反义寡核苷酸的药代动力学研究进展

反义药物在经历了20年后,又迎来了一个蓬勃的发展阶段。研究结果表明,反义药物在抗肿瘤、抗炎和抗病毒等方面展现出令人鼓舞的前景,反义寡核苷酸可能成为新药开发新的生长点。本文调查了近年反义寡核苷酸药代动力学的研究进展,对反义寡核苷酸的吸收、分布、代谢和排泄进行了详细的综述。     

姜黄素脂质体在大鼠体内药代动力学研究

目的研究姜黄素脂质体口服液在大鼠体内的药代动力学行为。并与游离姜黄素溶液进行比较,评价姜黄素脂质体药代动力学特征。方法大鼠灌胃给药,摘眼球取血,HPLC测定血药浓度;采用3P87药代软件模拟房室模型并计算药代动力学参数。结果当姜黄素的给药量1次接近300 mg/kg时,其药代动力学过程为非线性动力学过程。结论姜黄素脂质体口服液比姜黄素混悬液入血速度明显加快,有利于机体的吸收,并且消除减慢,血液中浓度高,在组织中分布广。     

125I标记的[Tyr3]-Octreotide在小鼠体内的分布及其药代动力学研究

目的 探讨^125ICh-T法标记生长抑素类似物奥曲肽的方法，观察其在小鼠体内的生物学分布。方法用Ch-T法进行[Tyr3]-octreotide的^125I标记，标记完成后加入NH4HAc以防止标记物的再氧化。SephadexG-10分离纯化，纸层析测定放化纯，并行小鼠体内分布和药代实验。结果 ^125I[Tyr^3]-octreotide比活度为5.92TBq／mmol。标记率为76％，放化纯为95％。注射后1．0h血液中放射性下降了90％，肠道、肝脏和肾脏中均有浓集，标记物24h内排出体外。结论 ^125I的Ch-T法标记[TyT^3]-octreotide放化纯高，方法简便，标记物的稳定性尚可。^125I-[TyT^3]-octreotide在小鼠体内血液清除快，药代动力学符合二室开放模型，T1/2a为5．28min，T1/2β为141.3min，经肠-肝途径和泌尿系统排除。     

反义寡核苷酸药代动力学研究中的定量分析技术

反义寡核苷酸药物的药代动力学研究要求具备相应的生物定量方法。本文就近年来在临床前和临床药代动力学评价中常用的几种定量方法,包括放射性同位素法、毛细管凝胶电泳法、高效液相色谱法、液质联用和基于杂交技术的酶联免疫法,对其各自的特性、应用前景、操作方法及局限性等方面进行了综述。     

F-68修饰后紫杉醇脂质体的大鼠体内药代动力学

目的:考察不同量F-68修饰紫杉醇脂质体后对大鼠体内药动学行为的影响。方法:大鼠尾静脉注射未修饰紫杉醇脂质体、0.1%F-68修饰紫杉醇脂质体及0.2%F-68修饰紫杉醇脂质体,血浆处理以炔诺酮为内标,叔丁基甲醚提取。检测波长227 nm,甲醇-水(65∶35)为流动相,ODS-C18柱进行分析。结果:未修饰紫杉醇脂质体,0.1%F-68修饰紫杉醇脂质体及0.2%F-68修饰紫杉醇脂质体血浓经时曲线均符合二室模型,t1/2β分别为11.20,18.32和26.59 h,AUC0-1 440分别为2 541.99,2 760.315和3 369.456 mg.min/L。结论:F-68修饰后紫杉醇脂质体的大鼠体内药动学行为有明显的改变,消除半衰期和血中的循环时间均有不同程度的延长,AUC增加,且与F-68的用量成正相关。     

