大鼠全氟异丁烯吸入性肺损伤的毒理学特点

目的探讨大鼠全氟异丁烯(PFIB)吸入性急性肺损伤的毒理学特点.方法动态呼吸道中毒装置内中毒的大鼠在不同时间进行蛋白含量、乳酸脱氢酶(LDH)活性以及湿肺体比的检测.结果大鼠急性吸入毒性5 min的半数致死浓度(LC50)为(0.186±0.08)mg/L;肺系数、肺泡灌洗液中蛋白含量与LDH活性在中毒后不同时间出现明显变化,血浆中总蛋白含量变化不明显.结论 PFIB对大鼠致渗出性肺损伤,吸入毒性强.     

大鼠吸入全氟异丁烯致急性肺损伤形态学改变

目的探讨大鼠吸入PFIB所致急性肺损伤的早期肺脏形态学改变的特点。方法 动态观察大鼠吸入PFIB后24 h、72 h时肺脏在光镜、电镜下的改变。结果在24 h点,肺脏表面充血、淤血明显,触感变硬;光镜（10×10）下可看到肺泡萎陷、水肿、出血、红细胞淤滞;透射电镜下看到Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞内细胞器（板层体、线粒体、内质网）及细胞核均出现不同程度的损伤改变;在72 h点,肺表面淤血、肿胀减轻。光镜（10×10）下肺泡萎陷、水肿等较24 h点明显减轻;透射电镜下看到Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞内细胞器的损伤程度减轻。结论 在急性肺损伤早期,肺内炎性细胞（中性粒细胞及巨噬细胞）聚集,Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞内重要细胞器发生损伤性改变。在肺内存在微循环紊乱。在72 h点巨噬细胞比例明显增加,Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤出现恢复迹象。     

家兔全氟异丁烯吸入急性肺损伤机制的实验研究

全氟异丁烯(PFIB)是含氟高分子化合物(氟塑料)生产过程中毒性最强的裂解产物,毒性约为光气的10倍,可导致严重肺损伤进而致死[1].本研究以家兔为研究对象,建立大动物PFIB吸入急性肺损伤实验模型,旨在进一步探讨PFIB吸入急性肺损伤致病机制,为PFIB中毒的防治提供更多试验依据.     

肺表面活性物质对全氟异丁烯吸入性肺损伤的预防效果

目的　通过观察外源性肺表面活性物质 (pulmonarysurfactant,PS)对小鼠全氟异丁烯 (perfluoroisobutylene ,PFIB)吸入性肺损伤的防护效果 ,以期寻找预防PFIB中毒的有效药物。方法　小鼠PFIB染毒前 2h经气管给予不同剂量的PS制剂 (含二棕榈酰磷脂酰胆碱 ,dipalmitoylphosphatidylcholine ,DPPC)。采用静式全暴露法染毒PFIB 5min ,观察 48h内给药组与对照组小鼠的活存率、肺含水量和支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolarlavagefluid ,BALF)中蛋白含量。结果　预防给予 3个剂量的PS制剂 (DPPC 2 5mg/kg、 5 0mg/kg和 10 0mg/kg)均能显著提高PFIB中毒小鼠的存活率 (P <0 0 1) ;DPPC 5 0mg/kg剂量组 ,在中毒后 16h和 2 4h小鼠肺含水量明显低于生理盐水对照组 (P <0 0 5 ) ,在中毒后 16hBALF中总蛋白和白蛋白的含量显著低于生理盐水对照组 (P <0 0 1)。结论　外源性PS对小鼠PFIB吸入性肺损伤具有一定的预防作用     

