整合动态PK-PD相关性分析在中药药效物质基础发现中的研究策略

中药药效物质基础研究是解释中医药作用机制的基石,然而中药复方作为一个复杂体系,作用机制与体内效应过程不明确等问题长期桎梏中医药事业的发展。药动学-药效学（PK-PD）相关性研究是动态表征和定量描述活性成分与药理作用之间相关性的有效方法,将时间、浓度和效应结合起来,已经成为阐明中药药效物质基础的技术策略,但是目前研究大都集中在结构明确的化学药物,缺乏符合中医药发展模式的相关策略。因此,非常有必要深入挖掘新的研究策略,建立符合中医药特色的PK-PD模型,通过进行方法开发与技术重组,利用从化学物质基础、关键成分的筛选、整合PK-PD相关性的多维整合的研究思路,引入代谢组学等现代技术手段,全方位、及时灵敏地表征药效特点,评价药动学考察药物机制研究,旨在构建更易于发现药效物质的技术体系,为阐明中药复方的药效物质基础提供参考。     

中药及其组分配伍的整合作用研究实践与进展

中药现代化研究的重要任务之一即明确中药(方剂)复杂药效物质基础及其配伍机制,但几十年来大部分中药的确切机制仍没有被阐明。原因一,中药的靶点不是西方人所理解的病的靶点,而是证的靶点。证强调疾病表型之间的关联,故中药的靶点是联系的靶点,组合的靶点;原因二,中药药效的物质基础不是一种有效单体,而是多种成分的有效组方。方是在证的基础上进行合理配伍和加减而建立的,是有规律和规则的,相应的中药不是孤立地作用于病的靶点而是系统地作用于证的靶点。西医有可以治疗该疾病相应靶点的药物,那么中医就有该证相应组合靶点的复方。目前认为,中药配伍的意义在于通过由特定活性物质群介导的多靶点、多途径整合作用发挥方证对应的终末效应。同时将中药配伍筛选为有效组分配伍,利用有效组分配伍阐明中药整合作用已成为近年来的普遍研究模式。而在传统的实验药理上,融合数学、生物信息学等多学科的定量药理学、逆向药理学、多向药理或网络药理学有助于理解中医药在治疗复杂性疾病中体现的整体性、系统性特点。     

中药血清药理学、血清药物化学研究进展

中药药效物质基础是中药研究的核心,也是中药现代化的关键,但由于中药化学成分的复杂性以及有效成分对机体作用的协同性,中药药效物质基础研究十分困难,目前还没有一种理想的研究方法,已成为制约中医药现代化发展公认的瓶颈问题[1]。寻找适合中药复杂体系的研究方法,阐明中药药效物质基础,一直是中药研究的关键科学问题,这已列入国家中长期科学和技术发展规划纲要、＂重大新药创制＂科技重大专项和中医药创新发展规划纲要相关领域和主题的重要内容[2]。现今国内外中药药效物质基础的主流研究模式是化学分离后逐个进行活性测试或活性导向下的追踪分离[3],所确定的成分是否是药效的代表性成分有待商榷[4]。首先,中药是多成分、多靶点的复杂体系,所体现的治疗效果也往往是多种成分作用于不同靶点的整合结果,这也是中药的特色和优势[5],     

