生物学焦域的概念及在高强度聚焦超声切除组织中的应用

本实验研究和比较了高强度聚集超声所致体内深部组织凝固性坏死灶的形状和大小。结果显示参照同样的治疗参数，ＨＩＦＵ所致凝固性坏死灶的大小和形状在体内和体外有较大的差异。     

辐照深度对高强度聚焦超声生物学焦域的影响

目的：探讨HIFU生物学焦域在不同深度的牛肝组织中与治疗剂量的定量关系。方法：探头频率为1.0MHz在相同治疗剂量时，定位损伤不同深度的新鲜离体牛肝，测量并比较损伤灶的体积。结果：生物学焦域的体积随治疗深度的增加而减小，结论：HIFU生物学焦域体积随治疗深度的增加呈指数规律递减，VBFR=1738.2e^-0.3948D。     

超声对高强度聚焦超声生物学焦域的监控研究

目的　探讨高强度聚焦超声 (HIFU)治疗中超声监控的准确性和可靠性。方法　通过比较离体牛肝组织在HIFU不同声强和辐照时间辐照时 ,靶区辐照前后的超声声像图变化和灰度值变化 ,进而观测超声图像面积 (SUSI)与生物学焦域面积 (SBFR)的关系。结果　HIFU辐照后超声回声强度明显增强 ,灰度值增高 ;辐照结束后 1min的SUSI与SBFR几乎相等 (t =0 .30 8,P >0 .0 5)。结论　通过观察超声的灰度值变化 ,可以间接地指导制定治疗剂量和判断治疗效果     

聚焦超声换能器焦距与直径比值对高强度聚焦超声透过条状障碍物的生物学焦域的影响

目的探讨聚焦超声换能器的物理参数换能器焦距与直径的比值（f-number）对高强度聚焦超声（HIFU）透过条状障碍物的生物学焦域的影响。方法分别选用f-number为0．65（1．0—200—130）和f-number为0．85（1．0—200—170）型换能器在离体牛肝中进行HIFU辐照。将肋骨置于换能器与焦平面之间,HIFU声束轴线在B超的引导下,分别沿肋间隙正中聚焦、肋骨边缘聚焦和正对肋骨聚焦。在每种聚焦方式下,肋骨置于距焦平面3、6、9cm处。HIFU声束透过肋骨聚焦,在牛肝中的辐照深度为20mm,辐照功率250W,辐照时间10S;辐照方式采用定点辐照。辐照结束后切开牛肝,观察和记录生物学焦域的形成率与体积。结果在其他辐照参数相同的情况下,f-number为0．65透过肋骨后生物学焦域的形成率和体积均较f-number为0．85时大（除f-number为0．85正对肋骨聚焦,肋骨距焦平面3cm外）。结论聚焦超声换能器f-number不同,HIFU透过肋骨所形成的生物学焦域形成率与体积不同。     

体外不同频率高强度聚焦超声的生物学焦域

目的：探讨HIFU体外不同频率的工作探头定位损伤牛肝组织的生物学焦域的定量关系。方法：频率为1.0MHz及1.6MHz探头在相同输出功率时，定位损伤同一深度新鲜离体牛肝，测量并比较损伤灶的体积。结果：随着辐照时间的延长，HIFU生物学焦域体积增加；1.0MHz探头的EEF大于1.6MHz探头的EEF。结论：在辐照深度相同时，1.6MHz探头比1.0MHz探头的治疗效率更高。     

环状HIFU换能器焦域形态的数值模拟研究

目的与方法：对环状HIFU换能器焦域形态与其设计参数之间的关系进行了数值模拟研究。结果与结论：为了改善椭球焦域长短轴之比,环状外径应量取大,声透镜半径应尽量取小;阴随频率增高,焦域变小,但其形状几乎不变。     

