两性霉素B的新型制剂及其作用机制

1 前言真菌感染是临床上较顽固的一类疾病,常见的皮肤病如体股癣、手足癣等就是真菌感染体表造成的.一般情况下,真菌不侵入机体组织,但长期大剂量广谱抗生素、激素、免疫抑制剂和抗癌抗生素的广泛使用,由此而引起的条件致病的内脏真菌感染更趋严重,特别是当机体免疫力下降时(如罹患艾滋病),真菌就能侵人体内组织引起严重疾病,尤其是新型隐球菌(Cryptoccus neoformans)和念珠菌(Candida)的感染,是艾滋病等免疫缺陷患者死亡的重要原因之一.目前艾滋病患者的增多,使这一问题更加激化,人们急切需要高效低毒的抗真菌药.与治疗细菌病的抗生素比较,抗真菌的化学治疗药还非常缺乏.迄今对内脏真菌病有效的,即能全身投用的抗真菌抗生素只有两性霉素B(am-Photericin B,AmB),它由结节链霉菌产生,是唯一可作静脉滴注的多烯类抗生素,对念珠菌、隐球菌、毛霉、曲霉、组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌等有强烈的抗菌作用.     

两性霉素B的脂类制剂

就两性霉素Ｂ的二种脂类制剂：脂质体,脂类复合物,脂质分解体的结构,体内外抗真菌活性,药动学,临床疗效及毒副作用作一综述。     

两性霉素B脂质体和脂质复合体的临床应用

尽管两性霉素B去氧胆酸钠(Fungiz-one,AmB_(DOC)),是选用于多种真菌感染疾病的治疗剂,但由于它的高毒性,应用极大地受到限制,其中毒性包括给药期间急性副作用寒战、发烧、肌痛、血栓性静脉炎,以及低钾血、低镁血、肾毒性等.AmB_(DOC)体外杀真菌活性是强大的,且杀菌活性与浓度成正相关,但却由于它的毒性问题,临床上只能在0.7～1.5mg/kg最大耐受剂量间用药,临床疗效发挥是不充分的,且导致治疗失败率高,特别在中性粒细胞减少症和其它免疫缺损病人更为明显.     

难溶性抗真菌药物——两性霉素B的制剂技术研究进展

介绍近年来国内外两性霉素B的脂肪乳、脂质复合物、纳米粒、脂质体等几种制刹技术的研究进展。     

脂质体两性霉素B

脂质体两性霉素Ｂ（ＬＡｍＢ）是由两性霉素Ｂ（ＡｍＢ）蚀埋入小的单层脂质体形成，改变了此药的药物动力学特性，而保存其显著的体内外抗真菌（包括白色念球菌、曲霉、隐球菌）活性及抗利什曼原虫活性，且毒性明显减少，ＬＡｍＢ最被美国食品与药品管理局批准的第一个治疗的内脏利什曼原虫（ＶＬ）的新药。其临床应用日益受到重视。     

两性霉素B与两性霉素B脂质体不良反应文献分析

目的探讨两性霉素B与两性霉素B脂质体所致不良反应的一般规律和特点,为临床合理用药提供参考。方法在CHKD期刊全文数据库、维普医药信息系统、万方数据医药系统、Medline数据库检索1977－2013年有关两性霉素B与两性霉素B脂质体不良反应的文献,并进行统计分析。结果共收集两性霉素B不良反应病例40例,两性霉素B脂质体不良反应病例24例,涉及的反应系统有泌尿系统、肝胆系统、离子紊乱、循环系统和消化系统等。结论两性霉素B与两性霉素B脂质体引起的不良反应相似,但应注意某些特殊不良反应。临床上应该做到合理用药,减少不良反应的发生。     

两性霉素B：传递系统

前言两性霉素B(AmB)不溶于水,临床上作为治疗内脏真菌病的抗真菌药物,在使用前必须加入媒介物(载体)使它形成分散体。两性霉素B的商品制剂Fungizone是由两性霉素B、除垢剂——脱氧胆酸脂及缓冲剂组成的混合物。当悬浮在葡萄糖溶液中,Fung-izone形成一种适用于静脉注射的胶状分散体。两性霉素B还可以通过另外一种方法制备成分散体、即将两性霉素B溶于有机溶剂中的浓溶液加入水中,这种制剂通常应用于     

用RP-HPLC法测定注射用两性霉素B脂质体中两性霉素B的含量

两性霉素B（amphotericin B）是一种多烯类广谱抗真菌抗生素，是目前临床上治疗全身隐球菌、曲霉菌等真菌感染的一种有效药物，但该药在治疗剂量下比较严重的毒副作用限制了它在临床上的使用。研究表明，脂质体作为药物载体可以有效地降低药物的毒副作用，提高药物的治疗指数。     

RP—HPLC法测定注射用脂质体两性霉素B中两性霉素B的含量

建立用反相高效液相色谱法测定注射用脂质体两性霉素Ｂ中两性霉素Ｂ含量的方法。方法：采用ＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳＣ８ＳＹＧＧ,０．０１ＭＯＬ．ｌ＾－１磷酸二四－乙腈为流动相,检测波长４０５ｎｍ。结论本法操作简单,准确,易行。     

深部霉菌感染两性霉素B脂质体的临床应用体会

目的介绍两性霉素B脂质体在治疗深部感染中的临床应用体会.方法对我院1年来使用两性霉素B脂质体,针对治疗深部真菌感染的实践中产生的毒副作用及采取的相应处理办法,进行整理、分析和归纳.结果两性霉素B脂质体使用疗效显著,但亦产生一些毒副作用,采取相应措施减少其副作用,使患者耐受性提高.结论两性霉素B脂质体在临床上的应用不断扩展,并积累了一些减少其毒副作用的方法.     

