具有抗微生物作用的2-氨基-4-烷氧基喹啉

作者合成了28个2-氨基和2-烷氨基4-烷氧基喹啉化合物并作了对革兰氏阳性菌(粪链球菌、青霉素G敏感和不敏感的金黄色链球菌以及化脓链球菌)、革兰氏阴性菌(肺炎杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌)和真菌(白色念珠菌、新生隐球菌和皮炎芽生菌)的活性试验,其中以(Ⅰ)和(Ⅱ)对革兰氏阳性菌的活性最高;Ⅱ和Ⅲ对真菌的活性最高。但对革兰氏阴性菌的活性均不明显。这些化合物在体内试验均无活性。     

3-二烃氨基甲基-6-取代基-苯并氧六圜-4-酮衍生物的制备

1.应用Mannich 反应制备了3-二烃氧甲基-6-硝基—,或6-乙酰氨基-或6-二甲氨基-苯并氧六圜-4-酮衍生物六种.2.Wiley 报导6-硝基-苯并氧六圜-4-酮进行Mannich 反应未能成功,我们应用三种方法制备成功.3.制备了6-氨基-或6-乙酰氨基—或6-二甲氨基-苯并氧六圜-4-酮并改进6-硝基-苯并氧六圜-4-酮的制备方法.     

可逆性胆碱酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯的合成

在催醒安的邻位和对位异构体及其同系物的苯坏上引入烷基后,可以增强抑制胆碱酯酶的活性,我们乃进一步在催醒安及其同系物的苯环不同位置上引入叔丁基,合成了一系列二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯(Ⅰ_(1～13)和Ⅱ_(1～5))(表2),以探索对活性的影响。     

2-苯氨基喹啉衍生物抗肿瘤作用研究进展

2-苯氨基喹啉是抗肿瘤药的特征结构，能够调控与肿瘤增殖、分化、迁移、凋亡有关的各种分子靶标。研究发现，对2-苯氨基喹啉环上C-3,C-4,C-5位以及氨基苯环进行修饰，将其与不同的基团连接，例如烷氧基、酰胺基、羰基等，可以提高药物的靶向性，增强抗肿瘤活性。本文重点介绍近年来2-苯氨基喹啉衍生物作为抗肿瘤类药物的结构修饰及研究进展，为之后的研究提供借鉴。     

头霉素同系物α-氨基-α-甲氧基-β-内酰胺类一步合成法

对革兰氏阴性菌有活性和能抗β-内酰胺酶的头霉素类是一类有价值的抗生素,其中噻吩甲氧头孢菌素和羟羧氧酰胺头孢菌素已应用于临床。最近又发现了Sulfazecin(4)和有关的Monobactam抗生素。本文报道,通过薛夫氏硷的环合作用简便合成3-甲氧基-3-氨基-2-氮杂环丁酮类化合物的方法,此法是具有头霉素类型侧链的β-内酰胺一步合成法的首例。合成路线     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[420]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究

目的　制备(6R,7R) - 7-[2 -呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基] - 3-羟甲基- 8-氧代- 5 -硫杂- 1-氮杂二环[4 2 0]辛- 2 -烯- 2 -甲酸。方法　通过7-氨基头孢烷酸的水解,生成去乙酰基7-氨基头孢烷酸,再与2 - (2 -呋喃基)- 2 -甲氧亚胺基乙酸氯反应进行7位氨基的酰化制备上述医药中间体。结果及结论　适宜的反应条件为:7-氨基头孢烷酸在- 2 5℃水解,与2 - (2 -呋喃基) - 2 -甲氧亚胺基乙酰氯在- 10℃反应,二者的摩尔比为1 0∶1. 15,收率可达80 %。     

