新型抗癫痫药瑞替加滨概述

瑞替加滨（retigabine）是新型的抗癫痫药,化学名：N-[2-氨基-4-（4-氟苯氨）-苯基]氨基甲酸乙酯。分子式C_（16）H_（18）FN_3O_2,相对分子质量303.3。为美国FDA批准的首个用于治疗癫痫的钾通道开放药,用于辅助治疗18岁及以上患者部分发作型癫痫。目前治疗癫痫的药物多数毒性很大,如卡马西平、苯妥英钠等,而临床研究显示瑞替加滨辅助治疗部分发作性癫痫有效,且不良反应较低,安全范围广。本文就其药理作用、药动学、临床试验及不良反应、药物相互作用等做一综述。     

抗癫痫新药瑞替加滨

瑞替加滨为神经元钾离子通道开放剂,是一种具有全新作用机制的抗癫痫药,临床上用于成人癫痫部分发作的辅助治疗。文中对瑞替加滨的作用机制、药效学、药代动力学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行综述。     

瑞替加滨的合成

对硝基苯胺经酰化、硝基还原、氨基保护、硝化、氨基脱保护,与对氟苯甲醛缩合得到N-[2-硝基-4-(4-氟苯亚甲胺基)苯基]氨基甲酸乙酯,再用Pd/C催化氢化同时还原硝基和亚胺得到抗癫痫药瑞替加滨,总收率约44％.     

瑞替加滨的合成工艺改进

目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺(2)为起始原料,首先与氯甲酸乙酯反应得到N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(6),6与对氟苯甲醛反应生成N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(7),7不经分离直接以NaBH4还原制得N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8),最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS(ESI)谱确证。改进后的工艺操作简单,反应选择性高,成本低,利于工业化生产,总收率为62%(以对硝基苯胺计)。     

瑞替加滨的研究进展

目的：为临床使用瑞替加滨和新药研发提供参考。方法：查阅文献,从抗癫痫动物研究、其他辅助作用研究、作用机制、安全性研究4个方面进行综述。结果与结论：瑞替加滨作为第1个以KCNQ型钾离子通道为靶点的药物,与其他抗癫痫药作用机制完全不同,它的出现是抗癫痫药一个新亮点,引起人们极大的兴趣;其他方面的生理作用如神经保护、神经疼痛、高血压（尤其是肺动脉高压）、脑卒中等方面的机制还有待研究。现有实验数据提示,瑞替加滨相对安全,在中枢和泌尿系统出现的不良反应或毒性作用对临床研究有重要的提示意义。     

新型抗癫痫药瑞替加滨的遗传毒性杂质的控制

目的：建立LC-MS/MS法,检测瑞替加滨杂质。方法采用安捷伦G6410A三重四级杆液质联用仪,电喷雾离子化源为离子源,离子源喷射电压：4.0kV;毛细管温度（℃）：325;辅助气流速45;色谱柱为Waters RP185μm,4.6x150mm Column,流动相为醋酸铵-乙腈,流速：0.5ml/min,定量分析瑞替加滨杂质。结果表明杂质在浓度在0-10ng/ml中线性关系良好,各杂质检测限浓度均为0.6ng/ml,相当于0.2ppm的杂质可检出,各杂质回收率良好。结论该法灵敏、快速、准确,适用于瑞替加滨的杂质含量测定。     

HPLC测定瑞替加滨的含量

目的建立HPLC测定瑞替加滨含量的方法。方法色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C18(150 mm×4.6 mm,3.5μm),流动相为庚烷磺酸钠溶液-乙腈,采用梯度洗脱,流速为1.0 mL.min 1,检测波长为250 nm,温度为30℃。结果瑞替加滨在0.204～122.28μg.mL 1内,峰面积与浓度呈良好的线性关系(r=0.999 9),平均回收率99.9%,RSD=0.46%。结论本法准确、重复性好,能与其同分异构体较好分离,适用于瑞替加滨的含量测定。     

