小肝癌患者微血管侵犯与肝移植后肿瘤复发及预后相关性研究

目的：分析影像学上符合Milan标准的肝癌肝移植患者术后复发相关的危险因素,评估Milan标准和微血管侵犯对肝移植术后肿瘤复发的预测价值。方法：回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院2007—2013年期间115例影像学符合Milan标准并行肝移植治疗的肝癌患者,通过单因素及多因素Cox回归分析和生存分析探究影响肝移植术后肿瘤复发的危险因素,并分析其预测价值。结果：入组的98（98/115）例患者中,术后1、3、5年总体生存率及无瘤生存率分别为91.8%、80.6%、79.6%和87.8%、74.5%、73.5%。微血管侵犯、大血管侵犯、超出Milan标准和移植前降期治疗与小肝癌肝移植术后复发显著相关（P<0.05）;多因素分析提示微血管侵犯和超出Milan标准是预测肝癌肝移植术后复发的独立危险因素。肝癌不伴和伴有微血管侵犯的术后1、3、5年无瘤生存率分别为 92.8%、85.5%、85.5% 和75.9%、55.2%、48.3% （P<0.01）;而术后病理检查证实符合及超出Milan标准肝癌患者术后1、3、5年无瘤生存率分别为 91.7%、83.3%、79.8% 和 64.3%、42.9%、42.9% （P<0.01）。结论：微血管侵犯多提示肝癌肝移植受者术后肿瘤的高复发转移倾向,对指导术后早期积极的辅助治疗、密切随访及补救性治疗等都具有一定的临床意义。     

肝癌肝移植预后相关因素分析

目的：分析对预后有显著影响的肿瘤相关因素,为肝癌肝移植适应证的选择提供依据。方法：回顾性分析我院2001年4月至2006年2月间251例肝细胞癌肝移植病例,Kaplan-Meier生存率统计分析各种肿瘤相关性因素对肝癌肝移植术后生存率及无瘤生存率的影响,LogRank检验组间差异,COX多因素回归分析对预后有显著影响的危险因素。结果：对术后生存率和／或无瘤生存率有显著影响的因素有：大血管癌栓、淋巴结转移、Edmondson分级、镜下癌栓、肿瘤部位、播散灶、术前甲胎蛋白（AFP）等（P〈0．05或P〈0．01）;而术前治疗史及肝炎背景对术后生存率及无瘤生存率差异均无统计学意义（P〉0．05）。Cox多因素分析对生存率或无瘤生存率有显著影响的指标有：大血管癌栓、肿瘤播散灶及镜下癌栓（P〈0．05或P〈0．01）。结论：Edmondson分级Ⅲ～Ⅳ级、镜下癌栓、肿瘤位于左叶或两叶、肿瘤有播散灶及术前AFP≥300μg／L等都是肝癌肝移植危险因素,提示预后不良。有大血管癌栓、淋巴结转移的预后极差,应列为肝癌肝移植禁忌证。     

肝细胞癌术后无瘤生存影响因素的分析

原发性肝癌术后的高复发率严重影响其远期疗效。我们对这部分患者的一些临床和病理因素进行影响因素的无瘤生存分析,希望从临床角度发现影响肝细胞癌(以下简称肝癌)术后复发原因,为如何有效防止复发,提高术后无瘤生存率,改善远期疗效提供依据。一、对象和方法1对象:病例选自1990年1月～1995年12月在我院行肝癌根治性或相对根治性切除并经病理证实为肝细胞癌患者1725例。根治性切除为切除肿瘤,未见切面癌栓,余肝和切缘无残癌,切除肝外转移灶。相对根治性切除为切除主瘤,吸除癌栓,子灶予剜除或注入无水乙醇或微波完全固化,切除肝外转移灶。199…     