高强度聚焦超声肝脏生物学焦域及超声监控

目的探讨在相同声强作用下,高强度聚焦超声经体外辐照肝脏形成的生物学焦域体积大小与辐照深度和辐照时间的关系.同时探讨超声显像法实时监控生物学焦域的图像变化规律.方法采用重庆医科大学医学超声工程研究所自主研制的JC-A型HIFU肿瘤治疗系统(1MHz,5500W*cm-2),对18只山羊的肝脏组织进行体外定点脉冲辐照,辐照深度为距皮肤3cm和4cm,辐照时间为5s、10s、15s和20s.辐照过程中系列测量靶区超声灰度和强回声区面积的变化.辐照后3～5天处死动物,剖腹观察并测量所形成的肝脏HIFU生物学焦域的体积.结果肝脏经体外HIFU辐照后即刻,靶区内出现明显的回声增强并随观测时间延长而逐渐降低.强回声区面积随辐照时间增加而增大.辐照时间为5s、10s、15s和20s,辐照深度为3cm时,形成的生物学焦域体积分别为(85±28.0)mm3、(274±55.0)mm3、(410±90.0)mm3和(694±131.0)mm3;而辐照深度为4cm时,肝脏HIFU生物学焦域体积则分别为(63±7.0)mm3、(167±25.0)mm3、(273±56.0)mm3和(472±104.0)mm3.结论在相同辐照声强作用下,肝脏HIFU生物学焦域体积随辐照时间的增加而增加,随辐照深度的增加而减小.     

生物学焦域的概念及在高强度聚焦超声切除组织中的作用

本实验研究和比较了高强度聚焦超声(HIFU)所致体内深部组织凝固性坏死灶的形状和大小.结果显示参照同样的治疗参数,HIFU所致凝固性坏死灶的大小和形状在体内和体外有较大的差异.体内体积与治疗参数、靶组织的结构、功能和运动有密切关系.与物理学焦域比较,凝固性坏死灶体积亦可能命名为HIFU的生物学焦域.     

凹球面HIFU换能器声焦域的位置和形状

目的 研究凹球面超声换能器的声焦域在高声强和媒质有较大衰减情况下，其形状和几何位置的变化。方法 从物理声学的角度，分析高声强引起的非线性和媒质衰减对声焦域的影响，并采用瑞利积分的线性叠加算法，进行数值模拟计算。结果 理论分析和数值计算均表明，随着声强和媒质衰减的增加，声焦域的几何位置沿着声轴向换能器方向有一个毫米量级的前移量；同时，声焦域的形状逐渐由对称的长椭球形变为“头胖尾细”的短椭球形。结论 高声强和媒质衰减对凹球面换能器的声焦域的位置和形状均有重要影响。在HIFU设备的精确定位与剂量控制、检验标准制定、乃至临床应用中，都应予以充分考虑。     

高强度聚焦超声联用超声造影剂对治疗兔肝焦域效应的影响

目的探讨超声造影剂改变动物体内生物组织对入射超声的反应,以增强高强度聚焦超声(HIFU)治疗实体肿瘤的生物学效应.方法采用前瞻性配对方法,把32只新西兰纯种大白兔按体质量配对分为两组,每组16只,两组兔肝分别接受①单纯HIFU治疗;②增强HIFU治疗,即先静脉注射超声造影剂(白蛋白包裹的含全氟丙烷的气体微泡,全氟显),再接受HIFU治疗.两组治疗参数包括辐照时间、功率、频率、焦距相同.记录并比较两组肝在辐照前与辐照后20 s、2 min、5 min靶区的超声灰度值改变并在术后2 h、第2 d、第3 d和第7 d各解剖4只兔,对比两组肝脏的焦域体积大小及显微镜下肝组织的病理学改变.结果单纯HIFU组辐照前后的超声灰度改变值分别为 20.2± 12.4(20 s), 16.8± 9.3(2 min)和 15.1± 11.9(5 min);增强HIFU治疗组为 63.9± 29.4(20 s), 60.0± 25.9(2 min), 59.3± 28.7(5 min),两组差异有显著性意义(P< 0.05).两组肝的焦域体积分别为( 130.5± 200.2)mm3(单纯HIFU组)和( 1613.6± 2620.7)mm3(增强HIFU组,P< 0.05).两组在治疗当天光镜下靶区肝细胞即出现不可逆的变性坏死,1 d后出现明显的大片凝固性坏死,与周围组织分界清楚.结论超声造影剂可改变动物体内的声学环境,从而增强HIFU对兔肝的作用效应,可作为HIFU增效剂用于临床治疗实体肿瘤.     

