肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂的生物学效应研究进展

肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂 (TWEAK)作为肿瘤坏死因子配体超家族的新成员 ,具有广泛的生物学活性 ,在介导血管生成 ,介导或诱导细胞增殖、移行、粘附、凋亡、坏死等方面发挥作用。现对TWEAK的生物学效应方面的研究进展作一综述。     

肿瘤坏死因子样微弱凋亡诱导因子对骨关节炎软骨细胞作用实验研究

目的研究肿瘤坏死因子样微弱凋亡诱导因子（TWEAK）对体外培养骨关节炎（OA）软骨细胞的作用,同时探讨炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）与TWEAK之间的关系。方法体外培养OA患者原代软骨细胞,分别用TWEAK（75ng/mL）,TWEAK（75ng/mL）和IL-1β（5ng/mL）,TWEAK（75ng/mL）和TNF-α（5ng/mL）作用细胞48h,MTT检测细胞因子对软骨细胞的增殖作用影响;ELISA检测细胞培养上清液中MMP-13、IL-6和Fas的分泌表达。结果 MTT结果表明细胞因子刺激软骨细胞后对细胞增殖无明显影响。TWEAK和IL-1β组诱导MMP-13表达增加（P〈0.05）;TWEAK和IL-1β组,TWEAK和TNF-α组均诱导IL-6表达增加（P〈0.05）。3组Fas分泌表达差异无统计学意义（P〉0.05）。结论 IL-1β与TWEAK,TNF-α与TWEAK分别诱导OA软骨细胞MMP-13和IL-6表达增加,可能参与关节软骨损伤和OA的病程发展。     

肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂在骨关节炎中的作用

肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)作为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)超家族的新成员之一,最初是从人扁桃体和胎肝cDNA文库中筛选出的一条长1.3kb,与TNF家族成员相似的cDNA,因其能微弱诱导肿瘤细胞凋亡故     

肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子在强直性脊柱炎患者血浆中的表达及临床意义

目的 通过检测强直性脊柱炎(AS)患者血浆中肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TWEAK)的表达情况,探讨其在AS发病机制中的作用及临床意义.方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测46例AS患者及32例健康对照者血浆中TWEAK及TNF-α水平,分析TWEAK与AS的各项临床及实验室指标的相关性.结果 AS患者血浆TWEAK水平[(504.82±121.54)pg/ml]与健康对照组[(475.64±79.31)pg/ml]相比无统计学差异,但疾病活动期AS患者血浆中TWEAK水平[(521.93±85.36)pg/ml]比健康对照组高,差异有统计学意义,相关性分析结果显示疾病活动期AS患者血浆TWEAK水平与TNF-α水平呈正相关(r=0.437,P=0.033),与C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)水平无明显相关.结论 血浆TWEAK水平可能与AS疾病活动有一定关系,参与了AS的炎症反应过程.     

肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子在骨关节炎软骨细胞的表达及诱导产生MMP-9的研究意义

目的 通过观察肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TWEAK)在骨关节炎(OA)软骨细胞的表达情况,研究TWEAK诱导软骨细胞产生基质金属蛋白酶(MMP-9)的影响,探讨其在OA发病中的作用机制.方法 体外分离培养OA软骨细胞,用RT-PCR和免疫荧光法检测MMP-9的表达;将软骨细胞与不同浓度水平的重组人TWEAK(rhTWEAK)共培育,用ELISA法检测培养细胞上清液MMP-9的水平.结果 RT-PCR及免疫荧光结果显示TWEAK在OA软骨细胞的表达主要定位于细胞质中;当TWEAK终浓度为200 μg/L、500 μg/L时,其诱导软骨细胞产生MMP-9的水平明显高于对照组,具有统计学意义(P<0.05).结论 TWEAK在OA软骨细胞中广泛表达,其通过诱导产生MMP-9引起OA软骨的破坏,从而在OA的发病中起作用.     