单中心的经验：移植后辅助化疗影响肝癌患者预后

目的：探讨对超出Milan标准肝癌患者,肝移植术后辅助化疗在预防肿瘤复发、转移的作用。方法：回顾性分析我院2002年8月至2009年2月期间，117例超出Milan标准的肝细胞癌肝移植病例的临床资料，按四种常用化疗方案分组并分析不同化疗方法对患者生存率及无瘤生存率的影响。结果：吉西他宾组、传统化疗组、奥沙利铂联合希罗达、未化疗组1年、3年总生存率（87.5%、84.2%、81.6%、67.5%和48.1%、25.9%、31.6%、33.7%）及无瘤生存率（69.8%、47.4%、53.8%、45.7%和43.2%、23.7%、23.6%、25.1%）。研究发现，肝移植术吉西他宾化疗和传统化疗有利于延长合并大血管侵犯和/或微血管浸润等复发高危因素的肝癌患者的生存率。结论：对于超出Milan标准的肝癌患者，尤其是合并大血管侵犯和/或微血管浸润的患者，术后早期辅助化疗能够明显改善预后。吉西他宾适用于肝移植术后的辅助化疗。     

肝移植前行肝动脉介入栓塞化疗的远期效果分析

目的研究探讨肝移植术前行肝动脉介入栓塞化疗对于术后患者远期疗效的临床价值。方法采取回顾性分析法,选取我
科2009年11月~2011年11月进行肝移植的肝细胞性肝癌（HCC）患者46例,其中24例术前予以肝动脉介入栓塞化疗（TACE）,
22例术前未予以TACE治疗。比较两组患者术后1年的肝功能（ALT和AST水平）、免疫功能（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK
细胞、活化T细胞比例）、术后1年和术后2年的累计生存率和无瘤生存率。结果术后1年介入组的肝功能显著优于对照组,P<
0.01,免疫功能显著优于对照组,P<0.05;术后1年介入组和对照组的累计无瘤生存率分别为72%和46%,术后2年介入组和对照
组的累计无瘤生存率分别为57%和33%,P<0.05;术后1年介入组和对照组的累计生存率分别为84%和55%,术后2年介入组和
对照组的累计生存率分别为63%和34%,P<0.05。结论在肝移植前行肝动脉介入栓塞化疗可以显著改善HCC患者术后的肝
功能和免疫功能,提高其无瘤生存率和术后生存率,具有临床应用价值。
     

实时荧光定量检测肝细胞肝癌SATB1 mRNA的表达及其临床意义

摘要：目的探讨肝癌中核基质结合区结合蛋白-1的表达及其临床意义。方法用TRIZOL提取102例肝癌组织及对应的癌
旁组织,并将其逆转录为cDNA。用实时荧光定量PCR方法检测肝细胞肝癌中SATB1 mRNA的表达,并分析SATB1基因
的表达程度与患者临床病理参数、术后复发与转移的关系。结果肝细胞肝癌组织中SATB1的表达是癌旁组织的3.27倍
（P<0.001）,有统计学差异。癌组织中SATB1 mRNA表达的高低与肝硬化、AFP、肿瘤大小、癌栓、病理分化、TNM分级、术
后复发转移有关系（P<0.05）。与性别、年龄、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、肿瘤的数目、包膜无关（P>0.05）。SATB1
mRNA显著高表达组、高表达组、低表达组的复发率分别为82.68%,0,0;而三组的一年累计生存率分别为0,52.63%,
100%。结论SATB1 mRNA的表达与肝癌的复发转移有关,SATB1有望成为肝癌复发与转移的一个新的预后指标。     

miR-126/miR-126*在肝细胞癌中的表达及其与临床预后的相关性

目的研究miR-126/miR-126*在肝细胞癌中的表达,探讨其表达与相关临床病理参数的关系。方法用RT-QPCR方法检
测74例肝细胞癌手术切除的癌组织与相应的非癌组织中miR-126/miR-126*的表达,分析其表达与相关临床病理参数的关系。
结果miR-126/miR-126*在癌组织中表达水平显著低于相对应的非癌组织;miR-126/miR-126*在肝癌中的表达呈正相关关系;
复发组癌组织中miR-126/miR-126*的表达显著低于未复发组癌组织;miR-126/miR-126*高表达组无瘤生存时间显著优于低表
达组。结论miR-126/miR-126*的的低表达可能是影响肝细胞癌转移并导致患者不良预后的一个重要因素。
     

