PI3K/Akt信号传导通路在肿瘤发生发展及治疗中的作用

在许多恶性肿瘤中PI3K/Akt信号通路的表达出现异常,影响多个靶标分子的功能,在肿瘤发生、发展过程中起着关键作用,与肿瘤细胞治疗抗拒、增殖凋亡、周期调控、侵袭转移及血管形成等过程密切相关。抑制该通路的方案已成为肿瘤治疗的研究热点,其中以通路中关键分子为靶点的靶向治疗有了长足发展。我们就PI3K/Akt信号通路的组成功能、调节及其对肿瘤形成和治疗的关系进行整理,希望为广大医务工作者提供参考。     

PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与恶性肿瘤浸润和转移的研究进展

PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号传导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用,它与人类多种肿瘤的发生发展密切相关.本文综述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成与功能、调节以及其抗肿瘤细胞凋亡作用机理等方面的研究进展,并就其抗细胞凋亡作用在肿瘤治疗中的应用作了评述,期待为以PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键分子为靶点的肿瘤治疗研究提供参考.     

PI3K—Akt信号通路与胃癌的研究进展

细胞内信号传导通路PI3K—Akt与胃癌的发生、生长及化疗耐药关系密切。本文概述了PI3K—Akt的分类结构、PI3K—Akt信号转导通路的调节、与胃癌细胞凋亡及血管生成的关系及化疗耐药和放疗的机制。     

PI3K/Akt信号通路与肿瘤血管新生的研究进展

PI3K/Akt信号通路在多种细胞中活化,参与细胞的增殖、分化、凋亡、血管新生等病理、生理过程。血管的生成需要PI3K/Akt信号通路的激活,PI3K/Akt活化后可以广泛诱导鸡胚尿囊膜血管的生成。PI3K/Akt信号通路与其下游信号分子mTOR及多种促血管新生因子,如VEGF、HIF等相互作用,从而促进肿瘤血管新生。PI3K/Akt信号通路抑制剂能够抑制其血管新生作用,因此靶向PI3K/Akt信号通路为恶性肿瘤靶向治疗提供了新方法。     

PI3K／AKT信号通路在子宫内膜癌中的研究进展

PI3K／Akt信号通路是许多细胞外因子的下游信号传导通路,在细胞生长、增殖、分化和凋亡中起到重要作用,该通路异常广泛存在于许多恶性肿瘤中,与肿瘤发生、发展密切相关。在子宫内膜癌发生发展中,PI3K／Akt信号传导通路异常起到重要的作用,通过对该通路的进一步研究,可能为子宫内膜癌的发生机制、诊断以及为临床靶向治疗提供新的思路。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在乳腺癌中的研究进展

目的:总结PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗在乳腺癌中的研究进展.方法:以“PI3K/Akt/mTOR、信号通路和乳腺癌”等为关键词,检索2000-01-2011-06 PubMed、Ovid和Springer等数据库的相关文献.纳入标准:1)关于PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成、功能特点;2)PI3K/Akt/mTOR信号通路与乳腺癌的关系研究;3)以PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键分子为靶点的乳腺癌治疗.根据纳入标准,符合分析的文献40篇.结果:信号转导通路的异常是肿瘤发生、发展的重要步骤,PI3K/Akt/mTOR信号通路与人类多种肿瘤密切相关,其在肿瘤细胞的增殖、存活、抵抗凋亡、血管发生和转移以及对放化疗抵抗中发挥了重要作用.乳腺癌中常见PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活,以此通路为靶点的药物已成为乳腺癌治疗的研究热点.结论:靶向PI3K/Akt/mTOR通路中关键分子的众多药物在乳腺癌开展了一系列相关的临床试验研究,一部分显示出较好的安全性和有效性.随着对PI3K/Akt/mTOR通路的分子生物学机制的深入研究,期待靶向此通路的抑制剂将会在乳腺癌治疗中发挥巨大的作用,进一步提高乳腺癌患者的疗效和改善预后.     