转铁蛋白修饰的阿霉素脂质体在动物体内的药代动力学及组织分布

目的:考察转铁蛋白修饰的阿霉素(DOX)脂质体在大鼠体内的药代动力学及荷瘤小鼠体内的组织分布。方法:将DOX注射液(I-DOX)、DOX脂质体(L-DOX)和转铁蛋白修饰的DOX脂质体(Tf-L-DOX)3种DOX制剂静脉给药后,测定大鼠血浆中DOX含量和荷瘤小鼠不同组织中的DOX含量,对3种制剂的体内生物分布特征和靶向性进行评价。结果:在大鼠血浆中,I-DOX、L-DOX和Tf-L-DOX的半衰期分别为5.48、20.58和22.24h;AUC分别为0.538,1276.5,1221.3μg.h/mL;MRT分别为2.43,23.46和22.59h;CL分别为50.000,0.020和0.020L/(kg.h)。与DOX相比,L-DOX和Tf-L-DOX在小鼠肝、脾、肺和肿瘤组织中的药物含量明显增加,而在心、肾中的药物含量明显降低。与L-DOX相比,Tf-L-DOX在肿瘤组织中的药物含量显著增加。结论:采用长循环脂质体包载DOX后,可显著改变DOX的部分药代动力学参数,使药物在血浆中能维持较长时间,而转铁蛋白修饰对脂质体本身的药代动力学参数没有影响。Tf-L-DOX具有较好的肿瘤靶向治疗效果和较低的心脏不良反应,对提高DOX的治疗指数具有较好的临床价值。     

小鼠体内脂质体干扰素的药代动力学研究

目的 研究脂质体干扰素（L-IFN）对乙型病毒性肝炎的治疗价值。方法 通过临床药理实验测定L-IFN在小鼠体内的药代动力学参数。结果在小鼠血中,L-IFN的消除相半衰期、表观分布容积、清除率分别为（9.64(0.08）h、(77.83(1.62) ml、(5.59(0.02) ml/h,纯干扰素（IFN）则分别为（7.02(0.04）h、(1 619.00(40.48) ml、(159.80(1.67) ml/h;在小鼠肝中,L-IFN的消除相半衰期、表观分布容积、清除率分别为(10.55(0.30) h、(271.40 (3.89) ml、(17.83(0.23) ml/h,IFN则分别为 (9.45(0.45) h、(4 709.00(50.42) ml、(345.00(4.26) ml/h。L-IFN在血中的相对生物利用度是IFN的286%,在肝中则为IFN的194%。结论 L-IFN作为一种新剂型,有望日后应用于临床肝炎病人的治疗。     

地塞米松前体药在大鼠体内的药代动力学

目的: 探讨地塞米松 葡聚糖 (平均Mr76 000)前体药在大鼠体内的药代动力学.方法: 地塞米松 (dexamethason,Dex)及其前体药按 5μmol/kg给大鼠ig,采用高效液相色谱法监测前体药在大鼠胃肠道不同部位释放出Dex的动力学过程及血药浓度.结果: Dex前体药ig后,Dex主要分布在盲肠和结肠内容物及黏膜中,在胃及小肠近端的内容物中检测不到药物释放,Dex吸收缓慢,tpeak为 6 2h,血浆药物峰浓度Cmax为 149μg/L,AUC为 1364μg/(h·L).Dexig后,药物主要分布在胃、小肠近端及小肠远端内容物及黏膜中,药物吸收迅速,tpeak为 2 2h,血浆药物峰浓度Cmax为 2120μg/L,AUC为11 875μg/(h·L).结论: Dex 葡聚糖前体药可将Dex转运到盲肠和结肠,显著减少了Dex的吸收,提高了结肠局部药物浓度,是一种具有良好应用前景的治疗炎症性肠病的药物.     

白花丹素在小鼠体内的药代动力学和组织分布特性

[目的]建立白花丹素的高效液相色谱分析方法，并对其在小鼠体内的药代动力学和组织分布特性进行分析和研究。[方法]生物样本采用液-液萃取法提取，用Lichrospher C18色谱柱（250mm×4．6mm，5μm），柱温为室温，甲醇-水（80：20）为流动相，流速1．0ml／min，检测波长为264nm。[结果]血浆中白花丹素平均回收率为91．10％（RSD=13．84％），测定血药浓度线性范围为0．056-11．2mg／L（r=0．9980）；小鼠尾静脉注射7．0mg/kg白花丹素后Ct曲线呈二室模型，（t1／2）β为26．7min。[结论]本法准确、稳定、灵敏度较高，可用于白花丹素的体内过程研究；白花丹素在小鼠体内的消除速度快，在肝脏分布最多。     

Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Resveratrol Emulsome in Mice

目的 研究白藜芦醇乳脂体在小鼠体内的药动学与组织分布.方法 采用薄膜分散法制备白藜芦醇乳脂体.以白藜芦醇乳剂为对照,考察乳脂体小鼠尾静脉注射后的药动学及组织分布.采用3P97程序计算药动学参数,并计算Re、Te.结果 乳脂体在小鼠体内过程符合二室模型,主要药动学参数:T1/2β为50.17 min;AUC为67.29μg· min· mL-1.乳脂体在心、肝、脾、肺、肾的Re分别为2.10、2.16、1.80、1.42、1.34.Te分别为0.92、1.60、0.94、0.79、0.25,Ce分别为1.31、1.18、0.70、0.29、0.43,乳脂体在各组织的分布特点:C肝＞C心＞C脾＞＞肺＞C肾.结论 乳脂体能相对延长白藜芦醇在体内滞留时间,且明显改变了小鼠体内的分布.     

Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Orientin from Trollius chinensis in Rabbits

Objective To study the pharmacokinetics (PK) and tissue distribution of orientin in rabbits. Methods The high-performance liquid chromatography method was developed and validated for the determination of orientin in rabbit plasma and tissues. The PK characteristics of orientin in rabbits were compared by three kinds of administration, iv, im, and ip injection, using 3P97 pharmacokinetic software to examine the PK parameters. Results The elimination half-life (t1/2β) of three kinds of administration was higher than the distribution half-life (t1/2α). The PK of orientin eliminating in rabbit fitted the two compartment model. Orientin was mainly eliminated in rabbit. The distribution of orientin in tissue after iv injection was investigated, and the order of orientin AUC in each group was kidney > liver > lung > spleen > heart > brain. Conclusion Orientin is distributed extensively in tissues such as kidney, liver, and lung. It is difficult for orientin to cross the blood brain barrier.     

重组人白细胞介素—2在小鼠体内的药代动力学及组织分布

用Ｉｏｄｏｇｅｎ法制备１２５Ｉ－ｒｈＩＬ－２。产品用ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－５０凝胶过滤纯化。流出的组分用ＳＤＳ－ＰＡＧＥ测定纯度,选取放化纯度高于９５％的进行药代动力学研究。在ｉｖ剂量为５００,１０００及２５００ｎｇ／ｍｏｕｓｅ的１２５Ｉ－ｒｈＩＬ－２后,浓度－时间曲线按三房室模型拟合,其快分布相Ｔ１／２π约为３ｍｉｎ,慢分布相Ｔ１／２α约为８２ｍｉｎ,终末消除相Ｔ１／２β为７．５ｈ左右。ＡＵＣ与剂量呈较好的线性关系（ｒ＝０．９９９８）。ｉｍ１２５Ｉ－ｒｈＩＬ－２１０００ｎｇ／ｍｏｕｓｅ后浓度－时间曲线符合一室一级吸收,绝对生物利用度为０．５２,达峰浓度、时间分别为２３．０５ｎｇ／ｍｌ和１．９４ｈ。ｉｖ１５ｍｉｎ后,在肝脏中的浓度最高。２４ｈ内排出约７７％的标记药物。     

益母草碱油包油微乳在小鼠体内组织分布研究

目的 探讨益母草碱油包油微乳剂和益母草碱混悬剂在动物体内药物代谢动力学特征和组织靶向性。方法 采用高效液相色谱法测定小鼠血浆与组织中益母草碱浓度,计算药物代谢动力学参数。结果 与混悬剂比较,益母草碱微乳剂在体内平均滞留时间提高了7 h,其相对生物利用度为550.684%;益母草碱微乳剂AUC(0→∞)在小鼠各组织的分布整体提高到混悬组的3.626~26.265倍;益母草碱微乳剂在心、肺和脑组织的靶向指标分别为1.044、1.335和4.772。结论 益母草碱油包油微乳提高了生物利用度,对脑组织具有较好的趋向性分布。     

葡萄球菌肠毒素A脂质体的制备及其体内分布试验

目的　制备葡萄球菌肠毒素 A(staphylococcal enterotoxin A,SEA)脂质体 ,研究其在体内的分布特性 ,为 SEA脂质体治疗肝癌提供依据。方法　用 1 2 5I标记 SEA,逆相蒸发法制备 SEA脂质体 ,考察其包封率及粒径 ,观察 1 2 5I- SEA及 SEA脂质体静脉注射后不同时间小鼠体内的分布。结果　 5批 SEA脂质体样品平均粒径为5 0 5± 34 nm,平均包封率为 44 .4%± 4.8%。SEA脂质体主要分布于肝、脾 ,尤以肝脏中分布最多 ,而在血中清除加快 ,在其他组织中分布显著减少 ,与游离 SEA比较具有显著差异 (P<0 .0 5 )。结论　逆相蒸发法制备 SEA脂质体简单、重复性好 ,可获得较高的包封率和符合肝靶向要求的脂质体 ;SEA脂质体具有一定的肝靶向性 ,可为减轻SEA的毒副作用以及肝癌的治疗提供新途径     

正交试验优选黄芩素长循环脂质体制备工艺研究

目的:研究黄芩素长循环脂质体的处方和制备工艺.方法:采用逆相蒸发法制备脂质体.以HPLC法测定脂质体中黄芩素的含量,计算包封率和载药量,采用单因素和正交试验法优化黄芩素长循环的处方和制备工艺.结果:优化后的黄芩素长循环脂质体平均包封率为81.42％,平均载药量32.25％,粒度分布均匀.结论:脂质体制备工艺合理,HPLC法测定脂质体包封率准确性高,重现性好,制剂学性质稳定.     

