PD-L1表达调控与肿瘤免疫治疗的研究进展

程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是导致肿瘤免疫逃逸的重要免疫检查点分子,阻断PD-1/PD-L1可以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用,是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。肿...     

PD-1及PD-L1与肿瘤适应性免疫抵抗的研究进展

程序性死亡蛋白-1(programmed death protein 1,PD-1)与其配体程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)属于CD28/B7家族,是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。PD-1/PD-L1通过调节外周组织中免疫反应的持续性和效价避免组织损伤并维持对于自身抗原的耐受。肿瘤细胞主动性抑制T细胞的机制称为适应性免疫抵抗(adaptive immune resistance),即肿瘤抗原特异性T细胞企图攻击肿瘤,但肿瘤细胞发生反应性改变(诱导表达PD-L1)从而避免免疫攻击。适应性免疫抵抗过程中的关键分子即为PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1抗体治疗已在临床试验中显示出良好的疗效,使阻断适应性免疫抵抗有望成为重要的肿瘤免疫治疗手段。分析肿瘤活检样本的基线免疫信息能指导制定个体化的免疫治疗方案。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构、适应性免疫抵抗机制及相关临床决策等进行综述。     

PD-1/PD-L1检测点抑制剂抵抗机制的研究进展北大核心CSCD

机体的免疫系统可以识别并摧毁肿瘤,但肿瘤为了逃避免疫攻击可以进化。当前以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA4)或程序性死亡分子受体1(programmed death 1,PD-1)及程序性死亡分子配体1(programmed death 1 ligand,PD-L1)为靶点的免疫治疗成为了强有力的新治疗方案[1]。     

非小细胞肺癌PD-L1表达检测及应用现状北大核心CSCD

程序性细胞死亡分子1（programmed death．1,PD-1）／程序性细胞死亡分子配体1（programmed death-ligand1,PD-L1）通路激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境生成,从而使肿瘤细胞逃脱免疫监控和攻击,而拮抗这一通路则可破坏肿瘤的免疫抑制微环境,增强T细胞介导的抗肿瘤免疫效应。     

PD-1/PD-L1信号通路在妊娠中的研究进展

<正>程序性细胞死亡受体1(Programmed cell death1,PD-1)及其配体(PD-L1和PD-L2)介导的信号通路在调控机体免疫稳态,尤其是T细胞免疫应答和T细胞免疫稳态中发挥重要作用。研究表明,PD-1/PD-L1信号通路除参与自身免疫、慢性感染性疾病、移植排斥和肿瘤免疫逃逸之外,还参与母胎免疫耐受的诱导和妊娠的维持[1]。效应T细胞(Th1/Th2/Th17)过度活化和/或介导免疫调节效应的调节性T     

细胞程序性死亡受体1信号通路在肿瘤免疫疗法中的应用

肿瘤免疫疗法研究在肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。程序性死亡受体1(programmed cell death receptor1,PD-1)主要表达于T淋巴细胞表面,是一种重要的免疫调节蛋白。PD-1及其配体PD-L1相互作用参与肿瘤诱导的免疫抑制效应。针对PD-1/PD-L1信号通路的抗体药物在临床应用中呈现出显著性的疗效。     

肺腺癌中PD-1、PD-L1蛋白表达与K-RAS基因突变状态的相关性分析

目的探讨肺腺癌程序性死亡分子-1(programmed death 1,PD-1)、程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)蛋白的表达与K-RAS基因突变的相关性。方法采用免疫组化EnVision两步法检测PD-1、PD-L1蛋白的表达,应用实时荧光定量PCR技术检测K-RAS基因的突变类型。结果肺腺癌组织中PD-1、PD-L1的阳性率均高于良性病变肺组织(P0.01),PD-1、PD-L1蛋白表达与患者性别、年龄、吸烟史、分化程度、淋巴结转移及TNM分期均无相关性(P0.05)。36例肺腺癌样本中发生K-RAS基因突变者8例(22.2%),K-RAS基因突变与患者性别、年龄、吸烟史、分化程度、淋巴结转移及TNM分期均无关(P0.05)。相关分析显示PD-1、PD-L1蛋白表达与K-RAS突变无关(P0.05)。结论 PD-1、PD-L1蛋白在肺腺癌中的表达明显高于良性病变肺组织,但两者表达程度与肺腺癌的临床病理特征及K-RAS基因突变无关。     