家兔全氟异丁烯吸入急性肺损伤模型的建立

[目的 ]建立家兔全氟异丁烯 (perfluoroisobutylene,PFIB)吸入急性肺损伤 (acutelunginjury ,ALI)模型。 [方法 ]家兔麻醉后气管切开并插管 ,在已有的大、小鼠全身暴露动态染毒装置尾端串联呼吸机 ,呼吸机连接气管插管后对兔通过机械通气染毒。 2 0只家兔按染毒时间 0、1 0、2 0、2 7、33min(染毒浓度 0 3mg/L)随机分为对照组和实验组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ ,每组 4只。连续监测染毒前后心率、血压、呼吸频率和PaO2 ,PaCO2 ;1 2h采血检测血浆总蛋白浓度后处死动物 ,检测支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolarlavagefluid,BALF)的蛋白浓度 ,计算肺毛细血管通透系数 ;剪取右肺上叶称湿、干重 ,记算肺湿干重比 ;取右下肺缘组织行病理学检查。 [结果 ]①各实验组染毒期间混合室各时点PFIB平均浓度与染毒起始浓度相比无统计学差异 (P >0 0 5) ;②实验组Ⅲ 8h和实验组Ⅳ 4h与对照组相比PaO2 开始显著下降、呼吸频率显著增加 (P <0 0 5) ;③实验组Ⅱ、Ⅲ、ⅣBALF中总蛋白浓度、肺湿干重比、肺毛细血管通透系数与对照组相比显著升高 (P <0 0 5) ;④实验组Ⅳ动物在染毒后 9h内全部死亡。 [结论 ]家兔经呼吸机染毒混合室PFIB浓度可保持相对稳定。PFIB浓度 0 3mg/L ,染毒时间在 2 0～ 2 7min范围内时 ,动物染毒后 1 0h内     

兔和大鼠吸入全氟异丁烯后血液氟离子浓度的变化

目的了解家兔及大鼠吸入全氟异丁烯（PnB）后血液中氟离子（FL）浓度的变化。方法家兔6只，雌雄各半；大鼠48只，雌雄各半，随机均分为8组。在动物动态染毒装置中，家兔头部暴露染毒20min，染毒浓度为（0．300±0．005）mg／L；大鼠头部暴露8min，染毒浓度为（0．150±0．005）mg／L。测定家兔染毒前和染毒后0…3612、24h时血液中P浓度；分别测定大鼠染毒前和染毒后0、0.5、1．0、1．5、2．0、2．5、3．0h时血液中F^-浓度。结果与染毒前比较，家兔及大鼠染毒后即刻血液中P浓度明显升高，差异有统计学意义（P〈0．01）。大鼠染毒后0．5和1．0h血液中F^-浓度仍明显高于染毒前，差异有统计学意义（P〈0．05）；至染毒后1．5h血液中F^-浓度与染毒前基本一致。结论PFIB被动物吸入后迅速与体内物质作用，产物中有可解离出F^-的产物，血液中肿农度升高可为临床提供诊断依据。     

全氟异丁烯 Wistar大鼠动态吸入急性毒性观察

目的 观察Wistar大鼠吸入全氟异丁烯(PFIB)的急性毒性.方法 大鼠分9组分别吸入不同质量浓度(114.2、128.3、149.3、155.8、165.7、177.9、189.6、200.5、219.6 mg/m<'3>)的PFIB 5 min,记录染毒前及染毒后第1、2、7、14天动物体质量,染毒后动物的死亡数,平均每只动物每天摄食量和饮水量.采用Bliss氏法计算半数致死浓时积(LCT<,50>)并比较性别差异;染毒后第14天处死存活动物,进行大体病理观察,取114.2、149.3、200.5、219.6 mg/m<'3>组存活动物肺组织测定肺系数.结果 雌、雄性大鼠LCT<,50>分别为921.3 mg;m<'-3>.min<'-1>、943.5 mg.m<'-3>.min<'-1>;95%置信区间(CI)分别为828.9～1 124.0 mg·m<'-3>·min<'-1>、844.0<'-1> 211.0 mg·m<'-3>·min<'-1>,两者差异无统计学意义.两者合并计算的LCT<,50>为932.1 mg·m<'-3>.min<'-1>,95%CI为863.9～1 049.0 mg·m<'-3>·min<'-1>.在染毒后第14天大体病理检查发现,除219.6 mg/m<'3>组的2只雄性大鼠有较严重的肺水肿,其他各组动物的肺水肿有较好的恢复.但肺部的瘀血、出血点,肠出血、肿胀、灰白色斑块等病理症状随PFIB染毒水平的增加逐渐加重.大鼠吸入PFIB后2d内体质量缓慢下降,而后雌性动物的体质量缓慢上升,而雄性动物的体质量与雌性动物相比上升较快.平均摄食量和饮水量与动物体质量的变化趋势一致.结论 PFIB急性毒性较强,肺是其主要损伤器官,但后期仍伴随其他组织器官的损伤.     

