积二膦酸类药物对钙代谢有关疾病的应用前途

积二膦酸类化合物(Gem-diphosphonates)是同一碳原子上连接两个磷酸基团的有机化合物。我们对这类化合物并不陌生,例如次甲基二膦酸(MDP,1)和1-羟基乙义-1,1-二膦酸(EHDP,2)作为核医学诊断剂,在国内已推广应用于骨扫描。但是这类化合物在治疗、预防和诊断上的潜在应用可能,实际上远远超越这一范围,鉴此,本文作一简要介绍。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的调控及其介导的中药-药物相互作用研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)催化的葡萄糖醛酸化反应是的是Ⅱ相代谢中重要的代谢反应之一,对于维持内源性化合物如胆红素、胆汁酸的动态平衡和药物、致癌物等外源性化合物的处置过程起着至关重要的作用。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的表达和酶活性受多维机制的调控。深入研究其调控网络以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的相关中药-药物相互作用,对于临床更安全、有效的使用中药提供了指导。因此,本文总结了尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的转录前、转录水平、翻译后修饰等分子调节机制,以及由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的中药-药物相互作用相关的研究进展。     

4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物的合成及体外抗血小板聚集活性的研究

目的为发现新的抗血小板聚集化合物,参照吡考他胺及其衍生物的构效关系,按照电子等排理论,设计新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物。方法以吡考他胺为先导化合物,通过对其1,3-位两个侧链进行结构改造,进行目标化合物结构设计。以苯甲醚为起始原料,与氯磺酸反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯,与相应不同取代苯胺进行胺解反应得到目标化合物。目标化合物的结构经~1H-NMR、ESI-MS、IR和~(13)C-NMR谱确证。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,以ADP(二磷酸腺苷)为诱导剂,采用Born比浊法进行目标化合物的体外抗血小板聚集活性筛选。结果合成了9个未见报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物(3a-3i)。在1.30μmol·L~(-1)浓度下,各化合物具有不同的抗血小板聚集活性,其中化合物3d的活性最高。结论侧链引入杂环取代基的化合物活性较高;苯基上连有强吸电子基的化合物的活性较高。     

多样性合成及其在药物发现中的应用

多样性合成旨在高效地构建取代基、官能团、立体化学和骨架多样的化合物库,进而发现多样性的生物学效应。本文结合代表性实例,总结了多样性合成的常见策略,包括基于试剂的策略、基于底物的策略、"构建-耦合-配对"策略以及基于优势结构的多样性合成策略。同时,介绍了通过多样性合成构建的化合物库在药物发现中的应用。     

N-3，4，6，7-四氢-2H-取代嘧啶并[1，6-c]喹唑啉-2-烯胺类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的合成N-3,4,6,7-四氢-2H-取代嘧啶并[1,6-c]喹唑啉-2-烯胺类衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以4,6-二氯嘧啶和6-氨基-1,4-苯并二氧杂环为起始原料,经过氨化、Suzuki偶联、缩合反应和环合反应合成一系列N-3,4,6,7-四氢-2H-取代嘧啶并[1,6-c]喹唑啉-2-烯胺类化合物,并采用MTT法对其体外肿瘤活性进行研究。结果设计并合成了18个目标化合物,结构经~1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示多个目标化合物抗肿瘤活性与阳性对照药索拉非尼相近。结论发现了一类全新结构的骨架分子,目标化合物具有较强的抗肿瘤活性,为新型抗肿瘤化合物的设计与合成提供思路。     

新型氨基二硫代甲酸酯类抗肿瘤化合物HGWJ—11c的发现

为发现新结构类型的抗肿瘤化合物,基于我们发现的氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成新方法,利用液相组合化学技术,通过两轮共构建了74个化合物库,对从中筛选出的6个可能具有活性的化合物进行了合成及活性验证,发现结构新颖的化合物13（HGWJ-11C）具有明显抗肿瘤作用,其中的氨基二硫代甲酸骨架是产生活性的必需结构。化合物13值得作为一个苗头化合物进行深入研究。     

1,6-二磷酸果糖治疗长期心房颤动1例

1,6-二磷酸果糖(Fructose-1,6-Diphosphate,FDP)是细胞内糖分解代谢的中间产物,由葡萄糖经已糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶和6-磷酸果糖激酶作用生成的环状化合物.动物实验证明,外源性的FD     