输尿管移行细胞癌术后膀胱复发的危险因素分析

摘要：目的探讨输尿管移行细胞癌术后膀胱复发的危险因素。方法回顾分析两附属医院2000~2010年原发性输尿管癌病例,
统计其临床及病理资料,通过多因素回归分析与膀胱复发相关的危险因素,用Kaplan-Meier法计算膀胱无复发生存率。结果随
访104例输尿管移行细胞癌患者,中位随访时间46个月（13~89个月）,39例患者出现膀胱复发。尿脱落细胞学（P=0.000）、肿瘤
数量（P=0.006）、肿瘤分级（P=0.039）及合并膀胱肿瘤(P=0.014)是输尿管移行细胞癌术后膀胱复发的独立危险因素。危险因素
越多的患者,膀胱无复发生存率越差。结论尿脱落细胞学、肿瘤数量、肿瘤分级及合并膀胱肿瘤与输尿管移行细胞癌术后膀胱
复发密切相关。含有危险因素的病例可能需密切随访和积极治疗。
     

肝移植符合米兰标准和符合杭州标准肝细胞癌患者预后分析

目的比较肝移植符合米兰标准和符合杭州标准肝细胞癌患者的预后。方法回顾性分析100例肝移植患者临床资料。结果符合杭州标准者100例,其中符合米兰标准者33例,超出米兰标准但符合杭州标准67例。入选杭州标准的患者生存时间与入选米兰标准的患者生存时间比较差别无统计学意义(P=0.314),二者与超出米兰标准但符合杭州标准的患者比较差别也无统计学意义(P=0.125,P=0.100)。符合杭州标准+无镜下微癌栓的患者的术后生存时间显著长于符合杭州标准+有镜下微癌栓的患者(P=0.000);符合米兰标准+无镜下微癌栓的患者术后生存时间与符合杭州标准+无镜下微癌栓的患者比较差别无统计学意义(P=0.062)。结论杭州标准适用范围更广,更适合我国使用;在此标准的基础上,根据肿瘤的大小及分化程度进行判断是否存在镜下微癌栓,优先考虑无镜下微癌栓,将显著增加术后生存时间。     

C-IAP2在肝细胞肝癌中的表达及与临床预后的关系

目的探讨C-IAP2 mRNA和蛋白在肝细胞癌中的表达及其与临床预后的关系。方法采用荧光定量PCR和免疫组化方
法检测肝细胞癌组织及对应的非癌组织中C-IAP2 mRNA和蛋白的表达水平并分析肝癌组织中C-IAP2的表达和临床病理特征
之间的关系。结果肝细胞肝癌中C-IAP2 mRNA的表达是非癌组织的2.70倍（P<0.001）。C-IAP2蛋白在肝癌组织阳性表达率
为70.8%,显著高于非癌组织中的阳性表达率27.8%（P=0.001）。C-IAP2 mRNA和蛋白在肝癌组织中的表达与术前有无癌栓、
有无淋巴结转移、甲胎蛋白水平、肿瘤病理分化类型、TNM分期以及术后复发转移时间有关（P<0.05）,而与患者性别、年龄、乙型
肝炎表面抗原、肿瘤大小、肿瘤数目、肝硬化以及包膜完整性无关（P>0.05）。结论C-IAP2表达水平与原发性肝癌的转移、复发
有关,可作为原发性肝细胞癌预后的新生物学指标。     

西罗莫司转换对超米兰标准肝癌肝移植患者肿瘤复发的影响

[目的] 研究西罗莫司为基础的免疫抑制方案对超出米兰标准肝癌肝移植患者的生存率及肿瘤复发的影响。 [方法] 回顾性分析2010年6月到2011年6月我院器官移植科22例超米兰标准的肝癌肝移植患者,对他克莫司治疗组（CNIs）和转换为西罗莫司（SRL）治疗组进行资料分析。计量资料采用t检验,无复发生存率用Kaplan-Meier分析,所有数据用SPSS16.0计算,P<0.05为差异有统计学意义。 [结果] 对22例患者平均随访12±3个月（7～18个月）,两组间急性排斥反应发生率无明显差异;SRL组有4例复发,CNIs组有8例复发,Kaplan-Meier无复发生存曲线显示转换为SRL治疗的患者其肝癌无复发生存期明显高于CNIs组（P<0.05）。SRL组白细胞和血小板计数较CNIs组降低,具有统计学意义（P<0.05）。CNIs组有3例因肾损害转换为SRL治疗后肾功能均好转。SRL治疗组患者有2例发生口腔溃疡,没有发生肝动脉栓塞等严重并发症。 [结论] 西罗莫司可有效用于超出米兰标准的肝癌肝移植患者,能够取得与CNIs类似的抗排斥反应效果,同时明显降低肿瘤复发的风险。     

