内质网应激与糖尿病

未折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔蓄积及细胞内稳态的破坏将导致内质网应激。适宜的应激有利于细胞内环境的恢复 ,然而严重而持久的内质网应激反应将导致内质网功能受损 ,诱导细胞凋亡。β细胞具有高度发达的内质网 ,是对内质网应激最敏感的细胞之一 ,内质网应激介导的 β细胞凋亡参与了糖尿病的发生。     

低氧微环境下内质网应激及其相关疾病

内质网应激是细胞应激的重要组成部分,是真核细胞的一种保护性反应。氧分压改变（如低氧）是重要的应激条件,显著影响细胞的生物学表型及细胞行为（生存、迁移及侵袭等）。细胞通过内质网应激降低胞内未折叠蛋白的浓度,抑制未折叠蛋白凝集的发生。近来发现内质网应激与肿瘤、糖尿病及炎症等多种疾病的发生、发展密切相关,组织局部的低氧微环境是这些疾病的特征之一。因此对低氧导致的内质网应激的发生及其机制的研究,对肿瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病治疗新策略的发展具有重要意义。     

内质网应激在糖尿病及糖尿病肾病中的研究进展

内质网（ER）是细胞内重要的细胞器,多种因素可导致ER内稳态失衡,功能发生改变,称为内质网应激（ERS）。ERS首先触发未折叠蛋白反应,增强细胞的存活能力。如果ERS持续存在,各种刺激超出了细胞处理能力,则将启动相关凋亡途径诱导细胞凋亡。越来越多的研究表明,ERS在糖尿病及其并发症脏器损害过程中普遍存在并发挥着重要作用。     

自噬在糖尿病肾病发病机制中的研究进展

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是世界范围内终末期肾病最常见的病因,深入开展DN发病机制及治疗策略的研究具有重要现实意义.自噬是细胞降解和回收大分子和细胞器的一种机制,在细胞生物功能及病理损伤中均发挥着重要作用.研究发现,自噬通过参与足细胞、肾小管上皮细胞以及糖代谢氧化应激、内质网应激等的调...     

AGEs介导的糖尿病肾损伤机制及二甲双胍的干预作用

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的常见的慢性微血管并发症之一。慢性高糖状态下糖基化终末产物(AGEs)形成增加,诱导肾脏氧化应激和内质网应激,参与糖尿病肾病的发生与发展。二甲双胍是目前临床治疗糖尿病的最常用药物之一。越来越多的研究表明,二甲双胍除了最主要的降糖作用外,其尚可抑制AGEs形成和具有抗氧化作用,深入研究AGEs与DN的关系,有助于进一步了解DN的发病机制并对干预其发生和发展具有重要的指导意义。     

内质网应激与缺血性心脏病

内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)与缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)的发病机制密切相关。内质网应激的保护机制有利于心肌细胞应付缺血、维持细胞稳态;而过度内质网应激引起的损伤机制则在心肌缺血后心肌细胞凋亡中发挥了重要作用。本文主要就内质网应激及缺血性心脏病的研究进展作一综述,为缺血性心脏病发病机制的研究及临床治疗提供新的理论依据。     

糖尿病性冠状动脉粥样硬化机制的研究进展

糖尿病患者患冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率是非糖尿病的4倍,近几年来提出的相关发病机制包括Amadori型糖基化合物作用、羧甲基赖氨酸形成、清道夫受体上调、泛素-蛋白酶体系统激活、内质网应激、精氨酸代谢异常、激活血小板源性生长因子途径、透明质烷代谢紊乱和瘦素水平改变等。这些机制的阐述,有利于指导临床对糖尿病性冠状动脉粥样硬化性心脏病及其并发症的预防和治疗。     

内质网应激与心血管疾病

内质网应激是细胞内一种适应性机制,持续或过强的内质网应激则诱导细胞凋亡,造成组织损伤.多项研究显示内质网应激是多种心血管疾病如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥大、心力衰竭及糖尿痛心肌病等发生、发展的共同通路,干预内质网应激可能成为心血管疾病治疗的新靶点.     

内质网应激对胰岛β细胞凋亡的损伤效应

胰岛β细胞具有高度发达的内质网,是对内质网应激最敏感的细胞之一.内质网应激是胰岛β细胞在受到应激条件下,细胞的适应性反应.内外环境中的多种因素：氧化损伤、脂毒性、细胞因子作用等均可打破内质网的稳态,导致蛋白质折叠障碍或错误折叠,进而触发内质网应激.严重而持久的应激将导致β细胞的凋亡,参与多种代谢性疾病乃至多种疾病的发生.综述多种因素诱导的内质网应激对胰岛β细胞的损伤效应.     

