磷酸二酯酶5抑制剂改善阿尔茨海默病认知功能的研究进展

近年研究发现磷酸二酯酶5(Phosphodiesterase-5,PDE5)在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发生发展过程的作用倍受关注,其抑制剂可明显增强动物和人的认知功能,其机制与干预AD发病过程如改善血管功能紊乱、促进神经递质释放、促进神经再生及抗凋亡等作用有关。因此,PDE5抑制剂可能为AD的治疗提供新方向。本文中,笔者结合国内外相关研究进展,重点阐述PDE5抑制剂对AD的保护作用及其相关作用机制。     

磷酸二酯酶7:一个新的抗炎免疫药物靶点研究进展

磷酸二酯酶(phosphod iesterases,PDEs)作为体内特异性水解第二信使cAMP和cGMP的唯一蛋白酶家族,参与多种生理病理过程。研究表明PDE7是cAMP特异性的,分为PDE7A、PDE7B两个亚型,主要分布在免疫和炎症细胞中。PDE7作为一个新的潜在抗炎免疫药物靶点,其选择性抑制剂有可能用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、阿尔采末病(AD)等与免疫炎症密切相关的疾病。     

新型磷酸二酯酶特异性抑制剂的发现及识别机制

磷酸二酯酶(PDE)通过催化水解细胞内第二信使(环磷酸腺苷cAMP,或环磷酸鸟苷cGMP),以降低细胞内cAMP或cGMP的浓度,从而中止这两个第二信使所传导的生理作用。PDEs作为新型的药物作用靶点,参与多种疾病的治疗,已成为新药研发的重要靶点。截至目前,已有多个PDE抑制剂药物上市(PDE5:5个,治疗性功能障碍和肺动脉高压;PDE4:3个,治疗慢性阻塞性肺病等),其中最出名的案例是用于治疗男性勃起功能障碍和肺动脉高压的PDE5抑制剂西地那非。然而,低选择性是这些PDE抑制剂的主要缺陷。近期我们针对PDE4,5,8,9和10等亚型,通过基于结构的药物分子设计,合成并发现多类高选择性的抑制剂。如,1)合成近150个PDE9抑制剂,从中发现抑制效应最强的高选择性先导结构3r。3r(IC_(50)=0.6 nmol·L~(-1),对PDE1选择性为788倍),活性和选择性均明显优于临床Ⅱ期的辉瑞抑制剂PF-04447943。通过晶体结构分析,发现3r与PDE9特有残基Y424形成氢键,是其具有高倍选择性的结构基础,这为PDE9高选择性抑制剂提供了新的设计策略。此外共晶结构还揭示3r和A452形成一个氢键,而PF-04447943未显示这种结合模式。通过设计与A452形成氢键,可提高化合物的抑制效应。2)合成近100个多个PDE5抑制剂,从中发现抑制剂从中发现抑制效应最强的高选择性先导结构1610。1610(IC_(50)=5.0 nmol·L~(-1),对PDE6选择性为100倍)的抑制活性与辉瑞药物西地那非相当,但选择性均明显优于西地那非(对PDE6选择性为2~3倍),动物实验也显示该类药物的抗动脉高压效果明显优于对照药物西地那非。通过分子模拟分析,发现1610进入靶标结构的Q2口袋,是1610具有100倍选择性的结构基础,这为PDE5高选择性抑制剂提供了新的设计策略。     

磷酸二酯酶9及其抑制剂的研究进展

目的为磷酸二酯酶9(phosphodiesterase 9,PDE 9)的研究与开发提供参考。方法查阅PDE 9及其抑制剂的研究开发现状的多篇相关文献,进行整理和归纳。结果大多数PDE9抑制剂都能选择性地在体外和体内抑制PDE 9,并取得较好的药理活性。结论PDE 9将成为药物治疗的新一代靶点,其抑制剂的研究与开发具有广阔的发展前景。     

