3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△~3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐的合成及其镇痛活性的研究

U-50488H(K-Ⅰ)是国外近年来报道的一个高选择性的K-阿片受体激动剂,动物实验结果表明:该化谷物有较强的镇痛活性,且成瘾性较低、呼吸抑制较弱、无吗啡样毒副作用的新型麻醉镇痛剂。为了寻找一个对K-受体亲和性比U-50488H更大,而选择性与其相当的K-阿片受体激动剂,我们合成了3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐(K-Ⅱ),取得了较好的结果。     

反-2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-〔2-(1-吡咯烷基)环己基〕乙酰胺盐酸盐的合成

反-2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-〔2-(1-吡咯烷基)环己基〕乙酰胺盐酸盐(U-50488H,1)是近年国外报道的一个高选择性K-型阿片受体激动剂。动物实验结果表明1     

K-Ⅱ和U-50488H对κ阿片受体亲和力的比较

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△³-吡咯啉基)环己基]苯乙酰胺(K-Ⅱ)是新合成的U-50488H类似物,其对小鼠的镇痛效应和对离体兔输精管的抑制作用均比U-50488H强。本文用放射受体结合试验方法对这两种化合物在富含x阿片受体的豚鼠小脑和大脑皮层前叶上的亲和力进行了比较,并求出这两种化合物的Ki值.结果表明K-Ⅱ对k阿片受体的亲和力比U-50488H强6～42倍。K-Ⅱ对阿片受体亚型选择性比较研究正在进行中。     

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△~3吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐对大鼠痛觉和屈肌反射的影响

大鼠ip 3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-~3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐(K-Ⅱ)对电刺激尾部的疼痛反应和电刺激坐骨神经的屈肌反射均表现为低剂量以增强效应为主,高剂量以抑制效应为主.纳洛酮拮抗K-Ⅱ镇痛和抑制屈肌反射的pA_2值分别为5.3和5.0,两者之间无显著性差异(P>0.05),提示可能是由同型阿片受体介导的.K-Ⅱ产生的痛觉和屈肌反射的增强效应均可被纳洛酮拮抗,提示这两种增强效应可能也是由阿片受体介导的     

N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸和N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸的合成

目的合成N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸和N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸.方法以(4-异丙基)环己基甲酸为原料,在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下,与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到(4-异丙基)环己基甲酸琥珀酰亚胺酯(3),柱色谱分离化合物3得到顺式和反式异构体.顺式体与D-苯丙氨酸甲酯发生酰化反应,碱水解后即得到N-(顺式-4-异丙基环己基-1-甲酰)-D-苯丙氨酸;而反式体与L-苯丙氨酸甲酯发生酰化反应,水解后得到N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰)-L-苯丙氨酸.结果与讨论成功合成了目标化合物,反应总收率分别为39%和31%.     

3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮衍生物的合成及抗炎镇痛作用

目的研究(2H)-2-环己基-3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮衍生物抗炎镇痛作用的构效关系。方法以2-吡咯甲酸甲酯为原料,经取代、环合,制备(2H)-2-环己基-3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮(3);通过Friedel-Crafts酰基化反应,制得其6-酰基衍生物4a~4j。用小鼠测试了所合成化合物的抗炎和镇痛活性。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物4a~4j,其结构经MS1、H-NMR分析确证。抗炎镇痛试验表明,有些化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物4d的活性与对照药布洛芬相当。     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO_4作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[~3H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98％。[~3H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10~(-9)M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10~(-9)M,最大结合量B_(max)=93.08×10~(12)M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

抗血吸虫病药物的研究——呋喃-2-甲酸-[N-(取代苄基)-(N-二氯乙酰)-氨基]-乙酯类及有关化合物的合成

呋喃-2-甲酰氯,5-硝基呋喃-2-甲酰氯和5-硝基呋喃-2-丙烯酰氯与对(N-二氯乙酰-N-甲基)氨基苯酚或N-(取代苄基)-N-(2-羟乙基)-二氯乙酰胺在无水吡啶内作用生成相应酸的各种酯类。呋喃-2-丙烯酸与上述胺类在苯磺酰氯和无水吡啶内作用生成呋喃-2-丙烯酸的各种酯类。所合成的化合物经对日本血吸虫病动物筛选试验,均无预防和治疗作用。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_2),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_(a-c)对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。     