肿瘤坏死因子基因多态性与脓毒症易感性的研究进展

脓毒症(sepsis)是严重创伤、休克、外科大手术后常见的并发症，可导致脓毒性休克和多脏器功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。是当今危重病医学领域的研究焦点。近年通过对脓毒症患者重要炎症介质进行基因型分析，发现肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等细胞因子的基因多态性对脓毒症的发生以及预后有重要意义。TNF是细胞因子网络的关键部分。有关其基因多态性与脓毒症易感性的研究倍受关注。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在大肠癌中的表达及意义

目的探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)在大肠癌组织中的表达情况及其与临床病理的关系。方法采用免疫组化SP法和流式细胞分析方法对41例大肠癌组织和9例癌旁正常组织TRAIL的表达情况进行检测并比较。结果TRAIL蛋白免疫组化染色定位于细胞膜和细胞浆,癌组织中阳性表达率为24.4%,明显低于正常组织的66.7%(P<0.05);流式细胞分析该蛋白表达量,癌组织平均荧光指数为0.92±0.09,亦明显低于正常组织的1.05±0.12(P<0.05)。癌组织中,TRAIL蛋白表达随着分化程度的降低呈逐步下降趋势(P<0.05);淋巴结转移与否的表达无统计学差异。结论大肠癌组织中TRAIL表达下降,并与组织分化程度有关。     

TWEAK/Fn14在子宫内膜异位症的表达及意义

目的研究肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)和成纤维细胞因子诱导14(Fn14)在子宫内膜异位症(EMs)的表达及意义。方法用实时定量逆转录(RT-PCR)和免疫组化检测子宫内膜异位症患者异位病灶(ECE组,22例)、在位内膜(EUE组,26例)中TWEAK和Fn14 mRNA和蛋白的表达,并与正常组(CE组,40例)子宫内膜对比。结果TWEAK/Fn14 mRNA和蛋白均表达于子宫内膜,EMs患者异位病灶的TWEAK的m RNA和蛋白表达均显著低于在位内膜和对照组正常子宫内膜(P0.05),而Fn14的mRNA和蛋白表达均显著高于在位内膜和对照组正常子宫内膜(P0.05)。结论 TWEAK低表达可促进子宫内膜间质细胞增生及转移,Fn14高表达可代偿性降低TWEAK,这种异常表达,提示TWEAK/Fn14参与了EMs的发生发展过程。     

血清中肿瘤坏死因子α的放射免疫分析

作者建立了ＴＮＦ－α的双抗体放免疫分析法，该方法的批内及批间变异系数分别＜７．３％和＜７．６％，回收率为９６．３％－１０３．７％，灵敏度为５．４ｐｍｏｌ／Ｌ。我们用该方法进行了临床检测，结果显示，癌症、细菌感染及脑血管病病人的血清ＴＮＦ－ａ值显著高于正常人，表明测定血清ＴＮＦ－ａ值有助于临床疾病的诊断及研究。     

肿瘤坏死因子基因多态性与脓毒症易感性和预后的关联研究

目的探讨肿瘤坏死因子(TNF)α和TNFβ基因多态性以及血清TNFα水平与脓毒症发病和预后的关系。方法以56例脓毒症患者为病例组,依据病情转归分为存活组和死亡组,60例健康志愿者为对照组。采用聚合酶链-限制性片段长度多态性方法进行TNFα和TNFβ基因多态性分析,应用双抗体夹心酶联免疫方法测定血清中TNFα水平。结果①TNFα2等位基因频率在脓毒症组和对照组间差异有统计学意义(0.25vs0.067,P<0.05,RR=4.667),TNFβ基因型分布和等位基因频率在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。②TNFα2等位基因频率在脓毒症死亡组和存活组间差异有统计学意义(0.429vs0.19,P<0.05,RR=4.163),TNFβ基因型分布和等位基因频率在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。③TNFα基础水平在脓毒症存活组和死亡组间差异有统计学意义[(65.24±6.55)pg/mLvs(76.54±7.45)pg/mL,P<0.05]。④TNFα水平与TNFα基因多态性有关,与TNFβ基因多态性无关。结论TNFα基因多态性可能通过影响TNFα水平而影响脓毒症的发病和预后,而TNFβ基因多态性与脓毒症不相关。     

TWEAK对体外培养大鼠关节软骨细胞产生趋化因子的诱导作用

目的:探讨肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK)对体外培养的大鼠关节软骨细胞产生趋化因子的影响,初步了解TWEAK在OA发病机制中的作用。方法:体外培养大鼠关节软骨细胞,实验组细胞用250 ng/mL TWEAK诱导,对照组则不作此处理,24、48、72 h后检测两组细胞培养液中趋化因子白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、受激活调节正常T细胞表达和分泌因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor,RANTES)和巨噬细胞炎性蛋白-2(macrophage inflammatory protein 2,MIP-2)的含量。结果:TWEAK诱导24、48、72 h后,实验组大鼠关节软骨细胞上清液中RANTES含量均明显高于相应对照组(P0.05),且RANTES的含量与TWEAK作用时间呈正相关(P0.05);实验组IL-8和MCP-1的含量在TWEAK诱导48、72 h后均明显高于相应对照组(P0.05),但与TWEAK作用时间无相关性(P0.05);MIP-2的浓度在TWEAK诱导48、72 h后均明显低于相应对照组(均P0.05),且其含量的降低与TWEAK作用时间呈正相关(P0.05)。结论:TWEAK能诱导体外培养的大鼠关节软骨细胞产生趋化因子(IL-8、MCP-1、RANTES),以此参与OA的发生。     