盐酸四环素对全氟异丁烯吸入性肺损伤的防治效果研究

目的　通过观察盐酸四环素(tetracycline hydrochloride, TET)对抗小鼠全氟异丁烯(perfluoroisobutylene, PFIB)吸入性急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的防治效果,为寻找防治PFIB中毒的有效药物提供理论根据。方法　采用小鼠动态吸入PFIB周身暴露染毒装置对实验小鼠进行染毒,观察了TET给药组与中毒对照组小鼠的存活率、病理组织学改变、肺系数以及支气管肺灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中蛋白含量。结果　染毒前20 min和染毒后60 min腹腔注射TET(40 mg/kg)能显著提高PFIB中毒小鼠的存活率;明显减轻各项肺系数,显著减少BALF中蛋白含量;在组织病理学观察中发现,TET预防和治疗均可以减轻PFIB染毒小鼠的肺损伤,减少了肺泡腔内液体渗出,减轻了肺间质瘀血水肿的程度。结论　TET对小鼠PFIB吸入性肺损伤具有预防和早期治疗作用,其作用机制有待进一步深入研究。     

全氟异丁烯对小鼠肺组织巯基的影响

目的 观察全氟异丁烯（perfluoroisobutylene,PFIB）吸入性急性肺损伤（acute lung injury,ALI）发病过程中,肺组织内巯基的变化情况。方法 采用动态吸入PFIB周身暴露装置染毒小鼠,Ellman试剂法检测PFIB染毒前后小鼠肺组织内巯基（总巯基、蛋白巯基和非蛋白巯基）的含量变化。结果 染毒后,小鼠肺组织中非蛋白巯基（主要是还原型谷胱甘肽）含量与正常动物相比显著性的逐渐升高。结论 氧化性损伤可能不是PFIB吸入性肺损伤发病过程中主要的致病因素。     

抑制肺泡巨噬细胞对全氟异丁烯致急性肺损伤的影响

目的初步探讨肺泡巨噬细胞(AM)在全氟异丁烯(PFIB)急性吸入性肺损伤中的作用。方法248只雄性KM小鼠,随机分为对照、氯化钆(GdC l3)、PFIB和GdC l3/PFIB 4组。其中PFIB与GdC l3/PFIB组行全身暴露动态吸入PFIB染毒(染毒剂量为130 mg/m3×5 m in),对照与GdC l3组行过滤空气暴露;GdC l3与GdC l3/PFIB组在染毒前48 h及24 h各静脉注射(iv)1次GdC l3(10μg/g)以抑制AM功能,对照与PFIB组iv等剂量生理氯化钠。分别在染毒结束后8、12、24、48和72 h,测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中总蛋白含量及肺湿/干重比;染毒后24 h行组织及超微病理检查;并观察在190 mg/m3×5 m in染毒剂量下小鼠7 d内的死亡率。结果预先抑制AM功能可显著降低PFIB染毒小鼠死亡率,改善PFIB所致的肺组织及超微病理改变;在染毒后8、12和24 h,可显著降低BALF中总蛋白含量,明显降低肺湿/干重比。结论AM在介导PFIB所致急性肺损伤过程中发挥了重要作用,其内在机制有待进一步探讨。     

氯磷定对小鼠全氟异丁烯中毒的防治作用

目的为了寻找全氟异丁烯(PFIB)致急性肺损伤的防治药物。方法用气相色谱测定PFIB染毒浓度及氯磷定与PFIB的化学反应转化率。小鼠吸入PFIB染毒24h后,观察小鼠用氯磷定治疗后肺重量系数的变化,测定小鼠肺灌洗液(BALF)中总蛋白含量。结果用氯磷定预防给药组动物的肺重量系数及BALF中总蛋白含量显著降低,同时,中毒动物的存活率也明显提高。用气相色谱测定的氯磷定与PFIB的化学反应转化率为64·8%,说明PFIB比较容易与肟基离子结合。以上结果说明,氯磷定可降低PFIB的毒性,氯磷定对PFIB致急性肺损伤的防治作用很可能与它的化学亲核反应有关。结论氯磷定抑制了PFIB中毒小鼠肺组织的蛋白漏出,降低了中毒动物的肺重量系数和提高了存活率。氯磷定对PFIB中毒具有一定预防抗毒效果。     