抗癫痫药依佐加滨获准上市

Valeant制药公司和葛兰素史克(GSK)公司合作开发的神经元钾通道开放剂依佐加滨(依佐加滨为本品在美国的通用名,商品名为Potiga)于2011年6月10日获美国FDA批准用于治疗成年癫痫患者部分性发作。本品国际通用名为瑞替加滨,已于2011年3月29日在欧盟获准上市,商品名为Trobalt。     

替加色罗大鼠体内药代动力学研究

目的 建立大鼠血浆中替加色罗的HPLC测定法,以测定大鼠ig替加色罗后的血药浓度,并对其药代动力学进行评价。方法 血浆样品加入内标后用乙酸乙酯提取,进行HPLC分析,流动相为甲醇-乙腈-水(60∶8∶32,含0.8%冰醋酸,0.4%三乙胺,v/v),流速为1.0ml/min,检测波长为310nm。大鼠ig5.0、10.0、20.0mg·kg^-1替加色罗后,测定其血浆中替加色罗的浓度,计算主要药动学参数。结果 血浆中替加色罗在2.00ng/ml～80.00ng/ml浓度范围内线性关系良好,血浆中替加色罗的最低检测限为1.0ng/ml。大鼠ig5.0、10.0、20.0mg·kg^-1替加色罗后,估算的末端相半衰期分别为0.86、1.09、1.08h,3种剂量的半衰期相近,AUC与剂量间呈良好的线性关系(r=0.9996)。结论 本实验建立的分析方法灵敏、准确、简便。在5.0～20.0mg·kg^-1剂量范围内,替加色罗在大鼠体内符合线性药物动力学特征,平均半衰期为1.01h。     

替加色罗大鼠体内药代动力学研究

目的　建立大鼠血浆中替加色罗的HPLC测定法 ,以测定大鼠ig替加色罗后的血药浓度 ,并对其药代动力学进行评价。方法　血浆样品加入内标后用乙酸乙酯提取 ,进行HPLC分析 ,流动相为甲醇 乙腈 水 (6 0∶8∶32 ,含 0 8%冰醋酸 ,0 4 %三乙胺 ,v/v) ,流速为 1 0ml/min ,检测波长为 310nm。大鼠ig 5 0、10 0、2 0 0mg·kg-1替加色罗后 ,测定其血浆中替加色罗的浓度 ,计算主要药动学参数。结果　血浆中替加色罗在 2 0 0ng/ml～ 80 0 0ng/ml浓度范围内线性关系良好 ,血浆中替加色罗的最低检测限为 1 0ng/ml。大鼠ig 5 0、10 0、2 0 0mg·kg 1替加色罗后 ,估算的末端相半衰期分别为 0 86、1 0 9、1 0 8h ,3种剂量的半衰期相近 ,AUC与剂量间呈良好的线性关系 (r =0 9996 )。结论　本实验建立的分析方法灵敏、准确、简便。在5 0～ 2 0 0mg·kg 1剂量范围内 ,替加色罗在大鼠体内符合线性药物动力学特征 ,平均半衰期为 1 0 1h。     

替加氟磁性长循环脂质体在大鼠体内的药代动力学和靶向性

目的研究替加氟磁性长循环脂质体经肝动脉给药的药代动力学和组织靶向性。方法采用高效液相色谱仪检测大鼠生物样品中替加氟的浓度。结果磁控并加热的替加氟磁性长循环脂质体组的肝内8h药时曲线下面积(AUC)是游离替加氟组的17.4倍,是替加氟长循环脂质体组的3.9倍;其肝外组织血浆和肾的AUC比游离替加氟组低。其肝靶向效率达到73.9%。结论替加氟磁性长循环脂质体经肝动脉给药能显著增加药物的肝脏靶向性,可能降低其肾毒性。     

新型溶栓药物瑞替普酶

瑞替普酶是人类组织型纤溶酶原激活物的一部分，在大肠杆菌中合成。与其它溶栓药物相比，瑞替普酶具有疗效显著，使用方便，不良反应小等优点。     

HPLC测定瑞替加滨原料药有关物质方法学研究(英文)