内质网应激介导神经变性疾病错折叠蛋白的神经毒性

神经变性疾病(neurodegenerative diseases,NDD)的共同病变基础是细胞内的蛋白处理机制失效而出现错折叠蛋白的集聚并产生神经毒性[1].环境毒素作用、氧化损伤、线粒体功能失常、胞内Ca2 失衡等因素均可能与NDD的发病有关[2].但面对错折叠蛋白,细胞必然通过内质网启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),这就提示我们内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERstress)可能在NDD发病过程中起关键作用.近期研究表明,内质网应激广泛存在于各种NDD中,并介导错折叠蛋白产生神经毒性及细胞凋亡作用.这里我们主要对内质网应激在发病率最高的3种NDD中所起的作用加以阐述,以期为未来NDD的研究及治疗提供切实可行的思路.     

肝纤维化大鼠肝细胞内质网形态及GRP78表达的研究

目的: 观察四氯化碳(CCl₄)致大鼠肝纤维化过程中内质网形态及内质网应激标志性蛋白——葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的表达变化, 探讨内质网应激在肝纤维化发病机制中可能的作用。方法: 雄性Wistar大鼠皮下注射CCl₄制备肝纤维化模型,分别在4周及8周处死大鼠测定肝脏指数、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性, 观察肝组织病理改变和肝细胞内质网形态, 免疫组化和real-time PCR分别检测肝组织GRP78蛋白及mRNA表达变化。结果: 肝纤维化组大鼠肝脏指数、血清ALT和AST活性显著高于正常对照组(P<0.01),肝纤维化明显, 电镜下见肝细胞内质网扩张,数量明显减少; 肝细胞胞浆中GRP78蛋白表达量及mRNA表达量较正常组显著增加(P<0.01)。结论: 在CCl₄诱导的肝纤维化发生过程中肝细胞内质网形态有明显损伤性变化, 内质网应激蛋白GRP78蛋白及基因表达水平明显增加, 提示内质网应激参与肝纤维化发生发展。     

黄芪与葛根素联用对KKA~y小鼠肾脏内质网应激相关PERK通路的影响

目的:研究黄芪注射液与葛根素注射液合用对小鼠糖尿病肾病内质网应激中蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)通路相关因子的影响。方法:将12周龄的雄性KKAy小鼠随机分成模型组和治疗组,每组14只,分别注射生理盐水或黄芪、葛根素注射液合剂,14只同龄雄性C57BL/6J小鼠为正常组。于16周龄时处死小鼠,电镜观察各组小鼠肾脏形态改变,通过real-time PCR和Western blot法检测PERK、真核起始因子2α(e IF2α)和葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的mRNA及蛋白表达。结果:模型组及治疗组小鼠肾小管上皮细胞细胞核、内质网和线粒体肿胀。模型组PERK、e IF2α及GRP78的mRNA及蛋白表达均高于正常组(P0.05),治疗组较模型组下降。结论:黄芪注射液同葛根素注射液联用可能通过减少PERK、e IF2α及GRP78的表达降低2型糖尿病KKAy小鼠肾脏过强的内质网应激。     

替米沙坦通过抑制胰岛内质网应激减少STZ致长期高脂喂养大鼠糖尿病的发生

目的:研究肾素血管紧张素Ⅱ受体阻断剂替米沙坦对长期高脂喂养大鼠链脲佐菌素(STZ)致糖尿病的发病率和胰岛β细胞功能的影响及其作用机制。方法:以高脂高热量饮食饲养Wistar大鼠,16周后以替米沙坦干预,24周后1次性给予小剂量STZ,注射STZ1周后行静脉胰岛素释放实验检测胰岛β细胞功能;采用反转录-聚合酶链反应及免疫组化法检测胰岛内质网应激因子及胰岛素的表达。结果:与高脂+STZ组相比,高脂+替米沙坦+STZ组大鼠糖尿病发病率明显下降,胰岛素最大分泌量增加了56.9%,早期胰岛素分泌指数(EISI)及急性胰岛素分泌反应(AIR)升高了1.98倍和0.88倍,β细胞内胰岛素表达量及胰岛素阳性表达细胞密度明显增加,胰岛β细胞内质网应激凋亡相关分子免疫球蛋白结合蛋白、C/EBP同源蛋白基因表达及Bax蛋白表达均显著下降。结论:肾素血管紧张素系统(RAS)阻断可以增强长期高脂喂养大鼠对STZ性糖尿病的抵抗性,减少β细胞内质网应激介导的凋亡因子的表达。减弱胰岛内质网应激可能是RAS阻断而改善β细胞功能、减少糖尿病发生的重要机制之一。     

动脉粥样硬化中炎性反应与内质网应激的相互作用简

 炎性反应和内质网应激均是动脉粥样硬化发生和发展过程中的重要事件。炎性反应可通过多条途径诱发内质网应激，而内质网应激在疾病的不同阶段可抑制或者促进炎性反应。     

动脉粥样硬化中巨噬细胞凋亡与内质网应激机制

巨噬细胞是机体免疫系统的重要细胞成份,具有多种生理功能,在动脉粥样硬化等血管疾病的发生和发展中具有重要作用.巨噬细胞凋亡是造成动脉粥样硬化斑块不稳定的重要因素,在晚期动脉粥样硬化中,内质网应激与巨噬细胞凋亡密切相关.目前已知的巨噬细胞凋亡途径包括外源性的死亡受体途径、内源性的线粒体途径及内质网应激凋亡途径,其中内质网应...     

