采用线栓法阻塞大鼠大脑中动脉造成脑缺血预处理和致死性缺血模型 ,图像分析测算相对梗死体积 ,使用TUNEL染色标记神经细胞凋亡 ,免疫组化染色观察p5 3、p2 1和Bax蛋白表达。结果　与致死缺血组比较 ,缺血预处理组梗死体积减少 4 6 % (P <0 0 5 ) ,半暗区TUNEL阳性细胞数和p5 3阳性细胞数均明显降低 (均P <0 0 5 ) ,p2 1和Bax阳性细胞数无显著变化 (均P >0 0 5 )。结论　缺血预处理可能通过抑制严重缺血后p5 3表达 ,减轻神经细胞凋亡 ,发挥脑保护作用。p2 1和Bax在脑缺血耐受形成中可能不起重要作用。