靶向PI3K/Akt/mTOR通路在胃癌中的研究进展

磷脂肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)-雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路不仅与细胞的增殖、存活及迁移密切相关,其与肿瘤的发生和发展也具有相关性。近年来,以该通路作为抗肿瘤治疗的靶点已成为研究的热点。本文就胃癌中PI3K/AKT/mTOR信号通路的调节、相关蛋白的表达情况以及针对该通路的靶向药物治疗的研究作综述,并就今后胃癌中该通路可能的研究方向作展望。     

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与非小细胞肺癌

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的75%-85%,确诊时多属中晚期,常规放、化疗效果欠佳,5年生存率仅为5%-10%.PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,与NSCLC的发生发展密切相关.本文综述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成,其抑制凋亡、促进增殖的关键作用以及在NSCLC中的研究现状,以期为NSCLC的治疗寻找潜在的靶点.     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在尤文肉瘤治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB,又称Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关,研究发现在包括尤文肉瘤在内的多种实体肿瘤中存在该信号通路的异常.近年来,以PI3K/Akt/mTOR抑制剂来抑制该通路特定位点的靶向治疗已成为抗肿瘤的研究热点.而尤文肉瘤作为一个高度侵袭性、低分化的骨与软组织的恶性肿瘤,针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的分子靶向治疗对于提高患者的生存预后具有重要意义.     

PI3K/Akt信号通路在肿瘤化疗耐药中的作用

磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路在细胞内发挥重要的作用,参与了许多生理和病理活动.目前研究发现在许多肿瘤中过度激活的PI3K/Akt信号通路与肿瘤化疗耐药的产生密切相关,体外研究显示采用PI3K/Akt信号通路抑制剂可以逆转肿瘤细胞的耐药.本文简要介绍了PI3K/Akt信号通路的基本组成结构,并重点介绍其在肿瘤化疗耐药中的作用.     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在淋巴瘤中的研究进展*

磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI 3K）- 蛋白激酶B（protein kinaseB ,PKB ,又称AKT ）- 雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of  rapamycin,mTOR）信号通路与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关,在多种实体肿瘤中已发现该信号通路的异常。近年来,以抑制该通路特定位点的靶向治疗已成为抗肿瘤的研究热点。许多该位点新型抑制剂也已进入淋巴瘤的临床试验中,本文就该通路在淋巴瘤中的活化状态及各个分子靶点抑制剂的研究进展做一综述。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路在上皮源性恶性肿瘤中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路不仅与细胞的增殖、存活及迁移密切相关,其与肿瘤的发生和发展也具有相关性.近年来,以该通路作为抗肿瘤治疗的靶点已成为研究的热点.本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路在上皮来源恶性肿瘤活化、发生、发展中的作用,特别是皮肤鳞癌中的最新研究进展作一综述,并为皮肤肿瘤治疗及新药开发做一展望.     

抑制PI3K/Akt信号转导通路提高化疗效果的实验研究

目的:探讨通过抑制PI3K/Akt信号转导通路提高抗癌药物对恶性肿瘤细胞的杀伤作用。方法:采用噻唑蓝(MTT)比色法检测塞莱昔布、顺铂及多西紫杉醇单独或联合PI3K抑制剂LY294002对人宫颈癌HeLa细胞和人乳腺癌MCF7细胞的抑制率;采用流式细胞技术检测药物单独或联合作用对HeLa细胞和MCF7细胞凋亡的影响。结果:①联合LY294002能够显著提高塞莱昔布、顺铂及多西紫杉醇对HeLa细胞和MCF7细胞抑制率(P<0.05)。②LY294002与塞莱昔布、顺铂及多西紫杉醇的协同治疗指数均小于1,具有协同治疗作用。③联合LY294002能够增加HeLa细胞和MCF7细胞的凋亡水平。结论:抑制PI3K/Akt信号转导通路能够显著提高塞莱昔布、顺铂及多西紫杉醇对HeLa细胞和MCF7细胞的杀伤作用。     