犬全氟异丁烯吸入性急性肺损伤模型的建立

目的 建立全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)致犬吸入性急性肺损伤(acute lung injury,ALI)模型.方法对麻醉犬进行气管插管、颈动脉插管, 采用气管联接方式吸入中毒,毒气室PFIB浓度0.3 mg/L,吸入30 min.检测中毒犬动脉血气、肺泡灌洗液中总蛋白含量和肺湿/干比的变化.结果中毒犬染毒后12 h动脉血氧分压(PaO2)明显降低;24 h降至52 mmHg;尸检肺部大量渗出、充血、水肿,支气管肺泡灌洗液中总蛋白含量高达1 620 mg/L,湿肺体比、肺湿干比和肺含水量明显升高.结论本模型符合ALI诊断标准,建立了可行的犬PFIB吸入性ALI模型.     

羟苄羟麻黄碱联合用药诱发急性肺水肿的临床分析

目的:探讨羟苄羟麻黄碱联合用药诱发急性肺水肿的相关风险因素。方法:按联合用药情况将使用羟苄羟麻黄碱治疗的先兆早产及早产病例287例分为4组:A组160例,单纯使用羟苄羟麻黄碱;B组39例,使用羟苄羟麻黄碱+红细胞悬液;C组62例,使用羟苄羟麻黄碱+25%白蛋白;D组26例,使用羟苄羟麻黄碱+硫酸镁。比较各组的血氧饱和度、呼吸频率、心率用药前后的差值和急性肺水肿发生率的差异。结果:①与A组相比,B组用药前后呼吸频率、心率的差值比较,差异均有统计学意义(P<0.001);用药前后血氧饱和度的差值和肺水肿的发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。②与A组相比,C组用药前后血氧饱和度、呼吸频率、心率的差值和肺水肿发生率,差异均无统计学意义(P>0.05)。③与A组相比,D组用药后血氧饱和度、呼吸频率、心率的差值,差异均有统计学意义(P<0.001),两组肺水肿发生率比较,差异均有统计学意义(P=0.005)。结论:静脉滴注羟苄羟麻黄碱时,联合应用硫酸镁可增加发生急性肺水肿的风险,应禁止两者联合用药。     

四氢吡咯二硫代氨基甲酯对全氟异丁烯吸入性肺损伤的防治效果

目的通过观察四氢吡咯二硫代氨基甲酯(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)对抗小鼠全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)吸入性急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的防治效果,为寻找防治PFIB中毒的有效药物提供理论根据.方法采用小鼠动态吸入PFIB全身暴露染毒装置对实验小鼠进行染毒,观察了PDTC给药组与对照组小鼠的存活率、肺系数和支气管肺灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中蛋白含量的变化情况.结果染毒前30 min给PDTC(120 mg/kg)能显著提高PFIB[(0.170±0.005)mg/L]中毒小鼠的存活率,明显降低肺系数;染毒前60min,30 min,15 min给PDTC(120mg/kg)均能显著地减少BALF中蛋白含量;染毒前30 min给PDTC对抑制BALF中蛋白漏出具有剂量依赖关系.染毒后10 h给药(120 mg/kg)能显著性地增加BALF中总蛋白含量.结论PDTC对小鼠PFIB吸入性肺损伤具有预防作用,但PDTC治疗时间延迟能加重肺损伤,其作用机理尚待进一步研究.     