中药多组分体内过程与药效关联研究的探索

目前,威胁人类健康的主要疾病从传染性疾病向慢性非传染性疾病如肿瘤、心脑血管疾病等转变,该类疾病的发生发展是由多因素所导致的。而中药有效组分能够通过对机体多途径、多靶点的调节作用,进而达到标本兼治、综合调理的目的,对这类慢性非传染性疾病有着独特的治疗作用。然而,由于中药具有多成分多靶点、代谢复杂、药效输出广泛的特点,是中药研究中的重大科学问题之一。本团队创建了中药多组分药代动力学研究过程中的诸多关键技术,包括"特征诊断离子延伸"策略,"质量亏损过滤"策略和"诊断离子桥联网络"策略等,这些关键技术的实施基本解决了中药体内外物质组测定难的问题,得到了国内外同行的高度认可。在解决了中药多组分测定的基础上,围绕中药药动学研究的实际问题,通过药动学、药效学、代谢组学、化学信息学等多学科结合手段,自主创新,构建了中药体内外物质组关联分析技术、中药同系成分定量构代(QSMR)研究技术和中药药动学参数拓展分析技术三大中药药动学关键技术,形成了中药药动学研究的技术新体系,促进了中药药动学的研究。与此同时,由于中药成分群在生物体内代谢的广泛性,给中药体内药效物质基础解析带了极大挑战,传统的沿用化学药物经典代谢理论和技术并不适用于中药多组分代谢的研究,亟待突破。因此,本团队提出了中药"多向代谢"新理论,指出中药代谢途径包括:(1)Ⅰ/Ⅱ相代谢:经由经典的Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应,产生新的物质;(2)量变代谢:中药同系成分群发生水解、降解等代谢反应,不产生新的物质,但改变了原中药同系成分群各成分的构成比;(3)内化代谢:经多步生物转化最终代谢成为人体内源性代谢中间体,整合到人体代谢过程中发挥药效作用。中药的这3类代谢反应,均可能通过不同的方式对其整体药效作用产生显著影响,包括产生新的活性代谢产物、改变有效成分构成比和整合调控生物体内源代谢网络等3种方式。阐明中药这3类代谢与整体药效作用的关系,是突破中药体内药效物质基础研究的核心科学问题。将上述新理论和新技术体系应用于名优中药及经典方剂等研究,对中药组分与药效关联研究以及中西药临床联合用药的机制研究进行了广泛而深入的探索,在解释中医中药的科学性、推进中药国际化和现代化中具有重要意义。     

中药活性成分与作用机制——专栏致辞

<正>近年来,药物分析学作为药物研究的“眼睛科学”,在与化学、生物学、医学及药学相关学科的交叉融合过程中实现了创新性发展。它的应用已经涵盖药物早期发现、临床研究、制药过程以及生物体内和代谢过程等的综合评价和动态分析。当前中药现代化研究成为热点,各种药物分析技术已成为中药活性成分分析和作用机制研究的有力手段,其发展面临更大的挑战和机遇。中药是中华民族数千年来与疾病斗争的智慧结晶,是中华民族的瑰宝,其中的天然活性成分及代谢产物是中药发挥药理作用的物质基础,也是制药工业中新药研发的重要来源之一。依靠各种药物分析技术深入挖掘中医药宝库的科学内涵、明确其发挥药效的活性成分、了解活性成分在体内的作用位点以及其作用的分子机制、建立与生物活性相关的质量控制与评价方法、加快实现中医药现代化,是当前我国中药行业及科学研究急需解决的关键问题。     

中药物质基础研究方法评述

目的:探讨中药物质基础研究思路。方法:查阅相关文献,对拆方研究法与整方研究法、代谢研究法与血清药物化学法、中药有效组分模式与谱效关系研究法、分子生物色谱技术与多靶点筛选技术以及系统生物学技术的特点与不足进行总结、分析与比较。结果:上述方法的不足体现在对药效物质的辨识和筛选时脱离了中医药理论,忽视了中药有效成分在体内的动态变化过程。由于现有分析手段的局限性以及定性过程较复杂等原因,限制了上述方法的广泛应用。结论:中药物质基础的研究应依据传统中医药理论,遵循中药的整体性、协同性和多靶点作用特点,最大限度地综合运用现代相关技术去揭示中药复方的物质基础。     

中药血清指纹图谱研究与应用展望

中药化学成分的复杂性和中医理论的特殊性是导致中药药效成分不明确、作用机制不清晰的关键,进而阻遏了传统中医药与现代医学科学融合进程。指纹图谱技术正是契合了中药现代化这一需求而适时出现。近年来,随着众多学者对中药药效物质基础和作用机制研究的关注,中药血清指纹图谱技术正逐步形成,并协同中药血清药物化学、中药血清药理学一起推动着中药药效成分明确化、作用机制清晰化的发展。本文在对这一领域近年新进展作以综述的基础上,展望了中药血清指纹图谱技术的研究和应用前景。     

