多药耐药基因的表观遗传调控与消化系肿瘤

消化系统恶性肿瘤细胞多药耐药基因过度表达p-糖蛋白,降低细胞内药物浓度,产生多药耐药是化疗失败的重要原因,MDR1的转录表达受多种因素的影响,其中表观遗传调控为肿瘤分子治疗提供新思路,MDR1基因甲基化和RNA干扰可通过转录抑制而逆转多药耐药性。     

逆转MDR—l基因相关的消化系统肿瘤多药耐药

消化系统恶性肿瘤细胞多药耐药是导致化疗失败的重要原因。多药耐药基因(MDR—1)过度表达P—糖蛋白(p-gp)是产生耐药的主要机制。逆转MDR—l基因相关的消化系统肿瘤多药耐药，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性的方式有两类：一是直接抑制p-gp的药泵功能；二是干扰MDR—l基因的表达。     

microRNAs调控消化系肿瘤多药耐药的研究进展

肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是影响化疗效果的最大障碍,尤其是消化系肿瘤发生耐药的现象最为突出.因此,如何逆转MDR已经成为抗肿瘤研究的热点问题.近年来,有关研究发现微小RNA(microRNAs)与多种肿瘤耐药的发生密切相关.microRNAs是一类内源性非编码RNA分子,通过降解mRNA或抑制mRNA翻译的方式调控着众多基因的表达.本综述重点阐述了microRNAs的生物学特性,与胃癌、肠癌、肝癌、胆管癌及胰腺癌等消化系肿瘤MDR的关系及其潜在的信号调控通路,以期为消化系肿瘤耐药的预防和靶向治疗提供新的思路和手段.     

逆转MDR-1基因相关的消化系统肿瘤多药耐药

消化系统恶性肿瘤细胞多药耐药是导致化疗失败的重要原因.多药耐药基因(MDR-1)过度表达P-糖蛋白(p-gp)是产生耐药的主要机制.逆转MDR-1基因相关的消化系统肿瘤多药耐药,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性的方式有两类一是直接抑制p-gp的药泵功能;二是干扰MDR-1基因的表达.     

肺癌多药耐药相关基因的研究

肺癌是全世界首要致死性恶性肿瘤之一，化疗在临床抗肺癌治疗和延长患者存活率方面起重要作用^[1,2]，而在化疗过程中产生的多药耐药现象是造成化疗失败的主要因素。多药耐药（muhidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞在接触一种抗癌药物后产生了对其他未接触过的、结构无关的、机制各异的多种抗肿瘤药物具有交叉耐药性。在肺癌的多药耐药机制中，可分为接受化疗之后产生的获得性耐药（acquired drug resistance）和某些肺癌细胞本身就存在的固有性耐药（intrinsic drug resistance）。     

靶向多药耐药基因mdr1 RNA干扰载体的构建及鉴定

目的 构建靶向人多药耐药基因mdr1的microRNA(miRNA)干扰表达载体并进行鉴定. 方法 设计并合成4对编码mdr1 pre-miRNA的单链寡核苷酸,退火成双链后将其连接入miRNA干扰载体pcDNA6.2-GW/EmGFP-miR,构建成重组质粒,酶切并测序鉴定其正确性. 结果 获得的重组质粒经酶切测序证实其插入片段大小与预期相符,序列完全正确. 结论 成功构建了4个靶向mdr1的miRNA干扰载体.     

多药耐药基因与溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎(UC) 的病因和发病机制尚不明确. 针对MDR1 基因敲除小鼠易发UC;MDR1 发生C3435T 基因变异在UC 患者的发生率显著高于正常人;C3435T 基因变异可导致P糖蛋白(P-gp) 表达下降;而在激素耐药的UC 患者其外周血淋巴细胞及肠黏膜上皮细胞P-gp 的表达量较药物敏感者及正常对照组高等现象,提出MDR1 基因多态性可能和UC 的发生、发展以及激素的治疗反应有关的假说,但也有不同的结论.     

糖蛋白P170,P190和P110与消化系肿瘤的多药抗药性

糖蛋白Ｐ１７０，Ｐ１９０和Ｐ１１０同属细胞膜ＡＴＰ结合蛋白，是引起肿瘤多药抗药的重要原因。本文着重介绍Ｐ１７０，Ｐ１９０和Ｐ１１０的生成特性，结构与功能，其在正常及肿瘤组织中在成分，基因调控及其与肿瘤形成关系，以及在肿瘤中表达的意义和肿瘤抗药性逆转等有关进展。     

消化道肿瘤与多药耐药基因的临床相关性研究进展

化疗在消化道恶性肿瘤的治疗中起重要作用，然而有许多因素影响肿瘤对抗癌药物的敏感性，多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）就是限制化疗疗效发挥的重要因素之一．在过去的十多年里，有关耐药细胞株和恶性肿瘤的耐药机制进行了深入的研究，其中...     