查尔酮类化合物生物活性研究新进展

查尔酮类化合物以1,3-二苯基丙烯酮为基本骨架结构,为多种药用植物的有效成分,具有广泛的生物学活性。此文综述了查尔酮类化合物的抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗HIV等多种生物学活性研究的新进展。     

cIDPRE及其类似物的微波辅助合成优化(英文)

本文发展了采用一种微波辅助分子内环合制备环腺苷二磷酸核糖(cADPR)类似物—N~1-乙氧基甲基-环肌苷二磷酸核糖(cIDPRE)的新合成工艺。新合成路线以异亚丙基保护的肌苷为起始原料,经取代、磷酸化、微波辅助分子内环合及异亚丙基脱除得到目标化合物,改进后的合成工艺路线短,效率高。微波辅助分子内环合方法同时适合8-NH_2,8-Br取代的cIDPRE衍生物的合成。     

4-吗啉喹唑啉类PI3K抑制剂的合成及活性研究

目的寻找具有新型骨架结构的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。方法基于活性化合物,利用"杂交"设计原理,设计和合成了系列4-吗啉喹唑啉类衍生物。结果目标化合物经1HNMR、质谱确证结构,并评价了其对Rh30细胞的增殖抑制活性。结论大部分化合物具有较好的抑制活性,化合物8b的活性最强,其IC50达0.8μmol.L-1。4-吗啉喹唑啉是一类新型的PI3K抑制剂骨架,值得进一步进行结构修饰研究。     

3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑类FGFR抑制剂的合成及活性研究

目的 寻找具有新型骨架结构的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂.方法 基于活性化合物1和2的结构,利用“杂交”设计原理,设计并合成了一系列3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑类衍生物.结果 目标化合物经1 HNMR和质谱确证结构,并评价了其对人胃癌细胞SNU-16的增殖抑制活性.结论 该系列化合物均对FGFR高表达的肿瘤细胞有较好的增殖抑制活性,其中,化合物3g的IC50值达到0.32 μmol·L-1.3-苯并咪唑-6-(3,5-二甲氧基苯基)吲唑是一类新型的FGFR抑制剂骨架,值得进一步结构修饰研究.     

卷柏属植物化学成分的研究进展

卷柏属植物的化学成分研究始于20世纪70年代,主要含有黄酮、苯丙素、生物碱、甾体、蒽醌、有机酸和挥发油等类型化合物。尤其是黄酮类化合物,分布广泛,且结构类型多样。近年来又发现了具有新的结构骨架的天然色素类化合物。文中就目前发现的各类化学成分进行分类汇总,为进一步的研究提供参考。     

药物分子设计的策略：论药效团和骨架迁越

药物分子是由药效团和结构骨架构成的，药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成，但需结合在分子骨架上，形成具体的分子。骨架具有连续性，相同的药效团附着在不同的分子骨架上，构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”的空间。显示了受体结合部位的杂乱性。杂乱性越大，可容纳的配体分子的结构多样性就越多，意味着结构修饰与变换的余地大，成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物，进而优化成候选药物，这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为3个层次：以电子等排原理变换骨架结构；以优势结构为导向变换骨架结构；以结构一活性演化的方式变换骨架结构，即骨架迁越。骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。     

查尔酮类化合物生物活性研究进展

查尔酮类化合物以1,3-二苯基丙烯酮为基本骨架结构,为多种药用植物的有效成分,具有广泛的生物学活性,因此人们对此类化合物进行了大量研究。了解该类化合物的药理作用机制和构效关系,可为新药设计和开发提供先导化合物或药物资源。现对查尔酮类化合物的抗肿瘤、抗寄生虫、抗HIV、抗炎等多种生物学活性的药理作用机制及构效关系进行了综述。     