糖皮质激素治疗二氧化氮致大鼠急性肺水肿实验初步研究

目的 探讨糖皮质激素对二氧化碳(NO2)所致大鼠急性肺水肿的治疗效果.方法 将SD大鼠随机分为空白对照组、染毒组及大、中、小剂量糖皮质激素治疗组,每组6只.空白对照组予净空气平衡30 min,染毒组及大、中、小剂量糖皮质激素治疗组在NO2染毒后分别给予生理盐水2.5 mg/kg和地塞米松6.0、3.0、1.0 mg/kg.测定大鼠肺湿干重比(W/D),用ELISA法测定血浆心房利尿钠肽(ANP)含量、全血超氧化物歧化酶(SOD)活力及血浆中白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)的含量.结果 与空白对照组比较,大、中、小剂量激素治疗组及染毒组大鼠肺W/D明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与染毒组比较,大、中、小剂量激素治疗组大鼠肺W/D明显降低,差异有统计学意义(P<0.05).与空白对照组比较,大、中、小剂量激素治疗组及染毒组大鼠全血中SOD活力明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);与染毒组比较,大、中、小剂量激素治疗组全血中SOD活力无明显改变,差异无统计学意义(P>0.05).与空白对照组比较,染毒组大鼠血浆中ANP含量明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与染毒组比较,大、中、小剂量激素治疗组大鼠血浆中ANP含量明显降低,差异有统计学意义(P<0.05).与染毒组[(68.55±27.84)pg/ml]比较,大、中、小剂量激素治疗组大鼠血浆中TNFα含量[分别为(27.04±8.19)、(40.10±9.09)、(39.76±9.60)pg/ml]明显降低,差异有统计学意义(P<0.05).与染毒组[(29.29±9.31)pg/ml]比较,大、中剂量激素治疗组大鼠血浆中IL-6含量[分别为(15.97±6.18)、(19.69±5.52)pg/ml]降低,差异有统计学意义(P<0.05).与染毒组[(44.38±9.19)pg/ml]比较,大、中、小剂量激素治疗组大鼠血浆中IL-10含量[(23.24±5.14)、(27.78±8.17)、(33.29±10.42)pg/ml]降低,差异有统计学意义(P<0.05).与染毒组[(30.83±6.82)pg/ml]比较,大、中剂量激素治疗组大鼠血浆中IFN-γ含量[分别为(7.21±4.55)、(19.23±4.35)pg/ml]降低,差异有统计学意义(P<0.05).结论 大、中、小剂量糖皮质激素均具有改善肺泡壁和毛细血管的通透性及非特异性的抗炎作用,对肺水肿有明显的治疗作用,在降低炎性因子方面,以大、中剂量激素治疗组效果更为明显.     

高浓度二氧化氮致大鼠急性肺水肿模型的建立

目的 建立高浓度二氧化氮(NO2)染毒SD大鼠致急性肺水肿的模型.方法 将SD大鼠随机分为对照组(8只)和染毒组(30只),染毒组以(6747.47±215.24)mg/m3 NO2通过动式染毒柜染毒90 s后以净空气平衡换气30 min;对照组大鼠入染毒柜以净空气平衡30 min.染毒组分别在6、12、18、24 h拍摄大鼠胸片,各时间点取6只大鼠留取血样后处死,取肺组织做病理检查,进行肺湿/干系数测定.检测全血红细胞膜超氧化物歧化酶(SOD)活力和血浆中心钠素(ANP)浓度.结果 染毒组大鼠均在24 h内发生肺水肿,胸片显示,斑片云雾状阴影,12 h时加重,18 h时斑片影加深,遍及全肺,呈现"白肺"状,24 h后无明显恢复.HE染色显示,染毒组6 h肺泡间隙增大,泡内有少量嗜伊红液体渗出,12 h后肺泡融合,泡内嗜伊红液体增多,18 h后肺泡及组织中充满嗜伊红液体,至24 h时无恢复.染毒组6、12、18、24 h肺湿/干系数分别为5.60±0.20、6.89±0.25、8.03±0.47、7.81±0.45,与对照组(4.72±0.06)比较,差异均有统计学意义(P＜0.01);染毒组12、18、24 h肺湿/干系数与6 h相比,差异均有统计学意义(P＜0.01);染毒后18、24 h肺湿/干系数与12 h相比,差异有统计学意义(P＜0.01).与对照组比较,染毒组6、12、18、24 h红细胞膜SOD活力均明显降低,差异有统计学意义(P＜0.01).染毒组18、24 h血浆中ANP浓度分别为(136.66±35.37)、(134.10±60.41)ng/ml,明显高于对照组[(31.31±13.06)ng/ml]、染毒组6、12 h[分别为(34.71±13.42)、(47.98±7.86)ng/ml],差异均有统计学意义(P＜0.01).结论 高浓度NO2以动式染毒柜染毒SD大鼠复制急性肺水肿模型是可行的.