本研究目的是建立可靠的高效液相色谱法测定瑞替加滨及其有关物质。经过色谱条件的优化,采用C18色谱柱(型号:4.6 mm×150 mm,5μm),以0.1%三乙胺溶液(用磷酸调节p H至2.5)为流动相A,乙腈为流动相B,进行梯度洗脱,检测波长为220 nm。参照中国药典药物质量标准分析方法验证指导原则,对该方法进行验证,包括专属性、检测限、定量限、线性、准确性、精密度和耐用性等。结果表明在该色谱条件下,杂质检测限范围在0.0092%–0.0103%之间,灵敏度良好;瑞替加滨及其强降解杂质可以达到有效分离,专属性良好;线性试验中瑞替加滨及其杂质的相关系数均大于0.999;准确度试验中回收率在96.49%与118.35%之间;重复性和中间精密度的相对标准偏差均小于1.0%,重复性和中间精密度良好。由此得出结论,该色谱条件灵敏高、重现性好、结果准确可靠,可用于瑞替加滨原料药有关物质的分析检测。     

抗肿瘤药卡培他滨的临床药代动力学

卡培他滨 (ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ)是一个新的口服氟嘧啶氨基甲酸酯 ,口服给药 (12 5 0ｍｇ·ｍ- 2 )后快速而广泛地经胃肠组织吸收 ,并在肿瘤组织中经过三步代谢转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶 (5 ＦＵ)。卡培他滨口服给药后的药物达峰时间 (ｔｍａｘ)为 2ｈ ,血浆达峰浓度 (ｃｍａｘ)为 3～ 4ｍｇ·Ｌ- 1,消除半衰期 (ｔ1/2 )较短(0 .5 5～ 0 .89ｈ) ,在尿和粪中的回收率约为 10 0 %。5 ＦＵ的血浆浓度很低 ,ｃｍａｘ为 0 .2 2～ 0 .31ｍｇ·Ｌ- 1,浓度 时间曲线下面积 (ＡＵＣ)为 0 .4 61～ 0 .698ｍｇ·ｈ·Ｌ- 1,表观分布ｔ1/2 与…     

抗癫痫新药托吡酯药代动力学研究现状

本综述了抗癫痫新药托吡酯近年来药代动力学的研究现状。从单剂量、多剂量以及与其它药物联合应用时药动学参数的确定，到各种因素如年龄、疾病等影响下药动学参数的改变，揭示出该药在正常人体及病态下体内代谢、排泄的规律，为我国癫痫病患临床合理用药提供参考资料。     

中国健康志愿者单剂静滴甲磺酸加替沙星注射液的药代动力学研究

目的研究中国健康成年男性志愿者单剂静滴甲磺酸加替沙星注射液的药代动力学.方法按GCP指导原则设计试验方案,获得伦理委员会批准,受试者须自愿签署知情同意书.选择经体检及实验室检查均正常的健康成年男性志愿者.9名试者按拉丁方随机分组,分别依次单剂静滴100mg、200mg、400mg 3个剂量的甲磺酸加替沙星注射液后,应用HPLC测定血药浓度,采用3P97软件进行数据处理,求出药代动力学参数.结果血浆及尿中甲磺酸加替沙星分别在0.0156～1mg·L1和0.434～111.11mg·L1浓度范围内良好的线性关系,日内、日间变异系数及绝对和相对回收率均符合临床药代动力学研究的要求.受试者分别单剂静滴加替沙星注射液100mg、200mg、400mg后,药-时曲线符合二房室模型,主要药代动力学参数Gmax分别为1.098±0.19mg·L-1、2.17±0.329mg·L-1、和3.164±0.473mg·L-1;t1/2β分别为7.415±1985h、8.41±2.722h和8.462±2.832h;AUC0～∞分别为4.45±0.712mg·L-1·h、11.102±1.814mg·L-1· h和23.029±3835mg·L-1·h;Vd分别为82.120±36.216L、71.254±38.740L和80.504±33.721L;CL分别为24.151±3.787L·h1、18.747±4.256L·h1和19.598±4.250 L·h1.单剂静滴100mg、200mg、400mg甲磺酸加替沙星主要经肾排泄,48h尿药累积排泄率分别为43.08%±15.79%、51.33%±23.69%和45.67%±18.22%.结论9名健康受试者按拉丁方设计分别自身前后静滴甲磺酸加替沙星注射液100mg、200mg、400mg后,药-时曲线符合二房室模型,Cmax与AUC0～∞随剂量加大而增加;t1/2β、tmax、β、Vd、Cl与给药剂量无关.提示甲磺酸加替沙星在100mg～400mg剂量范围内药物体内过程呈线性动力学特征而无饱和性,主要排泄途径为肾脏.     

