微小 RNA对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的研究进展

阿霉素(DOX)是一种具有强效抗肿瘤作用的蒽环类抗生素,其临床应用因其心脏毒性而受到限制,但其发病机制仍未完全了解.近年来,许多研究提出微小RNA(miRNA)在DOX诱导心脏毒性过程中有重要作用,它可调节心肌细胞的凋亡、自噬相关基因表达稳定性,现就近期miRNA的研究结果,尤其是miRNA在DOX诱导心肌细胞损伤分子机制以及与上下游相关基因的调节作用做一综述.miRNA可能成为DOX心脏毒性新的诊断性生物学诊断指标,miRNA激动剂或拮抗剂和外源性miRNA模拟药可能成为今后治疗DOX所致心脏毒性的新靶点.     

抗肿瘤药物多柔比星的PBPK模型研究进展

多柔比星（doxorubicin， DOX）在临床广泛应用于实体肿瘤、淋巴瘤和白血病等的治疗。DOX的细胞毒性作用和心脏毒性作用，使得其在发挥抗肿瘤作用的同时也产生严重毒副作用，限制了临床应用。这促使研究者不断深入了解其体内药动学、作用机制，找到适宜的临床治疗方案，以及开发出新的制剂或给药系统。在DOX的研究过程中，基于生理的药物动力学模型（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）发挥了非常重要的作用。本文从DOX的PBPK模型发展到应用于DOX给药方案设计、药动学影响因素分析、细胞毒性和心脏毒性作用机制以及指导DOX前药及新制剂开发研究等方面进行介绍，对DOX的PBPK模型发展及其应用进展进行了概述。     

白藜芦醇对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的研究进展

阿霉素是多种血液恶性肿瘤和实体瘤的主要治疗药物。然而,其临床应用受剂量相关性心脏毒性的限制。阿霉素诱导心脏毒性的机制可能涉及多种信号通路,包括自由基产生、钙超载、线粒体功能障碍、细胞凋亡和自噬。已有研究表明白藜芦醇与阿霉素联合用药可以预防心脏毒性,并且对肿瘤细胞发挥协同治疗效应。主要对白藜芦醇的心脏毒性保护作用进行综述,阐明白藜芦醇在阿霉素诱导心脏毒性中保护作用的机制。     

金属硫蛋白对阿霉素心脏毒性的保护作用及其对ONOO^-生成的抑制

目的研究金属硫蛋白(MT)对阿霉素(DOX)所致心脏毒性损伤的保护作用及其对过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)生成的抑制。方法MT野生型小鼠(MT / )及MT敲除小鼠(MT-/-)随机分成4组,即对照组,DOX处理组,锌处理组,锌预处理 DOX组。动物连续两天皮下给予ZnSO4(300μmol/kg)或生理盐水,第3天单次腹腔注射DOX(15mg/kg)或生理盐水。给药后第4天进行血浆肌酸激酶(CK)活力和心肌型肌钙蛋白(cTnT)含量测定,心脏病理组织学检查,以及心脏组织中3-硝基酪氨酸(3-NT)的免疫组织化学分析。结果DOX给药引起MT / 和MT-/-小鼠心肌组织出现严重的毒性损伤,表现为血浆CK活性和cTnT含量升高,心肌组织HE染色异常;锌预处理诱导了MT / 小鼠MT的高表达,从而抑制了DOX诱发的心脏毒性作用;而MT-/-小鼠因MT基因的缺失,虽也经锌诱导,但无法有效保护心脏免于遭受DOX的心脏毒性作用。进一步的研究发现,DOX明显引起心脏组织ONOO-生成增加,而MT高表达的情况下抑制了DOX引起的上述变化。结论锌诱导的MT对DOX引起的心脏毒性具有保护作用,这种保护作用可能与抑制DOX引起的ONOO-生成增加有关。     

锌诱导金属硫蛋白表达对多柔比星心脏毒性的保护作用及其机制(英文)

目的:研究Zn诱导金属硫蛋白(metallothionein,MT)表达对多柔比星(doxorubicin,DOX)心脏毒性的保护作用及其机制。方法:雄性C57／BL6J小鼠随机分成4组(n=6),即对照组(control)、给药组(DOX)、预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX)。动物单次腹腔注射DOX(20 mg·kg-1)或等剂量的生理盐水(NS),此前24 h及48 h分别给予ZnSO4(300μmol·kg-1,sc)或等剂量的NS预处理。DOX给药后d 4,测定血浆肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活性;光学显微镜检查心脏组织形态学改变;测定心脏组织匀浆中MT、丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶((CAT)活性并测定组织过氧化氢(H2O2)浓度。结果:与对照组相比,Zn能显著诱导心脏MT的过表达,而对CK、LDH、MDA、GSHpx、SOD、CAT、GSH、H2O2以及组织形态学无明显影响;给药组病理学检查可见心肌纤维浊肿、肌浆溶解、胞核淡染或固缩,CK、LDH及MDA升高,组织GSHpx、SOD活性及GSH含量显著下降,CAT活性及H2O2浓度升高;Zn预处理能显著抑制DOX诱导的心脏毒性效应,心脏毒性损伤明显减轻。提示Zn预处理诱导心脏MT过表达后,MT可作为体内有效的抗氧化物拮抗DOX心脏毒性。结论:Zn诱导MT表达对DOX心脏毒性具有明显的保护作用,其机制可能与MT体内清除自由基功能有关。     