Abstract：

Objective To establish the rats model of acute pulmonary edema induced by inhalation of high concentrations of nitrogen dioxide (NO2). Methods 38 SD rats were divided into the experimental group ( n=30 ) and the control group ( n=8 ). 30 rats in the experimental group were exposed to (6747.47±2 5.24) mg/m3 NO2 in the exposure system. At the time point of 6, 12, 18, 24 h, chest X-ray examination was taken for the experimental group And at each time point, 6 rats were sacrificed after taking blood samples. After sacrificing,the lung of rats was taken for pathological examination and calculated lung wet/dry weight ratio. Erythrocyte superoxide dismutase (SOD) activity and plasma atrial natriuretic peptide (ANP) concentration of blood samples were detected. Results Acute pulmonary edema was successfully induced by exposure to NO2 in 30 rats within 24 hours. There were some cloudy shadows without clear edge on the chest X-ray. To the time point of 12 hours, shadows combined with each other, and to the time point of 18 hours, the whole lung became "white"on the X-ray. The situation stabilized but not improved at the time point of 24 hours. HE staining of the lung tissue showed that to the time point of 6 hours, the alveolar gap increased and small amount of eosinophilic liquid leaked into alveolar. To the time point of 12 hours, alveolar combined with each other and eosinophilic liquid increased in amount. To the time point of 18 hours, the whole alveolar was filled with eosinophilic liquid and the situation stabilized till the time point of 24 hours. Wet/dry weight ratio of the experimental group at each time point were 5.6±0.20、6.89±0.25、8.03±-0.47、7.81 ± 0.45. There was significant difference compared with the control group which was 4.72 ± 0.06 (P＜0.01). There was statistical difference between 12,18,24 h and 6 h time points (P＜0.01). Moreover, statistical difference was observed between 18,24 h and 12 h time points for wet/dry weight ratio (P＜0.01). The erythrocvte SOD activity reduced significantly. Compared with the control group, there was a statistical difference (P＜0.01) at each time point. After exposure of 18 and 24hours, plasma A NP concentration ( 136.66± 35.37) and ( 134.10±60.41 ) ng/ml respectively, which were higher than (31.31 ± 13.06 ) ng/ml of control group and ( 34.71 ± 13.42 ) ng/ml of 6 hours time point and (47.98 ± 7.86 )ng/ml. The differences were significant (P＜0.01),Conclusion High concentrations of NO2 can induce acute pulmonary edema model successfully in SD rats.     

光气染毒小鼠急性肺损伤的浓时积与效应关系研究

目的通过比较光气染毒浓时积（Ct）的两个参数（浓度C与时间t）对染毒小鼠急性肺损伤程度的影响，探讨光气导致急性肺损伤的机制。方法以不同浓时积和固定浓时积不同浓度与时间进行光气染毒，测定肺脏湿干比、丙二醛（MDA）含量和髓过氧化物酶活力以及血清中MDA含量。结果随染毒浓时积增加，小鼠中毒死亡率增加（P〈0．001）；浓时积固定为12ml·min时，染毒浓度增加，小鼠中毒死亡率增加（P〈0．01），肺湿干比增加（P〈0．001），肺脏髓过氧化物酶活力和MDA浓度升高（P〈0．05）。结论光气染毒随浓时积增加，动物中毒死亡率升高，但在浓时积相同的条件下，暴露毒剂的浓度与暴露时间对急性中毒的影响不同；暴露毒剂的浓度高低对中毒程度的影响远大于暴露时间的影响，短时间高浓度的光气吸入会比低浓度长时间的光气吸入造成更为严重的肺部损伤。