两性霉素B脂质体的紫外分光光度测定

采用紫外分光光度法,在４０５ｎｍ波长处测定两性霉素Ｂ脂质体的含量。平均回收率为９８．９％,ＲＳＤ为０．９７％,测定结果与生物效价法基本一致。／     

国外两性霉素B新剂型在临床的应用

两性霉素B几乎对绝大部分真菌均有效．耐药菌株少见，价格较低，这使其得以在临床应用40多年仍显示出很高的实用价值，但因其明显的肾毒性和输注相关性毒性（如发热、寒战、恶心等），两性霉素B的推广应用受到了很大限制。为降低不良反应，国外近年来开发了三种脂质体剂型两性霉素B：两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物（ABLC）和两性霉素B胶体分散剂（ABCD）。研究资料表明：此三种剂型药物在提高抗真菌活力的同时，显著减少了两性霉素B的毒性，特别是明显减少了肾毒性的发生率。虽然剂型改造后的两性霉素B在临床上继续发挥着良好作用，但由于价格较昂贵，市场份额相对较低，目前只占3％左右。     

注射用两性霉素B脂质体致呼吸困难

1例7岁女性儿童,确诊急性淋巴细胞白血病3年,既往无药物和食物过敏史。治疗期间在第一次使用注射用两性霉索B脂质体30min,出现呼吸困难、寒战、体温39℃,无头痛、低血压。立即停止输注注射用两性霉素B脂质体,给予盐酸异丙嗪注射液10mg肌肉注射、注射用赖氨匹林0．45g入莫菲氏管,30min后症状缓解,4h后体温降至正常,5h后继续使用该药物,未再发生类似反应。     

两性霉素B脂质体治疗深部真菌感染30例

观察两性霉素Ｂ脂质体治疗深部真菌感染的临床疗效。方法应用两性霉素Ｂ脂质体无菌冻干制剂，从１ｍｇ／ｄ起逐渐加量至１ｍｇ／（ｋｇ．ｄ）左右维持治疗至学部霉素感染被控制，甚至病原体转阴。结果３０例各系统严重疾病合并深部真菌感染患者中，有１９例在用药３－６０天的体转阴，痊愈１９例，显效９例，进步１例，无效１例，总有效率达９６．７％。结论两性霉素Ｂ脂质体治疗各系统严重疾病合并真菌感染疗效显著，与传统游离两性     

两性霉素B脂质体治疗隐球菌性脑膜炎疗效观察

目的:对比观察两性霉素B(AMB)和AMB脂质体治疗新型隐球菌性脑膜炎(隐脑)的临床疗效及不良反应.方法:将22例隐脑患者随机分为AMB组和AMB脂质体组,分别给予AMB及AMB脂质体静脉滴注,部分患者加AMB鞘内注射,按标准评定疗效和不良反应.结果:患者可以较好地耐受两性霉素B脂质体静脉滴注及鞘内注射,AMB脂质体发生不良反应的几率及严重程度明显低于普通AMB.结论:两性霉素B脂质体治疗新型隐脑优于普通AMB.     

两性霉素B脂质体体内外毒性及抗真菌活性的研究

对自制的两性霉索B脂质体的体内外毒性以及抗菌活性进行了研究。结果表明,将两性霉索B制成脂质体后,其埘红细胞的溶血作用较市售注射剂有明显的降低,小鼠急性毒性试验的结果表明,两性霉索B脂质体的LD50为(14．89士2．18)mg／kg,约为市售注射剂LD50的6倍,其急性毒性显著下降;体外抗菌活性研究表明．两性霉素B脂质体保持了与市售注射剂相同的体外抑菌、杀菌活性。     

国外两性霉素B脂类制剂介绍

两性霉素B(AmB)属多烯类广谱抗真菌抗生素,1966年上市,是第一个用于深部真菌感染的药物,在临床已使用了近半个世纪,但其耐药菌株仍很少见。本品是对某些致命性深部真菌病唯一有确切疗效的治疗药物。     

两性霉素B及其脂质体致急性肾损伤的自动监测比较

目的 对比分析住院患者中两性霉素B及其脂质体致急性肾损伤(AKI)的发生特点和临床特征，为临床安全合理用药提供参考。方法 基于医疗机构药物不良事件主动监测与智能评估警示系统(ADE-ASAS)回顾性监测解放军总医院2010年1月1日—2020年1月1日所有使用两性霉素B普通制剂(AmB-D)和脂质体制剂(L-AmB)的住院患者，并根据给药途径将AmB-D分为静脉途径及其他途径2个亚组进行分析，经系统报警、双人盲评、专家审核最终确认AmB-D及L-AmB致AKI阳性病例。结果 AmB-D及L-AmB用药患者分别为2139例次及717例次，AmB-D静脉途径、其他途径及L-AmB致AKI阳性病例分别为53例次(6.92%)、45例次(3.28%)及27例次(3.77%),发生率差异有统计学意义(P<0.01)。AmB-D静脉途径致AKI中位发生时间4(2～6) d,其他途径为3(2～6) d, L-AmB为5(3～6) d,均以1期AKI为主(分别占77.4%,73.3%,55.6%)。2种剂型都以血液科及血液系统疾病患者发生AKI占比最高。静脉用药后血清肌酐(SCr)及峰值SCr均...