NOD样受体蛋白 3炎症小体在多柔比星诱导心脏毒性中的意义

晚期肿瘤病人的生命周期因新药的出现不断延长,同时,抗肿瘤药物所致的毒副作用也受到重视。多柔比星( DOX)作为强大的广谱抗肿瘤药物虽极大地延长了肿瘤病人的生存周期,但其诱导的剂量相关性的心脏毒性限制了其临床应用。 NOD样受体蛋白 3(NLRP3)炎症小体在 DOX诱导的心脏毒性( DIC)的炎症过程发挥着重要作用,且一些炎症小体抑制剂还可减轻 DIC。该文根据近 5年的最新进展,围绕 NLRP3炎症小体参与 DIC的作用及机制等做一归纳、总结。     

乙肝病毒x蛋白结合蛋白抑制阿霉素诱导HepG2细胞凋亡的机制研究

目的探讨乙型肝炎病毒x蛋白结合蛋白(hepatitis Bvirus x-interacting protein,HBXIP)抑制阿霉素(doxorubicinhydrochloride,DOX,adriamycin,ADM)诱导HepG2肝癌细胞凋亡的作用及可能的分子机制,为研究肝细胞癌的临床耐药性奠定基础。方法以建立的稳定高表达HBXIP基因的HepG2细胞系为研究对象,分别用不同浓度的DOX处理高表达HBXIP组及对照组细胞,MTT法检测细胞的生存率,DAPI染色及Annexin V-FITC/PI染色检测细胞凋亡,免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果 MTT结果表明,DOX能够抑制HepG2细胞的存活,但HBXIP对DOX诱导的HepG2细胞凋亡作用具有明显的拮抗效应,并抑制DOX诱导的caspase-3、caspase-9及其底物PARP的活化,同时促进Bcl-2蛋白的表达。结论 HBXIP蛋白能够抑制化疗药物DOX诱导的HepG2细胞凋亡,其机制可能与调节胱天蛋白酶家族关键因子的活性相关。     

多柔比星心脏毒性机制研究进展

<正>多柔比星(Doxorubicin,DOX,又称阿霉素)属蒽环类抗生素[1],是目前最有效的抗肿瘤药物之一,但严重的剂量依赖性心脏毒性限制了其临床应用。首次使用DOX后就可能诱导心脏毒性的发生,开始没有明显的临床症状,持续使用可以导致     

2023美国心脏协会癌症治疗相关高血压科学声明解读

2023年1月,美国心脏协会(AHA)发布癌症治疗相关高血压科学声明,对其发病机制和临床管理进行综述。现代抗癌治疗多以心血管毒性为代价,其中高血压是最常见的副作用之一,尤其是血管内皮生长因子抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂。癌症治疗相关高血压通常是剂量限制性,并且在中断或停止治疗后通常是可逆的。高血压的确切分子机制尚不清楚,近期研究表明,一氧化氮减少、内皮素-1增加、氧化应激、内皮功能障碍、交感神经外流增加和微血管稀疏具有重要作用。结合国际心脏肿瘤学会(IC-OS)的建议,该文对癌症治疗相关高血压的诊断及管理进行解读,目前尚无针对癌症治疗相关高血压患者的降压药物循证证据,故遵循普通人群高血压指南,并且需要多学科合作优化管理,以确保癌症治疗的最佳治疗效果,同时最大限度地减少心血管毒性。     

Salinomycin对乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/DOX的增殖抑制作用及机制

目的本研究旨在探讨Salinomycin对乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/DOX增殖和凋亡的影响及可能作用机制。方法 MTS实验检测Salinomycin对MCF-7/DOX细胞增殖的影响;Annexin V-FITC/PI染色检测Salinomycin对MCF-7/DOX耐药细胞凋亡的影响;DCFH-DA染色检测Salinomycin对MCF-7/DOX耐药细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生的影响;JC-1法测定细胞线粒体膜电位;Western blot法检测细胞凋亡相关蛋白BAX、BCL-2、caspase-3和caspase-9的表达变化。结果 Salinomycin能明显抑制MCF-7/DOX耐药细胞增殖,且具有浓度依赖性;流式分析发现Salinomycin能够诱导MCF-7/DOX细胞凋亡,增加细胞内ROS水平,降低细胞线粒体膜电位;与对照组相比较,Salinomycin处理明显抑制BCL-2的表达,上调BAX、cleaved caspase-3和cleaved caspase-9的蛋白表达;抗氧化剂N-acetylcysteine(NAC)则逆转上述作用。结论 Salinomycin能够诱导MCF-7/DOX细胞凋亡,其机制可能与Salinomycin诱导ROS的产生,激活线粒体凋亡途径有关。