磷酸二酯酶在慢性疼痛与阿尔茨海默病共病中的作用研究进展

慢性疼痛与阿尔茨海默病（AD）是困扰人类的两大疾病。流行病学调查显示,慢性疼痛患者常伴有情感和认知功能异常,而AD患者也常伴有慢性疼痛,这提示慢性疼痛与AD可能存在相似或共同的病理生理机制,但其详细机制尚不明确。磷酸二酯酶（PDE）具有特异性水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和（或）环磷酸鸟苷（cGMP）的功能。最新研究报道,PDE家族中PDE2,4,5或7亚型可通过激活cAMP/蛋白激酶A和（或）cGMP/蛋白激酶G,促进其下游信号通路磷酸腺苷反应元件结合蛋白的磷酸化和脑源性神经营养因子的表达,从而不同程度地改善AD小鼠的认知功能障碍,缓解慢性疼痛小鼠的痛觉异常。本文综述PDE在慢性疼痛和AD共病中的作用及相关机制。     

磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶5（PDE5）是磷酸二酯酶家族中的一员,以水解和环磷酸鸟苷为主,广泛分布于血管平滑肌和气管平滑肌,在血小板、肾脏以及阴茎海绵体也有分布。临床试验证明,PDE5抑制剂具有降低肺动脉高压、抗血栓、治疗心绞痛和勃起功能障碍等作用。综述PDE5的分子结构、调节机制以及PDE5抑制剂的构效关系和临床应用。     

磷酸二酯酶4抑制剂临床及安全性研究进展

磷酸二酯酶4 (phosphodiesterase 4, PDE4)是磷酸二酯酶家族中重要成员之一,可特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP),通过改变cAMP浓度引发下游磷酸化级联反应,与多种疾病密切相关。靶向PDE4的抑制剂临床研究包括呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及皮肤病等多种疾病领域。但是在已上市的PDE4抑制剂临床研究中发现,大多数药物的恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率较高,限制了其临床应用。因此本综述总结了已上市PDE4抑制剂的临床进展及安全性问题,结合PDE4蛋白结构分析、PDE4抑制剂的作用机制及相关不良反应机制研究,阐述了PDE4抑制剂产生不良反应的主要原因,旨在为开发安全有效的PDE4抑制剂提供参考。     

磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶5(PDE5)属超家族酶,催化第二信使c GMP转化为GMP。磷酸二酯酶5抑制剂主要用于治疗勃起功能障碍,目前已有多种药物(西地那非、伐地那非等)上市,此外,PDE5抑制剂亦可用于治疗高血压、冠心病和前列腺增生等疾病。本文重点介绍已上市、处于临床试验阶段以及文献报道的PDE5抑制剂,并对其活性及构效关系进行综述。     

磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展

目的：介绍磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展。方法：以国外有代表性的文献为依据，进行分析、归纳和整理。结果：综述了这类化合物的作用机制、构效关系及其他相关活性的研究进展。结论：磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂的活性与治疗阳瘘的作用密切相关，其最初是作为治疗心血管系统的药物来研究，现在对阳瘘治疗研究是普遍关注的热点。     

磷酸二酯酶4及其抑制剂在学习记忆中的作用

环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是环核苷酸的唯一细胞内水解酶,因而PDE抑制剂可以通过阻碍环核苷酸的分解,参与生物功能的调节。磷酸二酯酶4(PDE4)是PDE大家族的成员之一,PDE4抑制剂在临床上主要用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、自身免疫性疾病(如银屑病)、过敏性疾病及抑郁症。近年来,越来越多的研究表明PDE4可以通过多种途径影响学习记忆的过程,相应的抑制剂能够通过调控细胞内cAMP水平来改善中枢神经系统退行性疾病所致的学习记忆障碍。本文综述了PDE4在学习记忆调节中的作用及其抑制剂在治疗学习记忆障碍疾病中的应用。     