内质网应激中活化转录因子6通路及相关调控因子对未折叠蛋白反应的调控

目的内质网应激在多种疾病的发病机制中起到关键作用,持续或强烈的内质网应激反应可诱导细胞凋亡。作为一种内质网跨膜蛋白,活化转录因子6(ATF6)可以感受内质网应激并传递信号诱导未折叠蛋白反应。我们主要对ATF6通路以及其调控凋亡的机制进行综述,重要概述了相关激活剂和抑制剂,希望能为一些神经退行性疾病的治疗提供参考。     

内质网应激与prion疾病

1 引言 内质网(endoplasmic reticulum, ER)是真核细胞中钙离子贮存库,也是调节蛋白质合成及合成后加工、折叠和聚集的场所,是一种重要的细胞器.近年来,在生物医学研究领域中出现了一个新概念-"内质网应激"(ER stress),即:在饥饿、影响钙离子平衡的药物、影响蛋白质翻译后修饰、结构异常蛋白堆积以及一些有害因素等的诱发下,导致细胞内质网内稳态失衡、生理功能发生紊乱的一种亚细胞器的病理过程[1].     

重组球形脂联素减轻糖尿病小鼠肾脏损伤

目的探讨重组球形脂联素(APN)是否通过调节自噬和内质网应激减轻糖尿病小鼠肾脏损伤。方法将小鼠随机分为对照组、糖尿病模型组、脂联素低和高剂量组(腹腔注射5和15μg/kg重组球形脂联素),每组8只。8周后取血用生化方法测定血糖、尿素氮和肌酐,用酶联免疫法测定胰岛素;取双侧肾脏计算肾脏质量/体质量;取部分肾脏皮质行HE染色,余保存于-70℃冰箱待用;用实时定量PCR测定内质网应激指标(GRP78、CHOP和caspase-12)和自噬指标(LC3、Beclin1和p62)mRNA表达。结果与对照组比较,模型组小鼠血糖、肌酐、尿素氮、肾质量/体质量水平均显著升高(P<0.05);胰岛素水平显著降低(P<0.05);肾脏病理改变加重;肾脏GRP78、CHOP、caspase-12和p62 mRNA表达显著升高(P<0.05);LC3和Beclin1 mRNA表达显著降低(P<0.05)。与模型组比较,脂联素可显著缓解模型组的上述变化(P<0.05)。结论重组球形脂联素通过调节自噬和内质网应激减轻糖尿病小鼠肾脏损伤。     

内质网应激介导胃肠道间质瘤细胞侵袭与迁移的机制研究

目的探讨内质网应激反应蛋白与胃肠道间质瘤(GIST)细胞发生侵袭和迁移的作用及可能机制。方法使用10%胎牛血清传代培养GIST882细胞株,采用衣霉素诱导GIST882发生内质网应激反应,并提取细胞总蛋白,采用Western blot检测内质网应激蛋白GRP78的表达,同时检测侵袭和迁移相关蛋白MMP-9的表达;迁移能力的检测采用划痕实验判断细胞在不同时间点的划痕愈合情况;侵袭能力的检测采用Transwell法检测GRP78细胞侵袭到下室的细胞数目。结果与诱导前比较,诱导后12 h和24 h GRP78蛋白表达水平明显增加,且具有明显的时间依赖性,差异具有统计学意义(P<0.05);与未诱导组比较,诱导内质网应激组细胞迁移和侵袭能力明显增强,MMP蛋白表达水平亦明显增加(P<0.05)。结论胃肠道间质瘤存在内质网应激,而内质网应激可以通过上调胃肠道间质瘤细胞MMP-9的表达,而促进细胞侵袭和迁移等恶性生物学行为的发生和发展。     

钙联蛋白调控内质网应激诱导的细胞凋亡

内质网应激(ERS)可诱导多种细胞凋亡,与疾病发生发展密切相关.钙联蛋白(CNX)是内质网中重要的类凝集素分子伴侣,通过参与未折叠蛋白反应募集凋亡相关因子、激活IRE1-JNK激酶等途径,调控ERS诱导的凋亡.本文就其研究现状进行阐述.