中西药物逆转白血病多药耐药与ABC转运蛋白超家族

白血病是造血系统常见的恶性肿瘤，由白血病细胞产生的多药耐药是导致化疗失败的主要原因。ABC转运蛋白超家族的许多成员过度表达是诱导产生白血病多药耐药的重要机制，本文仅就中西药物逆转白血病多药耐药机制与ABC转运蛋白超家族关系进行综述：     

结肠癌细胞多药耐药模型LoVo/Adr的建立及其耐药相关基因的表达

目的 建立结肠癌细胞多药耐药模型LoVo/Adr并研究其耐药机制。方法 采用阿霉素浓度递增法，建立人结肠癌细胞多药耐药模型LoVo/Adr，观察其生长规律；用MTT法鉴定耐药细胞株的耐药性；以流式细胞检测其周围分布；用RT－PCR方法检测耐药相关基因mdr1,MRP,GST-π及TopoⅡmRNA水平在诱导耐药过程中的变化；采用免疫组化法检测P-gp的表达。结果 LoVo/Adr细胞与LoVo细胞相比，生长缓慢，倍增时间延长，细胞形态较不规则，S期细胞减少，而G1，G24期增多P－gp染色阳性。LoVo/Adr对阿霉素，长春新碱，丝裂霉素，环磷酰胺和5－FU耐药倍数分别是61倍，14倍，3倍，9倍和1倍。亲本LoVo细胞mdr1不表达随着阿霉素诱导mdr1 mRNA水平逐渐增高，GST－πmRNA在诱导初期显著增高，但不随着对阿霉素耐受浓度增加而升高；ToopⅡmRNA水平一直无显著变化；未测到MRP的表达。结论 耐药株LoVo/Adr是一个表达MDR表型的多药耐药模型，主要由mdr1和GST－π基因介导耐药，与TopoⅡ和MRP基因无关。     

多药耐药基因启动子高表达载体的构建与鉴定

目的克隆多药耐药基因(MDR1)启动子,构建并鉴定真核表达载体pcDNA3-MDR1启动子.方法采用PCR方法从白血病多药耐药K562-AO2细胞中扩增MDR1 启动子,克隆入T载体,酶切后与pcDNA3连接,电泳及DNA测序进行鉴定.结果 PCR克隆出 MDR1启动子,成功克隆入T载体,DNA测序证实序列正确,通过连接成功构建含正确目的基因的表达载体pcDNA3 -MDR1启动子.结论成功构建了MDR1启动子高表达载体,为靶向治疗耐药肿瘤构建载体提供了实验基础.     

多药耐药基因1 C3435T基因多态性对临床相关药物影响的研究进展

<正>多药耐药基因(MDR)1,又名三磷酸腺苷(ATP)结合盒亚家族B成员(ABCB)1是一个较保守的基因家族,是人体正常基因,编码P-糖蛋白(P-gp)。研究发现[1],P-gp为介导药物之间产生相互作用的重要环节,通过影响药物在细胞内外的转运过程,特别是在小肠部位的转运,而影响药物口服生物利用度的改变,从而进一步影响药物的疗效、毒性或产生耐药[2,3]。无论是在正常组织或肿瘤细胞中,若编码P-gp的MDR1基因发     

端粒酶活性表达变化与恶性血液病发病及多药耐药的关系

研究发现，恶性血液病发病及治疗中的多药耐药(MDR)均与端粒酶活性(TA)增高有关。本文就此作以下综述。     

急性髓系白血病生存素、多药耐药基因与肺耐药基因的表达及其临床意义

目的：探讨初治急性髓系白血病(AML)细胞生存素(Survivin,S)、多药耐药基因(mdr-1)与肺耐药蛋白(LRP)表达与疗效的关系。方法：应用RT—PCR法检测46例初治AML患者的S、mdr-1和LRP mRNA表达的阳性率。结果：46例AML患者细胞S mRNA阳性率为69．6％，mdr-l mRNA阳性率为52．2％，均分别高于正常对照组(27．8％，11．1％，P＜0．01)，而表达LRP阳性率与正常对照组差异无显著性意义，分别为36．9％和16.7％(P＞0.05)。S阳性者CR(62．5％)明显低于阴性者(92．9％，P＜0.05)。mdr—1阳性者CR(45．8％)明显低于阴性者(100％，P＜0．01)。LRP阳性者CR(41．2％)明显低于阴性者(89．7％，P＜0.01)。S和mdr—1双阳性者CR(45.5％)明显低于双阴性者(100％，P＜0．01)。S和LRP双阳性者CR(35．7％)明显低于双阴性者(100％，P＜0．01)。结论：S、mdr-l和LRP可作为独立预后因素。S和mdr-l或S和LRP双阳性者CR率明显减低。     

溃疡性结肠炎多药耐药基因的表达及其与疾病行为间的关系

目的 探讨溃疡性结肠炎多药耐药基因（MDR1）产物P-gp和多药耐药相关蛋白（MRP）的表达及其与疾病行为间的关系.方法 应用多药耐药基因（MDR1）产物P-gp和多药耐药相关蛋白（MRP）单克隆抗体,对溃疡性结肠炎患者内镜活检组织进行免疫组化检测.结果 多药耐药基因（MDR1）产物P-gp和多药耐药相关蛋白（MRP）在溃疡性结肠炎病程12个月、18个月时表达率分别为40.5%、45.9%、48.6%和51.4%,分别与患病初期相比,差异有统计学意义（P〈0.05）;P-gp和MRP在溃疡性结肠炎活动期和缓解期表达率分别为36.4%、18.6%和46.1%、25.4%,两期分别相比差异有统计学意义（P〈0.05）;P-gp和MRP活动期轻度、中度和重度之间差异无统计学意义（P〉0.05）.结论 通过内镜活检组织P-gp和MRP检测可了解溃疡性结肠炎耐药情况,为临床治疗提供依据,方法安全可靠、简便可行.P-gp和MRP表达在活动期严重程度间无差异,不宜作为严重程度是否耐药判断指标.     