急性白血病患者血清可溶性肿瘤坏死因子受体水平及其临床意义

OBJECTIVE: To explore the levels of serum soluble tumor necrosis factor receptors (sTNFRs) and the relationships with clinical situation, chemotherapeutic effects and TNF alpha level in acute leukemia (AL) patients. METHODS: Serum levels of sTNFRs and TNF alpha were measured by ELISA. Six parameters which might influence therapeutic effects were analyzed by logistic regression. RESULTS: 1. Serum levels of sTNFR I and sTNFR II in 31 untreated AL patients were significantly higher than those in controls(P < 0.001 and < 0.005, respectively) and in bone marrow remission (BMR) AL patients (P < 0.005 and < 0.05, respectively). The levels of sTNFR I and sTNFR II in 11 relapsed/refractory AL patients were significantly higher than those in controls(P < 0.001 and < 0.05, respectively), but were not different from those in untreated AL patients. 2. Serum levels of sTNFR I in untreated ALL patients were significantly higher than those in ANLL patients (P < 0.05). 3. High levels of serum sTNFR I were more common in patients with high leukocyte count(> or = 100 x 10(9)/L) and high levels of serum sTNFR II were more common in patients with splenomegaly. Levels of the two sTNFRs positively correlated with blasts in peripheral blood (P < 0.001 and < 0.05, respectively). 4. The level of TNF alpha in 31 untreated AL patients significantly correlated with the level of sTNFR I (r = 0.440, P < 0.05). 5. The BMR rate was higher in those serum sTNFR I level < 2.0 micrograms/L than in those > or = 2.0 micrograms/L(P < 0.05). 6. Of the six parameters which might influence AL therapeutic effects, only sTNFR I < 2.0 micrograms/L was predictive. CONCLUSION: High levels of serum sTNFRs in AL patients might be derived from leukemic cells and predicted an adverse prognosis.     

肝细胞癌患者肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的基因多态性与血清水平的临床意义

目的探讨肝细胞癌(HCC)患者肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)基因多态性及血清可溶性TRAIL(sTRAIL)水平及临床意义。方法收集HCC患者173例和健康人对照170例,提取全血基因组DNA,用测序法和PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法分析TRAIL基因第5外显子3'端非编码区(UTR)1289C/T、1525G/A、1588G/A、1595C/T基因多态性;用ELISA法检测血清sTRAIL浓度;用电化学发光法和生化定量分析法分别检测血清甲胎蛋白(AFP)和α-L岩藻糖苷酶(AFU)浓度。结果 HCC组与对照组比较,1289C/T、1588G/A、1595C/T基因型分布差异均有统计学意义(P0.05);HCC组1289C、1525G、1588G、1595C等位基因频率明显高于对照组(P0.05)。HCC组血清sTRAIL水平(78.8±49.2)pg/mL明显低于对照组(106.2±64.4)pg/mL(P0.05);根据TNM分期,Ⅰ、Ⅱ期HCC患者sTRAIL浓度明显高于Ⅲ、Ⅳ期(P均0.05)。HCC组根据TNM分期和肿瘤大小分组,TRAIL基因1289C/T、1525G/A、1588G/A、1595C/T位点基因型分布差异无统计学意义(P均0.05);根据TRAIL基因各位点基因型分组,组间血清sTRAIL水平差异均无统计学意义(P均0.05);HCC患者sTRAIL浓度与血清AFP、AFU浓度无相关性(P0.05)。结论 TRAIL基因(1289C/T、1525G/A、1588G/A、1595C/T)多态性及血清sTRAIL水平与HCC发生、发展可能相关,此结论还需继续研究。     

肿瘤坏死因子样配体1A在炎症性肠病免疫调控中的作用

炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,目前多认为其发病机制是环境因素作用于遗传易感者,在肠道菌群的参与下,启动了难以停止的、发作与缓解交替的肠道免疫反应。然而,其发病机制尚不十分明确,因此,进一步探讨和阐明炎症性肠病的发病机制对于寻找新的治疗方法具有重要的意义。肿瘤坏死因子样配体1A(tumor necrosis factor-like ligand 1 aberrance,TL1A)是新近发现的一种肿瘤坏死因子家族新成员,是炎症性肠病的易感基因。TL1A在黏膜炎症的固有免疫和适应性免疫之间起到了关键的调控和连接作用,从而在炎症性肠病中发挥重要作用。现将TL1A在炎症性肠病免疫调控机制中的作用进行综述。     