中药药物代谢动力学研究现状及问题分析

<正>中药药物代谢动力学是应用动力学原理,研究中药活性成分、组分、单味药和复方体内吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME/Tox)的动态变化规律及其体内时-量、时-效关系,并用数学函数加以定量描述的一门新兴学科。开展中药药物代谢动力学研究对阐明和揭示中药药效物质基础和作用机制,设计及优选中药给药     

基于网络药理学的四君子汤治疗胃炎的作用机制研究

目的通过网络药理学预测四君子汤治疗胃炎的主要活性成分和作用靶点,探讨其多成分-多靶点-多通路的潜在作用机制。方法通过中医药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)数据库收集四君子汤及其中4味中药党参、白术、茯苓、甘草的化学成分,经口服吸收率(OB)、类药性(DL)、半衰期(HL)3个条件筛选得到药物的有效成分,通过SwissTargetPrediction数据库进行有效成分靶点预测;同时从TTD、Drugbank和DisGeNET数据库对胃炎的靶点进行检索及筛选;成分靶点与疾病靶点映射后使用Cytoscape 3.2.1软件构建药物有效成分-靶点蛋白相互作用网络,使用String数据库绘制靶点蛋白-靶点蛋白相互作用网络;对靶点蛋白利用DAVID数据库进行GO分析和KEGG分析,构建核心有效成分-核心靶点-代谢通路网络图。结果从四君子汤中筛选出68个化学成分,涉及治疗胃炎的10个靶点;GO分析结果表明其涉及单孢素代谢过程、杂环代谢过程、药物代谢过程、药物分解过程、类固醇代谢过程等9个生物过程,涉及氧结合、单加氧酶活性、氧化还原酶活性等10个分子功能,包括细胞器膜、内质网膜等6个细胞组成;KEGG分析结果表明其可能通过药物代谢-细胞色素P450、亚油酸代谢、细胞色素P 450对外源性物质代谢的影响、神经活性配体与受体的相互作用、化学致癌、类固醇激素生物合成、视黄醇代谢7个信号通路治疗胃炎。结论四君子汤通过多靶点、多通路治疗胃炎,为今后分子机制的研究奠定一定的基础。     

代谢组学在中药药效物质基础和药物作用研究中的进展

中药药效物质基础和药物作用机制研究是中药实现现代化的关键。代谢组学强调把人体作为完整的系统来研究,从整体出发来考察疾病和药物对人体产生的影响,与中医学的思想相一致^[1],它在继承和发扬中医药特色和优势的基础上,研究生命的内在规律,认识疾病的本质,从而阐明中药的效应物质基础和作用机制,     

基于代谢组学的中药药效评价、药效物质发现及作用机制研究进展

中药药效物质及作用机制等中药有效性相关问题的科学阐释是解决制约中药现代化发展的有效途径。代谢组学与中医药的整体观、辨证论治特征相契合,以其高通量、整体性的研究特性高效解析中药整体药效作用过程。将中医药理论与代谢组学技术有机融合,可为深层次阐明中药的有效性、物质基础、作用机制等科学问题提供关键技术。综述了代谢组学方法解决中药药效评价与药效物质研究的具体实践,并对代谢组学策略的未来发展方向进行展望。     

基于网络药理学和生物信息学探讨小柴胡汤治疗肝细胞癌的作用机制

目的 采用TCGA数据挖掘和网络药理学方法分析小柴胡汤治疗肝细胞癌(HCC)的药效物质基础及药理机制.方法 通过TCGA数据库挖掘HCC差异表达基因、通过TCMID、TCMSP数据库和文献检索得到小柴胡汤的活性成分及其作用靶点;绘制韦恩图获得小柴胡汤-HCC共有靶点.通过Cytoscape软件构建疾病-药物-有效成分-...     