基于SNP芯片研究PI3K/Akt/mTOR通路上自噬相关基因SNPs与胃癌的关联

目的： 探讨与胃癌发生相关的PI3K/Akt/mTOR通路上新的与自噬相关基因单核苷酸多态性位点（SNPs），为寻找有价值的胃癌发生相关的分子标志物提供新的依据。方法： 采用1：1配对病例-对照研究的方法。通过KEGG pathway网站和Gene Ontology、Ensemble数据库及HaploView、STRING、Cytoscape软件联合SNP芯片筛选目标SNPs，采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）对筛检出来的SNPs位点在来自福建省仙游县的622例胃癌患者和622例健康人群基因组中进行验证。结果： SNP芯片及生物信息学分析筛选出IRS1 rs10205233、PIK3CD rs3934934、PIK3R1 rs706711、PIK3R1 rs706714和AKT1 rs35285446为候选位点。扩大样本验证发现IRS1 rs10205233的多态性变异（C > T）显著降低了胃癌的发病风险[共显性模型、显性模型的OR（95% CI）分别为0.761（0.595，0.975）、0.764（0.601，0.973）]。进一步分层分析，该位点显性模型、隐形模型、共显性模型以及等位基因在贲门癌和非贲门癌人群中均未见统计学差异（P > 0.05）。并未见其他位点与患胃癌风险的关联有统计学意义。对PIK3R1基因2个位点（rs706711、rs706714）的单体型分析也未见统计学差异。结论： IRS1 rs10205233位点与福建省胃癌高发区仙游县的胃癌发生存在关联，T等位基因可能是胃癌发生的一个遗传保护因素。     

PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in cancer stem cells: from basic research to clinical application

Cancer stem cells (CSCs) are a subpopulation of tumor cells that possess unique self-renewal activity and mediate tumor initiation and propagation. The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway can be considered as a master regulator for cancer. More and more recent studies have shown the links between PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and CSC biology. Herein, we provide a comprehensive review on the role of signaling components upstream and downstream of PI3K/Akt/mTOR signaling in CSC. In addition, we also summarize various classes of small molecule inhibitors of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and their clinical potential in CSC. Overall, the current available data suggest that the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway could be a promising target for development of CSC-target drugs.     

PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors in the therapy of pancreatic neuroendocrine tumors

The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is implicated in the pathogenesis of pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs). Activation of this pathway is driven by aberrant tyrosine kinase receptor activities. Mutations in the PI3K/Akt/mTOR pathway occur in 15% of pNETs, and expression of genes of the PI3K/Akt/mTOR pathway is altered in the majority of pNETs. The mTOR inhibitor everolimus has been approved by the FDA for the treatment of pNET, but its efficacy may be limited by its inability to prevent mTORC2-mediated activation of Akt. Specific inhibitors of PI3K, Akt, or other pathway nodes, and their concomitant use with mTOR inhibitors, or agents with dual activity, may be more effective. Preclinical studies demonstrate that inhibitors of the PI3K pathway have antitumor activity in pNET cells, either through direct inhibition of individual pathway nodes or indirect inhibition of molecular chaperones such as heat-shock protein 90. Clinical studies are underway evaluating individual node and dual node inhibitors.     

PTEN promoter methylation and activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in pediatric gliomas and influence on clinical outcome

The signaling pathways that underlie the pathogenesis of pediatric gliomas are poorly understood. We characterized the PI3K/Akt/mTOR pathway in pediatric gliomas of all grades. Using immunohistochemistry, we assessed activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway by evaluating the downstream signaling molecules phospho(p)-S6, phospho(p)-4BP1, and phospho(p)-PRAS40; PTEN; and PTEN promoter methylation, as well as the MIB labeling index. We correlated these findings with the clinical outcomes of 48 children with gliomas. Eighty percent of high-grade gliomas (12/15) showed activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway based on p-S6 and p-4EBP1 expression. The majority of high-grade gliomas were negative for PTEN expression (10/15), and 50% had PTEN promoter methylation (grade III: 2/4; grade IV: 3/6). Low-grade gliomas demonstrated PI3K/Akt/mTOR pathway activation in 14/32 (43.8%) by p-S6 and 16/32 (50%) by p-4EBP1. Over 50% of grade I (6/11) and almost all grade II tumors (6/7) showed PTEN promoter methylation. Tumor grade correlated negatively with PTEN expression and positively with expression of p-S6 and p-4EBP1 (PTEN: P = .0025; pS6: P = .0075; p-4EBP1: P = .0066). There was a trend toward inverse correlation of methylation of the PTEN promoter with expression of PTEN protein (P= .0990) and direct correlation of expression of p-S6 and p-4EBP1 with poorer clinical outcome, as measured by progression-free survival (p-S6: P= .0874; p-4EBP1: P= .0475). Tumors with no PTEN expression had a higher MIB labeling index (P= .007). The majority of pediatric gliomas show activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway, with methylation of the PTEN promoter occurring commonly in these tumors.