血清肿瘤坏死因子-a和白细胞介素-6在小儿急性肠套叠中测定的临床意义探讨

目的探讨血清肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-6（IL_6）水平在小儿急性肠套叠测定中的临床意义。方法30例急性肠套叠患儿为观察组,30例健康体检儿童为对照组。检测2组灌肠复位前及观察组灌肠复位后12h、24h血清TNF-a、IL-6水平。比较肠套叠患儿灌肠复位成功后24h时TNF_a、IL-6持续高浓度者和降低者的复发率。结果观察组血清TNF-a、IL-6水平明显高于对照组;观察组治疗后血清TNF_a、IL-6水平较治疗前明显降低,治疗时间越长,血清TNF-a、IL-6水平越接近对照组水平。肠套叠患儿灌肠复位成功后24hTN-a、IL-6持续高浓度者其复发率高于降低者。结论TNF-a、IL-6在小儿急性肠套叠发生发展中发挥重要作用,血清中TNF-a、IL-6水平持续升高为肠套叠近期复发的重要因素。     

微小RNA-142-3p在脓毒症患者血清中的表达及其临床意义

目的通过观察脓毒症患者血清中微小RNA-142-3p（miR-142-3p）的表达,探讨其与脓毒症的关系。 方法选取41例脓毒症患者作为研究对象,同期住院的非脓毒症患者20例作为对照组。采用实时荧光定量PCR检测血清中miR-142-3p的表达,酶联免疫吸附剂测定（ELISA）检测白细胞介素6（IL-6）和IL-10的表达。采用Spearman相关分析miR-142-3p与患者临床特点和实验室指标的相关性,受试者工作特征（ROC）曲线评价miR-142-3p、IL-6、IL-10、C反应蛋白（CRP）、前降钙素原（PCT）、白细胞计数和乳酸表达水平对脓毒症的预测价值。 结果脓毒症组患者的白细胞计数[（14.4 ± 7.8）× 10⁹/L vs.（8.4 ± 2.1）× 10⁹/L,t = 4.571,P < 0.001]、CRP [（127 ± 80）mg/L vs.（80 ± 45）mg/L,t = 2.436,P= 0.018]、乳酸[（2.3 ± 1.8）mmol/L vs.（1.5 ± 0.6）mmol/L,t = 2.421,P = 0.019]、PCT [5.70（1.49,26.37）μg/L vs. 0.25（0.10,0.63）μg/L,Z= 75.500,P < 0.001]、IL-6 [342.33（64.98,2 618.44）ng/L vs. 14.95（3.21,54.51）ng/L,Z = 84.000,P < 0.001]、IL-10 [23.16（6.19,85.56）ng/L vs. 2.75（1.39,5.36）ng/L,Z = 198.500,P = 0.001]和miR-142-3p [95.74（23.19,278.23）vs. 25.64（18.59,56.05）,Z = 222.000,P = 0.004]均显著高于对照组。miR-142-3p与乳酸、IL-6、PCT均呈正相关（r = 0.427、0.340、0.309,P = 0.005、0.030、0.049）。根据脓毒症患者28 d生存情况分为存活组（29例）和死亡组（12例）。存活组的急性病生理学与长期健康评价（APACHE）Ⅱ评分[（14 ± 6）分vs.（25 ± 6）分]、序贯性器官衰竭估计（SOFA）评分[（6.0 ± 2.8）分vs.（10.7 ± 3.5）分]和乳酸[（1.6 ± 1.0）mmol/L vs.（3.8 ± 2.6）mmol/L]水平均显著低于死亡组（t = 5.406、4.482、2.835,P均< 0.05）。ROC曲线分析结果显示,miR-142-3p [曲线下面积（AUC）= 0.729,95%CI（0.602,0.856）,P = 0.004]、IL-6 [AUC = 0.898,95%CI（0.820,0.975）,P < 0.001]、CRP [AUC = 0.698,95%CI（0.566,0.831）,P = 0.013]、PCT [AUC = 0.908,95%CI（0.835,0.981）,P < 0.001]、IL-10 [AUC = 0.758,95%CI（（0.631,0.885）,P = 0.001]和白细胞计数[AUC = 0.776,95%CI（0.659,0.893）,P = 0.001]对脓毒症均有预测价值。 结论脓毒症患者血清中miR-142-3p的表达升高,且与乳酸、IL-6、PCT呈正相关,其在脓毒症发生发展中可能发挥着重要作用。     