PD-1及其配体在原发性干燥综合征患者唇腺中的表达及临床意义

目的:观察干燥综合征(Sjogren's syndrome,SS)患者唇腺活检组织中程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)、程序性死亡配体-2(programmed death ligand-2,PD-L2)的表达,以及其与临床病理特征的相关性.方法:对所有患者和正常对照组的唇腺活检标本进行HE染色观察淋巴细胞浸润程度,免疫组织化学观察PD-1,PD-L1和PD-L2的表达.结果:SS患者唇腺活检组织中PD-1,PD-L1和PD-L2的表达较正常对照组明显增强.SS患者唇腺活检标本淋巴细胞的浸润程度与PD-1和PD-L2的表达强度无明显相关性,与PD-L1的表达强度呈正相关.SS患者疾病活动度评分与PD-1,PD-L1及PD-L2的表达强度均无明显相关性.SS患者疾病损害评分与PD-1的表达强度无明显相关性,与PD-L1和PD-L2的表达强度呈负相关.结论:PD-1,PD-L1及PD-L2在SS患者唇腺活检组织中的表达明显增强,PD-1/PD-L信号通路可能在SS的免疫病理损害中起重要作用.     

RNAscope原位杂交技术在胃癌PD-1、PD-L1表达分析中的应用

目的 探讨RNAscope原位杂交技术在检测胃癌程序性死亡受体-1(programmed death 1, PD-1)及程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)表达中的应用价值。方法 利用RNAscope原位杂交技术检测255例胃癌中PD-1、PD-L1 mRNA表达水平;应用免疫组化EnVision法检测255例胃癌中PD-1、PD-L1蛋白表达水平。结果 RNAscope检测结果显示：PD-1、PD-L1 mRNA阳性为细胞质或细胞核中有棕黄色颗粒状物。PD-1 mRNA阳性定位于肿瘤间质免疫细胞,PD-L1 mRNA阳性定位于肿瘤细胞或肿瘤间质免疫细胞。PD-1 mRNA阳性率为20.39%(52/255),PD-L1 mRNA阳性率为14.12%(36/255)。免疫组化检测显示：PD-1阳性定位于细胞质,PD-1主要表达于肿瘤间质免疫细胞;PD-L1可表达于肿瘤细胞或肿瘤间质免疫细胞,肿瘤细胞PD-L1阳性定位于细胞膜(部分或完全膜染色),免疫细胞PD-L1阳性定位于细胞质或细胞膜。PD-1蛋白阳性率为14.12%(36/255)...     

PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤

程序性死亡因子-1(Programmed death-1,PD-1)及配体(Programmed death ligand-1,PD-L1)作为一组免疫检验点共抑制分子通过激活下游信号通路抑制T细胞的活化、增殖及细胞因子的分泌,诱导效应T细胞凋亡。肿瘤发生时,PD-1/PD-L1表达异常增加,参与肿瘤的免疫逃逸,与肿瘤浸润、转移及病人预后密切相关。抑制PD-1/PD-L1信号通路可逆转T细胞抗肿瘤效应。     

阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法在恶性肿瘤治疗中的研究进展

近年来,程序性死亡受体1(programmed death receptor 1, PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)信号通路作为介导肿瘤免疫逃逸的重要途径而备受关注,抑制甚至阻断PD-1/PD-L1通路以增强T细胞毒性作用、提高机体免疫应答成为当下研究热点并取得了一系列突破性成果。目前,以PD-1/PD-L1抑制剂和CRISPR-Cas9技术靶向敲除PD-1/PD-L1基因为代表的免疫治疗策略已开始从实验室走向临床。与此同时,新的免疫治疗靶点的发现和治疗策略的组合将有助于更好地实现对PD-1/PD-L1信号通路的抑制作用,从而更有效地发挥此种免疫疗法在肿瘤治疗中的辅助作用。但目前阻断PD-1/PD-L1通路的免疫疗法仍存在适用人群有限、治疗效果相对欠佳等缺陷。此外,传统的肿瘤治疗评价标准对免疫疗法并不完全适用,新的标准亟待完善并规范化以用于临床疗效评价。本文将从PD-1/PD-L1信号通路出发,简明阐述其机制,并对当前研究成果进行全面介绍,同时聚焦国内外最新研究进展并对这一领域的发展趋势作出展望。     