替米沙坦在中国健康志愿者体内的药代动力学特征

目的　通过对健康志愿者口服不同剂量替米沙坦片后的药代动力学研究 ,探讨替米沙坦在国人体内的药代动力学特征。方法　 9名中国健康男性志愿者按拉丁方设计分别口服三种单剂量替米沙坦片 (4 0、80、12 0mg) ,用高效液相色谱荧光检测法测定血浆替米沙坦浓度 ,采用 3P97软件拟合药代动力学参数。结果　受试者血药浓度随其单剂量给药量的增加呈现非比例的升高趋势 ,计算所得的药动学参数显示 ,口服 4 0、80、12 0mg替米沙坦片的AUC0～ 96分别为(895 0 3± 36 4 5 3)、(30 30 34± 14 5 4 80 )和 (135 70 4 4±35 5 1 5 4 ) μg·h-1·L-1;Cmax 分别为 (6 0 71± 2 8 10 )、(2 14 0 5± 74 14 )和 (978 32± 2 34 89) μg·L-1,不同剂量组的AUC0 t/dose、Cmax/Dose比值间差异有显著性 (P <收稿日期 :2 0 0 4-0 4-2 6,修回日期 :2 0 0 4-0 5 -2 9作者简介 :熊玉卿 ( 195 7-) ,女 ,博士 ,教授 ,研究方向 :药物代谢及药代动力学 ,Tel:0 791 63 60 65 4,E mail:xyq112 6@yahoo .com .cn0 0 1)。结论　替米沙坦在中国人体内过程 (剂量范围为 4 0～ 12 0mg)显示非线性药代动力学特征     

瑞替加滨胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究

目的研制瑞替加滨胃漂浮型缓释片,考察其漂浮性能和体外释放性。方法采用湿法制粒,以漂浮性能和释放度为评价指标,进行处方筛选,并采用正交试验法优化最佳处方。结果瑞替加滨胃漂浮型缓释片具有良好的漂浮性能和释放特性。结论药物通过扩散和凝胶骨架溶蚀共同作用释放,释药曲线较好,符合Higuchi方程。     

替吉奥胶囊在晚期胃癌患者体内的药代动力学研究

研究单次及多次给药后替吉奥胶囊在晚期胃癌患者体内的药代动力学特征。12名晚期胃癌患者,单次给药时口服60 mg;多次给药时100 mg.d 1或120 mg.d 1,连续服药28天。单次给药后替加氟、5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶、奥替拉西钾和尿嘧啶的Cmax分别为(2207±545)、(220.0±68.2)、(374.9±103.0)、(110.5±100.8)和(831.1±199.9)ng.mL 1;t1/2分别为(11.8±3.8)、(4.4±3.3)、(7.8±5.1)、(3.1±0.9)和(8.8±4.1)h;多剂量连续给药6天后平均稳态血药浓度(Cav)分别为(2 425±1 172)、(73.88±18.88)、(162.6±70.8)、(36.89±29.35)和(435.3±141.0)ng.mL 1。48 h内替加氟、5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶和奥替拉西钾的尿药累积排泄率分别为(4.2±2.8)%、(4.7±1.6)%、(18.5±6.0)%和(1.7±1.2)%。多次给药过程中替加氟有一定的蓄积现象,5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶、奥替拉西钾和尿嘧啶均无蓄积现象。