急性脑梗塞时肿瘤坏死因子的变化及其意义

目的：研究肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）在急性脑梗塞时的变化及其意义。方法：用放射免疫方法测定３２例急性脑梗塞患者的血清ＴＮＦ水平及白细胞（ＷＢＣ）计数。结果：急性脑梗塞时患者血清ＴＮＦ显著增高〔（２３．６７±３．３２）ｐｍｏｌ／Ｌ〕，与正常对照组〔（８．１６±３．５６）ｐｍｏｌ／Ｌ〕比较有显著性差异（Ｐ＜０．０１）；ＴＮＦ在梗塞发生后第１、５、１０及１４日呈持续性增高，其中以第５日为最高（３０．７４±６．３３）ｐｍｏｌ／Ｌ；第１日时ＴＮＦ与ＷＢＣ呈一致性改变。结论：急性脑梗塞后的ＴＮＦ持续性增高与脑梗塞后的ＴＮＦ双重合成有关，ＴＮＦ引发的血管内皮细胞白细胞血小板环路激活过程是脑缺血性损害的基本病理过程。     

胰腺肿瘤细胞外基质金属蛋白酶诱导因子的表达及意义

目的探讨细胞外基质金属蛋白酶诱导分子(EMMPRIN)在胰腺肿瘤组织、血清以及肿瘤微环境中的表达及临床意义。方法应用QRT-PCR、免疫组化以及ELISA方法检测50例胰腺导管细胞癌(PDCA)、20例导管内乳头状黏液腺瘤(IPMN)、10例浆液性囊腺瘤(SCN)、10例黏液性囊腺瘤(MCN)、10例胰腺神经内分泌瘤(NET)患者肿瘤组织、10例健康对照组胰腺组织及血清中EMMPRIN的表达,分析EMMPRIN表达与患者性别、年龄、组织学分化程度、肿瘤神经浸润、淋巴结转移、临床分期的关系。结果胰腺各组肿瘤组织中EMMPRIN m RNA水平明显增高,即PDCA[(4 148.14±1 825.36)copies/μl,P=0.000]、NET[(4 654.23±2 168.48)copies/μl,P=0.000]、IPMN[(3 332.54±1 837.47)copies/μl,P=0.000]、SCN[(3 328.66±1 618.36)copies/μl,P=0.000]及MCN[(2 275.27±1 019.40)copies/μl,P=0.000]是正常胰腺组织[(649.90±408.22)copies/μl]的4.3~7.2倍,差异有统计学意义;在标本血清中EMMPRIN蛋白在PDCA[(5.53±4.14)ng/100μl,P=0.000]、IPMN[(3.28±2.77)ng/100μl,P=0.001]、NET[(5.48±4.21)ng/100μl,P=0.002]、SCN[(1.13±0.49)ng/100μl,P=0.007]、MCN[(2.77±4.24)ng/100μl,P=0.000]的表达均明显高于正常对照组[(0.63±0.18)ng/100μl],差异有统计学意义。EMMPRIN在肿瘤组织及血清中的表达与胰腺导管细胞癌的分期有关(χ2组织=0.278,P=0.041;χ2血清=0.424,P=0.001),伴有神经浸润患者较无神经浸润患者血清中EMMPRIN表达增加(χ2血清=4.728,P=0.03),EMMPRIN表达与患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小及淋巴结转移无明显相关。结论 EMMPRIN在各种胰腺肿瘤组织及血清中高表达,可能与其恶性程度相关。     

血清超敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子α水平检测在妊娠糖尿病患者中的临床意义

目的探讨妊娠糖尿病(GDM)患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的变化以及与胰岛素抵抗(IR)之间的关系。方法检测35例正常糖耐量孕妇(NGT)组、32例妊娠期糖耐量受损孕妇(IGGT)组及32例妊娠糖尿病孕妇(GDM)组血清hs-CRP、TNF-α水平,并用稳态模型分析法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 GDM组hs-CRP、TNFα-、HOMA-IR均高于IGGT组和NGT组,差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析显示,hs-CRP、TNF-α与HO-MA-IR呈显著相关性(r=0.282,P<0.01;r=0.461,P<0.01)。结论血清hs-CRP、TNF-α升高与GDM患者胰岛素抵抗关系密切,是GDM发生、发展的重要影响因素。