2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4)-(Z)-2甲氧亚胺乙酸的合成

氨噻肟头孢菌素类药物是第三代头孢菌素中疗效优越及发展极为迅速的一类,其结构特点是在头孢烯母核上具有顺式构型甲氧亚胺取代的2-氨基噻唑-4乙酰的共同侧链,其反式异构体无效。Ochiai M.氏报道了以乙酰乙酸甲酯(或乙酯)为原料经肟化,甲基化、溴代、环合、氯乙酰化保护氨基再经碱水解而制得共同侧链酸2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4)-(Z)-2甲氧亚胺乙酸。据报道甲酯法较成熟,总收率39.24％,但乙酰乙酸甲酯来源困难,不适于生产。而乙酯法     

4'-烷氧基-1,1'-联苯-4-羧酸脂三肽的合成

目的 制备用于全合成新型卡泊芬类环六脂肽抗真菌剂的关键脂三肽中间体4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸脂三肽。方法以L-脯氨酸叔丁酯为原料,依次经与N-（9-芴甲氧羰基）-L-苏氨酸叔丁醚（a）或N-（9-芴甲氧羰基）-L-丝氨酸叔丁醚（b）缩合、脱N-保护基后与N^α-（9-芴甲氧羰基）-N^δ-苄氧羰基-L-鸟氨酸缩合、再脱N“-保护基后与4′-烷氧基-1,1′-联苯-4-羧酸-N-羟基苯并三氮唑“活泼酯”（Ie-If）缩合5步反应制备目标脂三肽1。结果以67．4％～80．0％的总收率合成了8个脂三肽1ae-1ah和1be-1bh,其结构经电喷雾质谱（ESI-MS）和元素分析确证。结论该合成路线具有反应条件温和、操作简便、总收率高的优点。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯的合成

前报报道在“催醒安”的对位异构体的苯环上引入烷基,可以增强对胆碱酯酶的抑制作用。为了探索在邻位异构体(Ⅰ)的苯环上引入烷基对生理活性的影响,合成了二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯(Ⅱ)。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解

（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸（1）是合成头孢唑兰（cefozopran）和头孢克定（cefclidin）㈨等头孢菌素的关键中间体。1的合成路线按噻二唑环形成前或后引入甲氧亚氨基可分为两类，现分述如下：     

西他沙星合成路线图解

西他沙星(sitafloxacin,1),化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂,临床用其一水合物,已在日本完成Ⅲ期临床,2001年11月提交新药申请.按起始原料不同,主要有2条合成路线.关键中间体(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷(2)和(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(3)有多种合成方法.2和3也可用于制备其它喹诺酮类衍生物.现将合成方法归纳如下.     

从4-正-烷氧基-正-烷氧基-3-乙基苯乙酮制得的β-氨基酮化合物的麻醉作用

由4-正-烷氧基-正-烷氧基-3-乙基苯乙酮生成的β-氨基酮化合物是一类长效、低毒、水溶性好的强力表面麻醉剂。其中效能最好的是:β-六氢吡啶乙基-[4-δ-正-丁氧基-正-丁氧基-3-乙基苯基]酮盐酸盐(Ⅰ_a)。 4-δ-正-丁氧基-正-丁氧基这个基团对于获得这些优良性能起着决定性作用:β-六氢吡啶乙基-[4-正-丁氧基-3-乙基苯基]酮盐酸盐(Ⅰ_b)的麻醉作用强,吸收快,但作用时间中等;增大烷氧基至辛氧基(即化合物Ⅰ_c)虽能延长作用时间,但却降低吸收速度和麻醉作用。在化合物Ⅰ_c的辛氧基中间引入氧原子,即得化合物Ⅰ_a,它兼具化合物Ⅰ_b及Ⅰ_c的优点。化合物Ⅰ_a的表面麻醉作用与市售麻醉药的比较(角膜法):     

抗炎剂Ⅰ.2-氨基-3-苯甲酰苯乙酸的合成和抗炎活性

在合成三环苯并二氮杂(艹卓)过程中发现中间体7-苯甲酰吲哚满(1)在动物实验中呈现与保泰松可相比拟的抗炎作用。但与它关连的8-苯甲酰1,2,3,4-四氢异喹啉,2-氨基二苯酮和2-甲氨基二苯酮都无活性,因此活性作用与其代谢产物有关。通常氨基或环氨类化合物在体内经氨基α位氧化转变为氨基酸,从而推测(1)的     