Preparation, Pharmacokinetics, and Tissue Distribution Properties of Icariin-Loaded Stealth Solid Lipid Nanoparticles in Mice

Objective To evaluate the difference of the pharmacokinetic (PK) and tissue distribution properties in mice administrated with lyophilized icariin stealth solid lipid nanoparticles (Ica-SSLN) modified by polyethylene glycol and icariin control solution (Ica-Sol). Meanwhile, to establish a sensitive, specific, and stable HPLC method for the determination of Ica in mice plasma and various tissues. Methods Ica-SSLN was prepared by high temperature melt-cool solidification method. Particle size and Zeta potentials were measured by a ZetaPlus. After iv administration of Ica-SSLN and Ica-Sol at a single dose of 7.46 mg/kg, the blood and tissues including brain, liver, spleen, lung, heart, and kidney were collected at different time points. The obtained concentration from HPLC analysis was statistically treated to determine the PK model and the relevant PK parameters using DAS1.0. Tissue distribution studies of Ica-SSLN were carried out in Kunming mice after iv administration and compared to Ica-Sol. Results The characteristic data showed that the mean particle size of Ica-SSLN was (50.03 ± 0.90) nm, entrapment efficiency was (71.67 ± 1.09)%, and the particles carried negative charge, Zeta potential was (?22.77 ± 1.89) mV. The concentration-time profiles of Ica in mice after iv administrated with Ica-SSLN and Ica-Sol were shown to fit a two-compartment open model. Compared with Ica-Sol, the t1/2β of Ica-SSLN was prolonged by seven times and the AUC was increased by four times. The levels of Ica concentration in the kidney tissues were significantly increased. In addition, compared with Ica-Sol, the relative target efficiency to kidney tissue was 79% and the relative tissue exposure was 16.95. Conclusion It demonstrates that Ica-SSLN has selective targeting to kidney tissue and the kidney targeted Ica-SSLN seems to have significant advantages and good development value.     

栀子苷在正常大鼠体内的药物代谢动力学和组织分布

目的研究栀子苷（Jasminoidin,JA）在正常大鼠血浆中的药物代谢动力学和在肝、脾、肾、脑中的分布情况。方法采用phenomenex C18色谱柱（4.6 mm×250 mm,5μm）,流动相为乙腈-0.1%磷酸（20∶80）,流速0.8 ml/min,检测波长238 nm,柱温30℃。大鼠按JA单剂量60 mg/kg灌胃后,采用高效液相色谱法测定给药后不同时间点JA血药浓度和各组织浓度,通过DAS 2.0程序软件模拟计算,得出相应的药物代谢动力学参数。结果 JA的血药浓度-时间曲线符合权重为1的二室模型,各组织中药物浓度以肾脏最高,其他依次为肝、脾和脑。结论此方法简便、准确、稳定,可用于JA的药物代谢动力学和组织分布研究。     

多奈哌齐纳米粒在小鼠体内的组织分布研究

目的：研究纳米粒子负载多奈哌齐之后在小鼠体内组织分布的情况。方法：45只小鼠随机分为三组,分别尾静脉注射多奈哌齐、多奈哌齐纳米粒、吐温80修饰后的多奈哌齐纳米粒,给药后于30min、1h、2h、3h、6h时间点取组织处理,通过LC-MS和标准曲线测定各组织中多奈哌齐的浓度,并绘制脑部物浓度与时间的关系图。结果：多奈哌齐在各组织中均有分布,在脑组织中分布最多。而制成两种纳米粒子后,多奈哌齐在小鼠体内的组织分布发生变化并能维持较高浓度。在脑组织中,游离的多奈哌齐组在短时间内可达到峰值,随即浓度快速下降,而纳米粒组达到峰值的时间较游离组更长,浓度降低更慢。结论：吐温80修饰的多奈哌齐纳米粒子缓释效果更明显,可以延长药效,提高生物利用度。