PD-1/PD-L1免疫抑制剂在肺癌临床治疗和病理检测中的研究进展

以程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗,在多种肿瘤(包括肺癌)的治疗上有出色的表现。对于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗,除了基于驱动基因突变的靶向治疗,其耐药后及驱动基因野生型患者的下一步治疗可以根据检测相关标志物进行PD-1/PD-L1免疫治疗;对于小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),除了化疗方案,近些年陆续有多种PD-1/PD-L1免疫抑制剂获批用于SCLC的适应症。对可能预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的相关病理检测指标,目前并未达成一致的结论。该文就近年来对PD-1/PD-L1相关的免疫治疗在NSCLC和SCLC治疗和病理检测中的研究进展作一综述。     

简述影响肿瘤PD-L1表达的各种因素

程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及其受体PD-1属于CD28/B7协同刺激分子超家族成员,具有负性协同刺激信号的作用。PD-L1/PD-1通路传导抑制性信号,抑制淋巴结CD8+T细胞的杀伤功能,对人体免疫应答起到负调节作用,降低其对肿瘤的杀伤作用。近年来,已有多种PD-L1/PD-1单克隆抗体进入肿瘤免疫治疗的临床研究阶段。本文就细胞因子、癌基因、MicroRNAs三个方面简述了调控PD-L1表达的分子机制,以期对PDL1单克隆抗体的临床研究提供参考。     

PD-L1 与TIL 在免疫治疗中的预测作用及临床意义

随着程序性死亡因子-1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)单抗陆续在中国获批,PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点之一。研究显示PD-1/PD-L1单抗免疫治疗效果与肿瘤细胞中PD-L1的表达水平有关,然而仅仅依靠肿瘤细胞中PD-L1的表达并不能完全预测PD-1/PD-L1单抗治疗效果。PD-1/PD-L1单抗免疫治疗效果也与肿瘤微环境中肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)有关。根据瘤细胞PD-L1的表达以及TIL将肿瘤分为四种免疫类型,不同类型应用PD-1/PD-L1单抗治疗疗效不同。因此,本文对肿瘤细胞PD-L1表达联合TIL预测PD-1/PD-L1单抗免疫治疗疗效进行综述。     

溶瘤病毒联合PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展

溶瘤病毒常以两种方式与程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂联合使用,一种为PD-1/PD-L1抑制剂联合基因重组修饰以及天然弱毒性的溶瘤病毒,另一种则是携带PD-1/PD-L1抗体基因的基因重组溶瘤病毒.     

微小RNA(microRNA)调节PD-L1表达在胃癌中的研究进展

尽管免疫检查点程序性死亡蛋白1(PD-1)及程序性死亡蛋白1配体1(PD-L1)抑制剂在胃癌治疗中发挥一定作用,但有效性低及耐药性的问题迫使我们进一步探索肿瘤微环境中PD-L1相关的免疫调节机制。微小RNA(miRNA)能够调节PD-L1的表达。一方面,miRNA直接作用于PD-L1 mRNA的3′端非翻译区,参与PD-L1转录和翻译后的调控,另一方面,miRNA通过不同信号通路促进PD-L1的表达,进而影响PD-L1抑制剂在胃癌治疗中的应用。     

程序性死亡蛋白配体-1/程序性死亡蛋白-1在老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞中的表达及临床意义