大肝癌58例患者经肝动脉插管化疗栓塞降期治疗体会

目的 探讨大肝癌经肝动脉插管化疗栓塞降期治疗后,实施二期肝切除和肝脏移植手术的可行性.方法 回顾性分析2006年6月至2010年3月58例首次诊断为切除困难的大肝癌患者(直径＞5 cm),实施肝动脉插管化疗栓塞降期治疗后,分别实施肝移植术(36例),二期肝切除(22例).利用Kaplan-Meier法和COX风险比例模型计算累积总体生存率、无瘤生存率和影响预后的因素.结果 58例患者术后中位随访22个月,平均生存时间为(23.57±1.54)个月.肝移植组(36例)1、2、3年总体生存率(OS)、无瘤生存率(RFS)分别是94%、84%、73%和88%、75%、64%.肿瘤平均复发时间为(12.3±6.4)个月(3～23个月).其中28例患者降期至Milan标准,1、2、3年总体生存率和无瘤生存率优于非降期组(OS%%、88%、75%vs 92%、48%、48%P=0.067;RFS95%、95%、79%vs 76%、40%、40%P=0.002).肝切除组1、2、3年总体生存率、无瘤生存率分别为100%、64%、52%和72%、49%、49%,平均复发时间为(9.3±4.5)个月.经TACE肝移植组患者远期预后优于肝切除组(OS,P=0.178;RFS,P=0.139).多因素分析只有病理肿瘤总直径≥7 cm(P=0.002,RR=6.578)、微血管侵犯(P=0.001,RR=5.737)、低分化(P=0.048,RR=4.335)因素与肿瘤复发显著相关.结论 部分大肝癌经肝动脉栓塞化疗治疗降期后可以成功实施根治性肝切除和肝移植,并获得满意的远期预后.

Abstract：

Objective To evaluate the feasibility of sequential liver resection or liver transplantation following downstaging of larger hepatocellular carcinoma (HCC) by transcatheter arterial chemoembolization (TACE). Methods A retrospective study was conducted. And a total of 58 patients with unresectable larger HCC (diameter ＞5 cm) from June 2006 to March 2010 underwent TACE. According the outcomes of TACE, they received liver transplantation ( LT, n = 36) and liver resection ( LR, n = 22) respectively. The overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS) rates were calculated by the Kaplan-Meier method. The multivariate analyses for the influencing factors were evaluated by the Cox proportional hazard model. Results The median follow-up period of 58 cases was 22 months and the median survival time 23.57±1.54 months. The 1 -, 2 - , 3 - year OS and RFS rates after LT was 94%, 84% & 73% and 88% , 75%& 64% respectively. The median recurrence time was 12. 3 ± 6. 4 months ( range: 3 - 23). Twenty-eight patients had adequate downstaging to qualify for LT under the Milan criteria The 1 - , 2 - , 3 - year OS and RFS of the downstaging group was better than those of the non-downstaging group (OS: 96%, 88%, 75%vs92%,48%,48% P=0.067; RFS:95%,95%,79% vs76%,40%, 40% P=0.002). The1-,2 -, 3 -years OS and RFS after LR was 100%, 64% & 52% and 72%, 49% & 49% respectively. The median recurrence time was 9.3 ±4.5 months (range:3 -23). The long-term results of LT group following TACE were better than those of LR group( OS, P =0. 178; RFS, P =0. 139). The multivariate analyses showed that only pathologic total tumor diameter ＞7 cm (P =0. 002, RR =6. 578) , microvascular invasion ( P =0. 001, RR = 5. 737 ) and poor differentiation (P=0.048, RR = 4. 335 ) were significantly correlated with tumor recurrence. Conclusion Sequential liver resection and liver transplantation after downstaging by TACE are feasible for some larger HCCs. And the long-term prognosis is satisfactory.     