层状生物组织中的HIFU声焦域研究

目的研究不同治疗深度以及不同辐照强度情况下，生物组织中高强度聚焦超声（HIFU）声焦域形状和重心位置的变化规律。 方法基于Khokhlov Zabolotkaya Kuznetsov（KZK）方程描述聚焦声波在层状生物组织中的传播过程，并采用时域数值方法进行模拟计算。 结果模拟分析表明，随着辐照强度增强，声焦域重心向着换能器方向前移，焦域增长变粗，且形状逐渐变化为“头胖尾细”。而随着治疗深度增大，焦域形状缩短变细，甚至消失。 结论辐照强度和治疗深度对HIFU治疗时声焦域的位置和形状都有影响。在HIFU的临床应用中，必须综合考虑辐照强度及治疗深度对声焦域的影响，以实现损伤区域的精确定位，达到有效的临床治疗效果。     

高强度聚焦超声辐照离体及在体心肌组织的比较研究

目的　探讨并比较高强度聚焦超声(HIFU)定位损伤离体心肌及活体心肌的量效关系。方法　采用不同功率(3W ,4W ,5W)的HIFU ,在不同辐照时间(5S ,8S ,10S ,15S ,2 0S ,60S ,180S)的作用下,对5只正常猪离体心脏及8只活体兔心脏进行定位损伤,观察并测定损伤区形态及体积,并对损伤区进行病理学检查。结果　不同剂量下HIFU所致的生物学焦域范围为1～3 0 0mm3 ,不同处理因素间损伤体积具有显著性差异(P <0 .0 5 ) ,相同剂量下离体心肌受损体积大于在体心肌的受损体积。损伤形态随剂量增大由椭球形向锥体形、不规则形发展。组织学观察可见凝固性坏死及损伤区与正常心肌组织的明显分界。结论　HIFU可定点使离体心肌及活体心肌发生坏死而不伤及周围组织。     

高强度聚焦超声定位损伤离体牛肝的量效学研究

目的 探讨不同频率、不同治疗剂量的高强度聚焦超声(HIFU)定位损伤新鲜离体牛肝的量效关系。方法 采用治疗头频率分别为5．4MHz和7．4MHz的高强度聚焦超声治疗系统在不同的治疗功率40W和50W时，分5s、8s、10s、15s、20s的治疗时间定位损伤新鲜离体牛肝，记录并测量靶区的温度和生物学焦域体积。结果 HIFU辐照5～8s可迅速提高靶区温度至64～75℃，随着治疗时间增加，温度最高可达85℃；在治疗头频率和输出功率相同时，随着辐照时间的延长，HIFU辐照部位的生物学焦域体积增大，同一部位辐照时间越长(15～20s)，生物学焦域中心越易产生炭化和空洞现象；在治疗头频率和辐照时间相同时，输出功率增大，生物学焦域体积增大；在输出功率和辐照时间相同时，频率为7．4MHz的治疗头较频率为5．4MHz的治疗头所产生的生物学焦域体积大。结论 HIFU生物学焦域的形成与治疗头的工作频率、输出功率和治疗时间密切相关，在一定的参数条件下，生物学焦域可控制，这将有助于HIFU在肿瘤治疗领域的临床应用。     

Dependence of Boiling Histotripsy Treatment Efficiency on HIFU Frequency and Focal Pressure Levels