大环骨架结构的倍半萜化合物——Ⅵ.马兜铃新内酯的化学结构测定

自绵毛马兜铃(Aristolochia mollissima Hance)根茎中分得九个化合物,其中已报道的七个化合物是尿囊素、马兜铃内酯、绵毛马兜铃内酯、β-谷甾醇、马兜铃酸A、9-乙氧基马兜铃内酯和9-乙氧基马兜铃内酰胺,本文报道结晶K_3的化学结构,经光谱分析(IR,~1H-NMR,~(13)C-NMR,2D-NMR和MS),化学反应及X-衍射晶体分析,确证K_3为一个新骨架结构的倍半萜化合物,命名为马兜铃新内酯。     

南极潮间带来源真菌Pseudeurotium sp. HDN17-894的次级代谢产物研究

目的 研究南极潮间带来源真菌Pseudeurotium sp. HDN17-894的次级代谢产物及其抑菌活性。方法 对目标菌株进行大量发酵获取粗提物,综合利用正相、反相柱层析、半制备高效液相色谱（HPLC）以及Sephadex LH-20凝胶柱层析等分离手段对粗浸膏进行分离纯化,通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）以及单晶衍射等现代波谱学方法,同时对照相关文献数据,确定化合物的结构,并筛选得到具有抑菌活性的化合物。结果 从菌株HDN17-894中分离得到1对新的吲哚-3-酮螺环外消旋体化合物(±)-Pseudeurdole（1）,其为首次从天然产物中发现的含吲哚-3-酮螺环己二烯酮骨架的化合物;以及2个硫赭曲菌素类化合物（2~3）,3个二苯醚类化合物（4~6）和1个聚酮类化合物（7）。对化合物进行抑菌活性测试,结果显示化合物3、7对不同致病菌展现出一定的抑菌活性,其中化合物3对蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）的最小抑菌浓度（MIC）为16 μg/mL。     

1-6二磷酸果糖治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察

目的 观察应用1-6二磷酸果糖治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效。：方法1-6二磷酸果糖每次250mg,／kg，半小时内静脉滴入，每日1次，7d为1个疗程，重症者为2个疗程。结果治疗组总有效率90．0％，对照组总有效率57．2％，观察组有效率明显优于对照组（P〈0．05）。结论早期应用1-6二磷酸果糖治疗缺氧缺血性脑病，能促进脑细胞能量代谢，促进脑功能恢复，提高疗效改善预后，未发现毒副作用。     

甾族抗生素

甾族抗生素是具有梭链孢烷(Fusida-ne)骨架的羧链孢酸(Fusidic acid)类化合物和其他一些甾体衍生物,包括多孔蕈酸型三萜甾类,氮杂甾类等有抗菌活性和细胞毒作用的物质。 羧链孢酸类化合物是以一些真菌的培养物中分离出来的,甾族抗生素的第一个成员是1943年发现的蜡黄酸(Helvolic acid)。最主要的成员梭链孢酸则是1963年发现的,从化学结构来看。此类抗生素含有共同的羧链孢烷骨架(图1),C_(17)位侧链有α,β-不饱和羧酸,C_(16)位有-β-(16,21-顺式)一定向的乙酰氧基因。     

一些天然产香豆素类化合物的~(13)C核磁共振谱的研究

本文报道了四种基本骨架类型的十八种天然产香豆素(Ⅱ～ⅩⅨ)的~(13)C NMR光谱数据。其中包括法落海素、长前胡素-甲、长前胡素-乙、长前胡素-丙等新香豆素化合物的~(13)CNMR数据。对这些数据进行了研究,总结了一些取代效应的规律。这些光谱数据和规律对于这四类型天然产香豆素化合物的结构鉴定和~(13)C信号的指定是有价值的。     

四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂研究初探

目的探索四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂的可行性。方法基于拼合原理,将新型非共价型蛋白酶体抑制剂PI-1833(5)的1,2,4-噁二唑靶头与本研究组发现的四氢异喹啉脲拟肽骨架相拼合,设计了四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂,合成了N-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰异丙胺(8),并采用MTT法评价其对人胃癌细胞MGC-803的生长抑制活性;利用分子对接的方法分析化合物与20S蛋白酶体的结合状态。结果与结论化合物8在10μmol·L~(-1)浓度下没有显示出抗肿瘤活性;通过比较化合物5和8与20S蛋白酶体的对接结果,发现化合物8不产生活性的主要原因可能是噁二唑和四氢异喹啉之间的连接臂柔性不够,提示进一步研究的重点应该是对连接臂的优化。