目的 通过分析程序性死亡蛋白配体-1/程序性死亡蛋白-1(programmed death ligand-1/programmed death-1,PD-L1/PD-1)在老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞中表达情况,探讨其临床意义.方法 选择同一时期90例老年胃癌患者(具有不同临床分期)及90例老年健康体检者,分别采取新鲜外周血后经流式细胞仪检测血中CD8+T淋巴细胞表面PD-L1/PD-1表达情况,结合老年胃癌患者的临床分期,分析PD-L1/PD-1在不同胃癌分期中的表达意义.结果 PD-L1/PD-1在老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞呈高表达,相较于老年健康者差异具有统计学意义(t=7.043,P<0.05);外周血CD8+T淋巴细胞的PD-L1/PD-1阳性表达均随着临床分期的增加而增加,呈明显的正相关性(r=0.883,P<0.05);外周血CD8+T淋巴细胞的PD-1阳性表达随着临床分期的增加而增加,两者之间呈正相关性(r=0.811,P<0.05);临床分期较晚的老年胃癌患者外周血CD8+T淋巴细胞PD-L1/PD-1表达比其他相对较早的临床分期老年胃癌患者显著上升(t=4.377,P<0.05).结论 PD-L1/PD-1信号通路异常在老年胃癌患者病变的发生发展过程中发挥了重要作用,外周血CD8+T淋巴细胞PD-L1/PD-1的表达对评判患者的预后具有指导作用.     

以PD-1为代表的免疫检查点分子单抗在肿瘤治疗中的应用研究进展

以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)为代表的免疫检查点分子是机体免疫系统负调控的重要分子机制。肿瘤细胞通过高水平表达免疫检查点的配体分子,可以抑制T细胞等的免疫监视作用。针对这一机制,利用高亲和力的单克隆抗体阻断免疫检查点分子间的相互作用,从而恢复T细胞等杀伤细胞活性对抗肿瘤,成为新兴的肿瘤生物治疗研究热点,并且在短短十几年时间内诞生出一系列重要的抗体类药物,代表了当前肿瘤治疗一个重要的研究领域。美国食品与药品管理局(FDA)批准了5个PD-1/PD1配体1(PD-L1)单克隆抗体类制剂,中国FDA也于今年批准了其中2个PD-1抗体类药物进入临床使用。随着临床治疗的广泛开展,PD-1/PD-L1制剂在实际使用中出现了新的问题,又给基础免疫学研究和转化医学研究提出了新的挑战和机遇,在肿瘤免疫和肿瘤生物治疗领域开辟了新视野。     

PD-1/PD-L在淋巴瘤中的研究进展

淋巴瘤是一组异质性的淋巴造血系统恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体(programmed death-ligand,PD-L)在T细胞介导的免疫应答过程中发挥重要作用。PD-1与PD-L1/PD-L2之间的相互作用可引起细胞凋亡以及T细胞耗竭,进而抑制抗肿瘤免疫应答。近年来研究发现以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂可有效地恢复T细胞功能,为肿瘤的治疗带来希望。该文就PD-1/PD-L在淋巴瘤中的免疫组化研究进展作一综述,以期为淋巴瘤的诊疗提供参考。     

结直肠癌患者肿瘤组织浸润巨噬细胞PD-L1 表达及其临床意义

目的:通过检测结直肠癌患者肿瘤组织中巨噬细胞及其程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)表达,探讨肠道巨噬细胞PD-L1在结直肠癌中的作用。方法:收集26例结直肠癌患者癌组织、癌旁组织,应用机械联合胶原酶消化法制备单细胞悬液,流式细胞仪检测巨噬细胞比例及其PD-L1表达;采用Transwell共培养体系,巨噬细胞、人结肠癌细胞系SW480和人外周血单个核细胞共培养,流式细胞仪检测巨噬细胞PD-L1和淋巴细胞程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)表达,共培养体系加入抗PD-1抗体检测淋巴细胞增殖的变化。结果:与癌旁组织相比,癌组织中巨噬细胞比例上升、CD8~+/CD3~+T细胞比例显著下降,癌组织浸润巨噬细胞PD-L1、CD206和CD163阳性细胞比例显著上升,差异均有统计学意义(P0.05);与空白对照组相比,与SW480细胞共培养的巨噬细胞表面PD-L1、CD206和CD163表达水平显著上升,淋巴细胞表面PD-1表达水平显著上升,淋巴细胞增殖率显著下降,共培养体系中加入抗-PD-1抗体可显著升高淋巴细胞增殖率,差异均有统计学意义(P0.05)。结论:结直肠癌组织中存在高比例的巨噬细胞,并向M2极化,高表达PD-L1,抑制淋巴细胞增殖。因此,通过调节巨噬细胞极化状态或抑制其PD-L1表达可能是结直肠癌肿瘤免疫治疗的新途径。