食管鳞癌中MDR1基因的表达与多药耐药的关系

目的探讨MDR1基因与食管鳞癌多药耐药的关系。方法逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测80例食管鳞癌、不典型增生及正常食管组织中MDR1基因的表达水平,并比较食管鳞癌组织中MDR1基因表达与不同临床参数之间的关系。利用阿霉素(ADM)药物浓度递增细胞培养方法建立食管癌多药耐药细胞Eca109/ADM,利用RT-PCR、流式细胞术及激光共聚焦显微镜检测Eca109/ADM细胞中MDR1基因及蛋白表达水平。结果 MDR1基因在食管鳞癌中的表达水平显著高于不典型增生及正常食管组织(P<0.05)。食管鳞癌中MDR1基因表达与食管癌细胞分化程度、有无淋巴结转移及浸润深度密切相关(P<0.05)。Eca109/ADM细胞中MDR1基因及蛋白表达水平显著高于其亲代细胞Eca109中的表达水平(P<0.05)。结论 MDR1基因在食管鳞癌中的异常高表达可能参与了多药耐药的形成。     

多药耐药基因-1及其多态性与癫痫耐药性的关系

癫痫是神经系统的常见病,约四分之一的癫痫患者为难治性癫痫,即用药物治疗得不到有效地控制。近年来,人们对多药耐药基因（人类简称MDR1,动物简称mdr1）及其多态性（SNP）与癫痫耐药的关系越来越感兴趣,但对他们的关系还存有争议。本文结合文献就其与癫痫耐药性的关系综述如下。     

乳腺浸润性导管癌中多药耐药基因的表达及意义

目的 探讨乳腺癌组织中胎盘型谷胱甘肽-S-转移酶π(GST-π)、P-糖蛋白(P-gp)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo-Ⅱ)及多药耐药相关蛋白(MRP)的表达特点及临床意义.方法 应用免疫组化SP法检测83例浸润性乳腺癌组织和20例乳腺纤维腺瘤组织及10例癌周正常乳腺组织中GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ、MRP的表达,并结合其临床病理参数进行分析.结果 多药耐药相关蛋白(MRP)及GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ、在正常乳腺组织中几乎未检测到,而在浸润性导管癌中,MRP、GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ的表达状态明显高于正常组,并且GST-π和P-gp的表达呈正相关,GST-π和Topo-Ⅱ的表达呈明显负相关,P-gp和Topo-Ⅱ的表达呈明显负相关.结论 乳腺癌组织的耐药机制与GST-π、P-gp、Topo-Ⅱ相关,化疗前检测耐药基因对乳腺癌个性化的化疗方案具有指导意义.     

α细辛醚对耐药性癫痫模型大鼠脑组织中P糖蛋白与多药耐药基因表达的影响

目的观察α细辛醚对戊四氮所致耐药性癫痫模型大鼠海马与皮层中P糖蛋白(P-gp)与多药耐药基因1a(Mdr1a)mRNA表达的影响。方法将8周龄Wistar雄性大鼠隔日腹腔注射亚剂量的戊四氮(30 mg/kg),持续30 d,按Racine分级将注射戊四氮后大鼠癫痫发作进行分级,连续3次及以上出现Ⅴ级发作者,视为癫痫造模成功,用于筛选耐药性癫痫大鼠。将癫痫造模成功的大鼠,灌服卡马西平(125 mg/kg)与苯妥英钠(62.5 mg/kg)1 h后,注射相同剂量的戊四氮,观察大鼠癫痫发作级别,动物筛选实验持续1周,连续3次出现5级发作者,视为耐药性癫痫大鼠模型。将耐药性癫痫大鼠随机分为α细辛醚低、高剂量组与模型组;另设正常组,干预3周后取材,使用Western blot技术检测大鼠海马与皮层中P-gp表达;使用real time PCR技术检测大鼠海马与皮层中Mdr1a mRNA的表达。结果与正常组相比,模型组大鼠海马与皮层组织中P-gp和Mdr1a mRNA均明显升高(P<0.05);α细辛醚低、高剂量组大鼠海马与皮层中P-gp与Mdr1a mRNA的表达均较模型组降低,其中α细辛醚高剂量组与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论高剂量的α细辛醚能明显下调模型大鼠海马与皮层中P-gp与Mdr1a mRNA的表达,扭转P-gp介导的癫痫耐药性。