肝细胞肝癌肝移植的预后因素分析

目的评价肝细胞肝癌（ hepatocellular carcinoma, HCC）原位肝移植后的预后相关因素。方法回顾性分析1993年11月到2006年5月期间汉诺威医科大学对117例HCC进行肝移植的经验。结果经多因素分析,肿瘤大小和肿瘤数量（米兰标准或加州标准）、微血管侵犯、移植前治疗和肿瘤复发是影响患者生存预后的重要因素。结论原位肝移植是治疗HCC的理性术式;合适的选择标准,积极的移植前治疗,复发的有效控制,是患者获得良好预后的关键。     

辅助性肝动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌微血管浸润的疗效

目的 研究辅助性肝动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌微血管浸润 (MVI) 后的复发率等, 探讨治疗的有效性与安全性.方法 收集2010年1月至2016年12月间在西安交通大学第一附属医院肝胆外科的临床分期早中期肝细胞癌患者590例, 进行肝切除术治疗并进行随访, 采用回顾性分析的方法进行研究.采用单变量和多变量分析方法, 患者均分4组.用Kaplan-Meier方法比较4组术后RFS和OS的发生率, 并采用Log-rank分析方法确定显著差异.结果 肝细胞癌患者中, 经TACE和无TACE 2组间性别、乙肝病毒表面抗原、总胆红素、凝血酶原时间、AFP、HBV-DNA、最大肿瘤直径、包膜、手术类型、肝门阻断、Child-Pugh分级等比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) ;而年龄、肝硬化结节、肿瘤细胞异型性、BCLC等在无微血管浸润组中比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) .脾功能亢进、复发率等在微血管浸润组中比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) .单因素与多因素分析, AFP (>400 ng/m L) 、肿瘤直径、包膜完整性、MVI、肝大部分切除等与总体生存率有相关 (P<0.05) , AFP (>400ng/m L) 、Child-Pugh分级B、肿瘤直径、肝细胞癌异型程度、包膜完整性、MVI等与无瘤生存率有相关 (P<0.05) .多个逻辑回归确定血清AFP水平>400 ng/L, 肿瘤大小>5 cm, 和不完整的肿瘤包膜是独立的相关因子 (P<0.05) .在存在微血管浸润的肝细胞癌患者中, 辅助性肝动脉化疗栓塞的总体生存率和无瘤生存率相较于未进行辅助性肝动脉化疗栓塞有明显的改善 (P<0.05) , 而不存在微血管浸润的肝细胞癌患者中无显著影响 (P>0.05) .结论微血管浸润与肝细胞癌复发率和生存率存在一定相关性, 利用辅助性肝动脉化疗栓塞的方法有助于降低复发率延长生存期.     

微血管侵犯对肝细胞癌肝移植术后预后的影响

目的:探讨微血管侵犯（microvascular invasion,MVI）对肝细胞癌（HCC）肝移植术后预后的影响。方法:回顾性分析HCC行原位肝移植手术病人183例的临床和随访资料,其中符合米兰标准76例,USCF标准84例,上海标准102例,杭州标准126例。用Kaplan-Meier法计算4组1年、3年、5年累积生存率,并用Log-Rank检验比较各组生存曲线的差异。将每组分为MVI和无MVI亚组,比较肿瘤复发率、5年无瘤生存率及1年、3年、5年生存率。结果:4组病人的生存时间差异均无统计学意义（P>0.05）;随着HCC肝移植标准扩大,MVI率逐渐升高（P<0.05）,3年、5年生存率和5年无瘤生存率均逐渐降低（P<0.05）。符合上海标准病人中,无MVI亚组肿瘤复发率低于MVI亚组（P<0.05）,5年生存率和5年无瘤生存率均高于MVI亚组（P<0.05）;符合杭州标准病人中,无MVI亚组肿瘤复发率低于MVI亚组（P<0.05）,3年、5年生存率和5年无瘤生存率均高于MVI亚组（P<0.05~P<0.01）。结论:MVI可预测符合上海标准和杭州标准的HCC肝移植术后复发情况,对肝移植综合治疗具有指导意义。     