大黄附子汤治疗慢性肾衰竭的网络药理学研究及初证

目的:本研究采用网络药理学的方法,探讨大黄附子汤治疗慢性肾衰竭的药效物质基础、具体作用靶点及相关通路,构建"成分-靶点-通路"网络阐述大黄附子汤治疗慢性肾衰竭的作用机制。方法:通过文献和数据库查找大黄附子汤化学成分,采用类药性、药物动力学特征及适当的补偿机制对成分进行评估筛选;再依据反向药效团匹配预测大黄附子汤活性成分靶点,将筛选得到的活性成分和潜在靶点进行反向分子对接;通过DAVID数据库对靶点基因及相关通路注释分析,使用Cytoscape软件构建大黄附子汤抗CRF作用的"成分-靶点-通路"网络;最后通过ELISA的方法初步验证本研究结果的科学性和可靠性。结果:从大黄附子汤中共筛选出45个潜在活性化合物,预测存在17个潜在作用靶点。通过一系列的评估分析,最终筛选得到大黄附子汤治疗慢性肾衰竭的16个有效成分,6个作用靶点以及最具研究价值的5个通路;验证结果表明,所筛选成分中大黄素-8-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-葡萄糖苷可与EGFR结合,初步证明本研究的意义。结论:大黄附子汤复方的配伍科学严谨,本研究为其治疗慢性肾衰竭提供现代研究支持,为其后续的开发提供科研基础,为中药复方的网络药理学的研究提供新参考。     

网络药理学与中成药再评价

近10年来,中成药上市后再评价逐渐引起学各界关注,有关中成药的安全性和有效性的疑虑不时见诸媒体,对现有中成药品种全面进行上市后再评价成为公众和制药企业的共同心声。目前存在如下问题:上市前的临床病例评价信息少、定位模糊,安全信息欠缺、安全性指标局限,人群范围相对较窄,用药条件控制苛刻,使得中药上市前的有效性和安全性评价内容并不充分。网络药理学作为药物研究的新模式应运而生,是一种建立在高通量组学数据分析、计算机虚拟计算及网络数据库检索基础上的新药发现、药物药效及作用机制挖掘的研究方法。基于"疾病-基因-靶点-药物"相互作用网络,系统综合地观察药物对疾病网络的干预与影响,从而揭示药物系统作用于人体的机制。因其研究思路与中医辩证的整体观念相似,符合中医药对疾病认识的整体观,故被广泛用于中药药理学、毒理学等研究工作中,并在方剂组方配伍研究、药效物质基础筛选、药理或毒理作用机制研究等方面得到了充分的应用和长足的发展。也为中成药临床定位明晰、不良反应预警、增加新适应症等研究中提供有力支撑。(1)实验室前期在山东省科技重大专项(产业转型升级)项目:国家基药大品种心可舒片二次深度开发的支持下,利用网络药理学技术对心可舒片的"双心"效应的药理学特征、物质基础、配伍机制等进行预测,为组方君臣佐使配伍合理定位、"双心"疗效靶点指认、新适应症增加等提供数据支撑,并于2017年记录于指南《双心疾病中西医结合诊治专家共识》中,促进中药产业发展。(2)由于多数中成药上市前临床用药病例不足、用药数据匮乏,上市后ADR报道日益增多,在中成药上市后再评价研究中,可利用临床ADR报道分析及网络药理学技术对各类中成药及其主要成分等进行毒性成分初筛及作用靶点预测,实验室前期对中成药血脂宁和青蛾丸、中药成分骨碎补总黄酮等进行实验研究,为中成药不良反应早期预警及临床安全合理用药提供技术支撑。(3)目前,已上市的复方中成药,大多数含有明确报道有问题的中药,如柴胡、何首乌和附子等等,如何对中成药进行合理评价,完善说明书,亟待解决。实验室利用网络药理学技术对中成药首荟通便胶囊和火把花根片等的活性成分及靶点进行预测,构建"药物-靶标-病证"复杂关系网络,后续将陆续开展体内外实验进行验证,获知中药方剂"君臣佐使"配伍关系和靶点网络机制。     

基于代谢组学技术的中药复方药效物质基础与作用机制研究

中药复方作为中医临床用药最广泛的形式,其药效物质基础和作用机制的科学阐释成为全面揭示中医药实用价值进而实现中药现代化的关键。代谢组学技术始于20世纪90年代中期,旨在利用现代科学技术研究生物体系在受到刺激或干扰后,内源性代谢物组的变化或随时间的变化规律,以代谢物组分析为基础,借助高通量检测和多元化数据处理手段,整合多维生物信息系统,阐明中药复方的药效物质基础和作用机制。综述了最新代谢组学技术的研究进展及在中药复方药效物质基础和作用机制研究中的应用情况,并对代谢组学技术未来发展趋势进行展望。     