Boiling histotripsy (BH) is a high-intensity focused ultrasound (HIFU)–based method of mechanical tissue fractionation that utilizes millisecond-long bursts of HIFU shock waves to cause boiling at the focus in milliseconds. The subsequent interaction of the incoming shocks with the vapor bubble mechanically lyses surrounding tissue and cells. The acoustic parameter space for BH has been investigated previously and an inverse dependence between the HIFU frequency and the dimensions of a BH lesion has been observed. The primary goal of the present study was to investigate in more detail the ablation rate and reliability of BH in the frequency range relevant to treatment of deep abdominal tissue targets (1–2 MHz). The second goal was to investigate the effect of focal peak pressure levels and shock amplitude on BH lesion formation, given a constant duty factor, a constant ratio of the pulse duration to the time to reach boiling and a constant number of BH pulses. A custom-built 12-element sector array HIFU transducer with F-number = 1.05 was used in all experiments. BH pulses at 5 different frequencies (1, 1.2, 1.5, 1.7 and 1.9 MHz) were delivered to optically transparent polyacrylamide gel phantoms and ex vivo bovine liver and myocardium tissue to observe cavitation and boiling bubble activity with high-speed photography and B-mode ultrasound imaging, correspondingly. In gel phantoms, a cavitation bubble cloud was shown to form prefocally and to shield the focus in all exposures at 1 and 1.2 MHz and in the highest amplitude exposures at 1.5–1.7 MHz; shielding was not observed at 1.9 MHz. In ex vivo tissue, this shielding effect was observed in 25% of exposures when peak negative in situ pressure exceeded 10.2 MPa at 1 MHz and 14.5 MPa at 1.5 MHz. When shielding occurred, the exposures resulted in mild tissue disruption in the prefocal region, but not liquefaction. The dimensions of liquefied lesions followed the inverse proportionality trend with frequency; consequently, the frequency range of 1.2–1.5 MHz appeared to be preferable for BH exposures in terms of the compromise between the ablation rate and reliability. The lesion size was independent of the duration of the BH pulses (or the total “HIFU on” time), provided that the number of pulses was constant and boiling was induced within each pulse. Thus, the use of shorter (1 ms vs. 10 ms), higher amplitude BH pulses allowed up to 10-fold reduction in treatment time for a given duty factor.     

Effects of Focused Ultrasound and Microbubbles on the Vascular Permeability of Nanoparticles Delivered into Mouse Tumors

Ultrasound sonication with microbubbles (MBs) was evaluated for enhancement of the release of nanoparticles from vasculature to tumor tissues. In this study, tumor-bearing Balb/c mice were insonicated with focused ultrasound (FUS) in the tumors after the injection of MBs (SonoVue^®) and then lipid-coated quantum dot (LQD) nanoparticles (130 ± 25 nm) were injected through the tail vein. We studied the effects of the injected MB dose (0–300 μL/kg), sonication duration (0–300 s) and treatment-procedure sequence on the accumulation of nanoparticles in the tumors 24 h after the treatment and the time response of the accumulation (0.5–24 h). After the treatment, the mice were sacrificed and perfused and then the tumor tissues were harvested for quantifying the amount of nanoparticles using graphite furnace atomic absorption spectrometry (GF-AAS). The results showed that pulsed-FUS sonication with MBs can effectively enhance the vascular permeability for LQD nanoparticle delivery into the sonicated tumors. It indicates that this technique is promising for a better nanodrug delivery for tumor chemotherapy. (E-mail: winli@ntu.edu.tw)     

The effect of endostatin and gemcitabine combined with HIFU on the animal xenograft model of human pancreatic cancer

Objective

To investigate the influence of the recombinant human endostatin and gemcitabine combined with HIFU on the mouse xenograft model of pancreatic cancer.

Methods

Use human pancreatic cancer cell line PANC-1 to set up the mouse xenograft model, then randomized into four arms. Each arm was treated with gemcitabine, endostatin, gemcitabine combined with endostatin and normal saline respectively. Observe the volume of the tumor, the serum VEGF level and MVD in the tumor tissue among the different arms. All mice were treated with HIFU, then pathological examination was done.

Results

The tumor volume, serum VEGF level and MVD in the combined-therapy arm are all lower than the monotherapy arms and the control arm. The coagulation necrosis occurred in tumors after HIFU treatment.

Conclusion

Endostatin and gemcitabine has better effect than gemcitabine or endostatin monotherapy on the animal xenograft model of human pancreatic cancer. HIFU combined with chemotherapy and/or targeted therapy may enhance the effect for pancreatic cancer.