肝癌肝移植适应证的选择:上海复旦标准

目的评估不同适应证标准对肝癌肝移植预后的影响,探讨建立适合中国国情的肝癌肝移植适应证新标准.方法回顾性分析我院2001年4月至2006年1月间251例肝细胞癌肝移植病例,Kaplan-Meier法统计分析不同病例入选标准对肝癌肝移植术后生存率及无瘤生存率的影响,LogRank检验组间差异.结果93例米兰标准术后1、2、3年的生存率为：86%、77%、77%,无瘤生存率为：91%、86%、86%;131例加利福尼亚标准术后1、2、3年的生存率为：90%、83%、83%,无瘤生存率为：92%、89%、89%;207例匹兹堡标准术后1、2、3年的生存率为：84%、74%、67%.无瘤生存率为：85%,83%,73%.而超出匹兹堡标准的44例患者,1、2、3年生存率及无瘤生存率则显著降低（65%,43%,43%及47%,43%,43%）.当将适应证扩大为：单发肿瘤直径≤9 cm;或多发肿瘤≤3个,且最大肿瘤直径≤5 cm,全部肿瘤直径总和≤9 cm,无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移（即＂上海复旦标准＂）,其1、2、3年生存率及无瘤生存率（88%,80%,80%及90%,88%,88%）与最为严格的米兰标准相比差异无统计学意义,但入选病例显著增至为151例.结论＂上海复旦标准＂扩大了肝癌肝移植适应证的范围,且并未降低术后总体生存率及无瘤生存率,可能较米兰标准等更符合中国国情.     

肝移植治疗原发性肝癌的价值

随着肝移植手术技术和术后管理水平的不断提高,肝移植治疗原发性肝癌的作用越来越受到关注。肝癌虽然可以作为肝移植的适应证之一,但是各个中心对选择肝癌肝移植的标准并不统一。国外在肝癌肝移植的适应证掌握方面比较严格,目前参照比较多的有米兰标准、加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)标准和匹兹堡标准。米兰标准和UCSF标准都严格限制肿瘤大小和数目,却未兼顾血管侵犯、组织学分化程度等影响预后的重要因素。浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心提出了适合中国国情的肝癌肝移植标准(杭州标准),杭州标准超越了米兰标准,并在考虑了影响预后的多个危险因素的基础上安全地拓展了米兰标准,使更多的肝癌患者能接受肝移植治疗,且取得了和符合米兰标准患者相似的长期生存率。另外,本文还总结了肝癌肝移植的围手术期综合治疗,为减少肝移植术后肝癌复发、提高肝移植患者长期存活率,使肝移植真正成为治疗肝癌的重要方法。     

A single center experience: post-transplantation adjuvant chemotherapy impacts the prognosis of hepatocellular carcinoma patients

Background The aim of this research was to investigate the impact of post-transplantation adjuvant chemotherapy in the prevention of tumor recurrence and metastasis for hepatocellular carcinoma （HCC） exceeding Milan criteria after liver transplantation.Methods A total of 117 patients with HCC exceeding the Milan criteria who had undergone orthotopic liver transplantation （OLT） from August 2002 to February 2009 were enrolled and retrospectively analyzed.The patients were divided into four groups according to chemotherapy regimens and the impact of different chemotherapy regimens on survival,disease-free survival,and adverse effects were compared.Results One year survival rates for the gemicitabine,conventional chemotherapy,oxaliplatin plus capecitabine and the best supportive care （BSC） group were 87.5％,84.2％,81.6％,and 67.5％.The 3-year survival rates were 48.1％,25.9％,31.6％,and 33.7％,respectively for the four groups.One year disease free survival rates for the four groups were 69.8％,47.4％,53.8％,and 45.7％ respectively.And 3-year disease free survival rates were 43.2％,23.7％,23.6％,and 25.1％ for the four groups.Stratification analysis showed that the gemcitabine regimen and conventional chemotherapy could significantly improve the survival rate and disease free survival rate for HCC patients who had major vascular invasion and/or microvascular invasion after liver transplantation compared with BSC group.Conclusions For HCC patients beyond Milan criteria,especially who had vascular invasion and/or micorvascular invasion,post-transplantation adjuvant chemotherapy can significantly improve survival.Gemcitabine is a proper regimen for postoperative adjuvant chemotherapy.Conventional chemotherapy can also benefit patients,but the adverse effects are not satisfactory.