清胃散治疗牙周病的网络药理分子机制探讨

目的 利用网络药理学和分子对接技术解析清胃散治疗牙周病的作用机制。方法 借助中药计算系统生物学实验室数据库和中医药百科全书数据库检索清胃散的化学成分和潜在作用靶点,利用Gene数据库查询与牙周病相关的基因。在STRING 11.0平台进行蛋白互作分析,通过DAVID 6.8数据库进行基因本体功能富集分析和基于京都基因与基因组百科全书生物通路富集分析。采用CytoSape 3.6.1软件构建可视化网络。利用分子对接技术验证关键活性成分和关键靶点的结合活性。结果 清胃散方中关键药味是黄连、牡丹皮、升麻,关键活性成分是山柰酚、阿魏酸、维斯阿米醇、儿茶素、黄连碱、小檗碱、小檗红碱、藁本内酯,关键作用靶点是前列腺素G/H合成酶2、一氧化氮合酶3、一氧化氮合酶2、白细胞介素6和肿瘤坏死因子,主要调控肿瘤坏死因子信号通路和细胞因子-受体相互作用。结论 本研究初步明确了清胃散通过多成分、多靶点、多通络治疗牙周病的药效作用机制,为深入研究清胃散的药效物质基础和作用机制提供参考。     

中药药效物质基础的相对动态性研究进展

中药有效部位、单味中药以及中药复方,一般具有多成分、多效应、多靶点的特征,多种活性成分可以作用于同一靶点,而同一靶点又可对应多种活性物质,使得中药发挥药效的物质基础尤为复杂,具有相对动态性.同一药材或复方发挥不同药效的物质基础不同,发挥同一药效的物质之间也可能互相替代.因此,药材和复方的药效物质基础的准确阐释在现阶段面...     

基于网络药理学和分子对接的牵牛子抗肿瘤作用机制研究

目的 借助网络药理学联合分子对接技术,探究牵牛子抗肿瘤作用的潜在药效物质基础、作用靶点以及作用机制。方法 利用TCMSP平台获得牵牛子活性成分及其对应的靶点;整合与肿瘤相关的疾病靶点,与药物靶点取交集获得药物作用于肿瘤的靶点;使用STRING数据库得到PPI网络图;使用Metascape数据库对交集靶点进行GO富集分析以及KEGG富集分析;应用Cytoscape 3.8.2软件构建牵牛子活性成分-肿瘤靶点-作用通路网络图;应用AutoDock vina 1.1.2脚本对预测结果进行对接验证。结果 脱水淫羊藿素、β-谷甾醇、8-异戊烯基山柰酚等可能为牵牛子发挥抗肿瘤作用的核心药效成分;PPI网络显示CASP3、JUN、ESR1等为关键作用靶点;通路分析显示肿瘤靶点主要富集于雌激素信号通路、甲状腺激素信号通路、p53信号通路等;分子对接结果显示：牵牛子的核心药效成分与关键肿瘤靶点具有较好的结合能力。结论 初步探究了牵牛子抗肿瘤作用的潜在药效物质基础、作用靶点及作用机制,为牵牛子治疗肿瘤的临床应用以及抗肿瘤药物研发提供科学依据。     

量子点在高通量中药有效成分筛选中的作用

量子点系统研究是近年来的热门话题.其研究内容涉及物理、化学、材料、生物等多学科,已成为一门新兴的交叉学科.而针对中草药的作用机制不明确、活性成分不清楚、寻找有效成分及作用的靶点困难等问题,量子点有可能成为筛选药物、发现药物靶点的有力工具.本文着重阐述了量子点作为荧光探针在中药有效成分筛选方面的研究进展.     

网络药理学在中药研究领域的应用进展

中药及其复方制剂具有多成分、多靶点、协同作用的特点,使中医药的现代化发展遇阻,网络药理学作为药物认识和发现的新理念,其整体性、系统性的特点与中医药的整体观与辨证论治的原则相符,目前网络药理学被广泛应用于中药的实验研究。本文从药物作用靶点、作用机制、有效成分的研究、新药开发等几个方面介绍了近些年网络药理学在中药研究领域的应用与发展。