3,4-二甲氧基苄胺的合成

[目的] 探讨3，4-二甲氧基苄胺的合成方法。[方法] 设计两条合成路线：路线Ⅰ，以香兰素为原料，经甲基化、肟化及铝镍合金还原得目标物；路线Ⅱ，以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经氯化、氨解及还原得目标物。[结果]两种方法所合成的目标物结构经FSI( )MS、1HNMR得以确证；路线I总收率为81．7％，路线I总收率为55．6％。     

3,4-二氟苯甲腈的制备

价廉易得的对氯苯甲腈经硝化、氟交换制得4-氟-3-硝基苯甲腈,再经还原、重氮化,最后经schiemann反应得剑中间体3,4-二氟苯甲腈,总收率约48%.     

3，4-二羟基二苯甲酮的制备

3,4-二羟基二苯甲酮(1)是一种重要的医药中间体,其结构类似物可用于合成光引发剂、紫外吸收剂及某些抗真菌化合物。1的合成报道很少,本研究参考2.4-二羟基二苯甲酮等的合成方法,     

催化加氢法制3,4-二氯苯胺的工艺研究

目的优化3,4-二氯硝基苯催化加氢工艺。方法选取温度、压力、催化剂用量、溶剂用量和反应时间作为重点考察的影响因素,进行系列对比试验。结果催化剂用量约1.1%,转化率几近100%,选择性98%以上。所得产品色观好,可长期保存不变色,熔点71~72℃,纯度99.5%以上,总收率93%。结论工艺简便,污染小,而产品质量好,收率高,是一种理想的生产方法。     

N－甲基高藜芦胺新合成法

报道盐酸维拉帕米的重要中间体──Ｎ－甲基高藜芦胺的一种新的合成方法。系以愈创木酚为原料经甲基化、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ酰化反应、改良的Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ－Ｋｉｎｄｌｅｒ反应和还原脱硫反应制得。     

6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

苯胺用3-氯丙酰氯酰化得到N-苯基-3-氯丙酰胺,在AlCl3作用下闭环得到3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮后,经HNO3/H2SO4硝化、Pd-C/H2还原反应得到6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮,总收率79%(按实际反应的苯胺计).     

3,4-二乙氧基苯乙腈的合成

以邻苯二酚为原料，经乙基化、氯甲基化、氰化，并在氰化时以三乙胺为相转移催化剂，制得异喹啉类药物中间体3，4-二乙氧基苯乙腈，总收率69％。     

左氧氟沙星中间体苯并噁嗪的拆分

氧氟沙星的合成中间体苯并嗪［（±）１］先与（Ｓ）－Ｎ－对甲苯磺酰脯氨酰氯反应，经结晶分离，其母液（２ａ）水解后所得游离碱（１ａ）再与（１Ｓ）－（＋）－１０－樟脑磺酸成盐，重结晶后的盐（３）碱析得所需（Ｓ）－苯并嗪［（－）１］。     

3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮衍生物的设计合成及抗精神分裂活性研究

目的 设计合成3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物,考察其对D2、5-HT2A、5-HT1A受体的亲和力,并对代表化合物进行体内抗精神分裂活性测试.方法 7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮与二卤代烷进行O-烷基化反应,再与相应的哌啶衍生物反应得到目标产物(Ⅰ1～Ⅰ11);对目标化合物进行了D2、5-HT2A...     

Synthesis of N-[3,4-dimethoxyphenyl)propanoyl]pyrrole, a metabolite of Piper brachystachyum

N-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propanoyl]pyrrole (1) has been synthesized in three steps starting from veratraldehyde (2) with an overall yield of 66%.