磷酸二酯酶4研究进展

环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)对于细胞的许多功能有重要作用。磷酸二酯酶(PDEs)催化cAMP和cGMP水解开环分别生成AMP和GMP,这是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDEs可分为11个家族,其中有8个家族可以水解cAMP,包括能专一性地水解cAMP的PDE家族(如PDE4),和既可水解cAMP又可水解cGMP的PDE家族。PDE4同工酶主要存于在炎症细胞中。PDE4可分为A、B、C、D 4个亚家族,根据其N端的特殊结构,有长、短和超短三种形式。PDE4催化区三维结构的阐明有助于它们功能的研究和相关药物的设计。PDE4通过与其它蛋白如抑制蛋白、A激-酶锚定蛋白(AKAP)以及活化的C激酶1受体(RACK1)等相互作用使cAMP浓度区域化,选择性地调节各种细胞功能。PDE4作为一个治疗靶点,研究其选择性抑制剂具有重要的意义,可以用于治疗由炎症引起的疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损造成的中枢神经系统疾病。     

磷酸二酯酶3：药物开发的新靶点

磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）是水解环磷酸腺苷（3’,5’-cyclic adenosine monophos-phate,cAMP）和环磷酸鸟苷（3’,5’-cyclicguanosine monophosphate,cGMP）重要的酶。其中,PDE3由2个基因组成,在体内广泛分布,其抑制剂在抗血小板聚集、扩张血管上起重要作用。研究显示,PDE3抑制剂具有神经保护作用,为寻找防治脑缺血的药物开辟了新的途径。     

选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的研究

磷酸二酯酶Ⅳ（PDE－4）主要分布于各类炎性细胞，能专一性水解环腺苷酸（cAMP),促进炎症的发展。PDE－4抑制剂通过选择性抑制PDE－4、使胞内cAMP水平升高，在抗炎和抗哮喘方面显示了广阔的应用前景。将PDE－4抑制剂分为儿茶酚醚类、苯甲酰胺类、喹唑啉二酮类、黄嘌呤类、苯并呋喃类等，分别综述其构效关系研究和临床开发应用。     

磷酸二酯酶9A抑制剂LW33的合成

目的:改进LW33的制备工艺.方法:以2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛和环戊基肼盐酸盐为起始原料,通过3步反应合成了磷酸二酯酶9A(PDE 9A)抑制剂LW33{(S)-6-[1-(4-氯苯基)乙氨基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}.结果:目标产物结构经1H核磁共振(1H-NMR)、13C核磁共振(13...     

磷酸二酯酶3抑制剂的功能和临床应用

磷酸二酯酶3（PDE3）是cAMP的水解酶,参与人体许多生理活动的调节。磷酸二酯酶3抑制剂升高细胞内cAMP水平,具有强心、血管舒张、抗血小板凝聚、抗增殖等作用,在心力衰竭和间歇性跛行等症的治疗中具有临床价值。     

磷酸二酯酶5抑制剂的发现和治疗用途

磷酸二酯酶5抑制剂可选择性阻断cGMP的酶水解，最终引起血管平滑肌的松驰。这一作用靶目前主要用于人类勃起功能障碍的治疗。本文综述了其作用机制，磷酸二酯酶的生物学生物化学特点，新的磷酸二酯酶5抑制剂的构效关系以及其他药理学活性。     

磷酸二酯酶5抑制剂的进展与评价

目的:评价磷酸二酯酶5抑制剂的进展与临床合理应用.方法:采用近期国内、外相关文献进行综述.结果与结论:伴随社会的发展,性健康逐渐引起人们的认识.20世纪90年代一项药物研究的突破,促使药物的性质由治疗转向提高生活质量.磷酸二酯酶抑制剂可使环磷酸鸟苷酸的水平增高,促使男性阴茎勃起,受得了临床和患者的青睐.西地那非的上市为男性勃起功能障碍的治疗提供了全新的效果,标志着一个新的里程的开始.