2-(E)-(4-甲磺酰氨基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物的合成及抗炎活性

目的设计合成2-(E)-(4-甲磺酰氨基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物,并对其抗炎活性进行初步评价.方法以环戊酮、4-硝基苯甲醛及胺类化合物为原料,经多步反应合成目标化合物,并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性.结果与结论共合成11个新化合物,经IR、1H-NMR和MS确证其结构.初步药理实验结果显示,化合物6f、6i具有一定的抗炎活性.     

4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其对血小板聚集的抑制作用

目的:合成新的哒嗪酮类化合物,并研究其抗血小板凝集活性.方法:在6-(4-氯乙酰氨基苯基)-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮引入不同取代哌嗪,合成一系列化合物,并经过1H-NMR等确证;参考Born方法进行体外药理实验.结果:所有化合物都具有抗血小板凝集的活性,其中化合物(1)、(4)的抗血小板凝集活性明显优于MCI-154.结论:4-位取代哌嗪环基的引入对化合物抗血小板凝集的活性有显著影响.     

2-苯基-1-丁醇与2-二甲氨基-2-苯基丁腈的合成

目的为马来酸曲美布汀的重要中间体2-二甲氨基-2-苯基-1-丁醇的合成奠定基础。方法苯乙腈与溴乙烷进行烃化反应得2-苯基-1-丁腈,所得产物经水解得2-苯基-1-丁酸,然后通过硼氢化钠-碘体系还原得2-苯基-1-丁醇;苯乙腈与N-溴代丁二酰亚胺进行卤代反应得溴代苯乙腈,所得产物与二甲胺进行烃化反应得2-二甲氨基苯乙腈,然后与溴乙烷进行烃化反应得2-二甲氨基-2-苯基丁腈。结果合成了2-苯基-1-丁醇和2-二甲氨基-2-苯基丁腈,总收率为分别为51%和59.4%。目标产物的结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论本合成方法原料易得,操作简单,收率较高,适合于工业化生产。     

6-氟喹诺酮类衍生物的合成及抗菌活性

报道一系列7,8-双取代的1-环丙基和1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸衍生物的合成和体外抗菌活性。其中,1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰氧基哌啶)-8-氯-1,4-氢-4-氧-3-喹啉羧酸(11c)和1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶)-8-氯-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(11b)同环丙沙星相比有更强的体外活性,尤其对金黄色葡萄球菌、耐甲氧青霉素金葡菌(MRSA)和绿脓杆菌。     

α-乙酰氨基-β-〔4-(1,2-二氢-2-氧代喹啉)〕丙酸乙酯的选择性硫代反应

分别以五硫化二磷和对甲氧苯基硫代硫化磷为硫化试剂与α乙酰氨基β〔４（１，２二氢２氧代喹啉）〕丙酸乙酯进行选择性硫代反应，均得到了目标产物α乙酰氨基β〔４（１，２二氢２硫代喹啉）〕丙酸乙酯，再进一步水解得α乙酰氨基β〔４（１，２二氢２硫代喹啉）〕丙酸，这两个化合物尚未见文献报道，并对酰胺的硫代反应机制进行了探讨．     

5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉衍生物的合成及其生物活性

根据氨基喹唑啉类化合物抑制叶酸代谢的机理及其构效关系,设计合成了以下三类喹唑啉化合物:Ⅰ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉;Ⅱ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(N-甲酰-N-取代苄基氨基)-喹唑啉;Ⅲ,5-氯-2,4-二氨基-6-(N-亚硝基-N-取代苄基)氨基喹唑啉。所合成的18个化合物均为未知物,经元素和光谱分析确证其结构。化合物Ⅰ_(1～8)的合成采用5-氯(氟)-2,4, 6-三氨基喹唑啉(8,14)与取代苯甲醛缩合、还原而得,Ⅰ经甲酰化或亚硝化分别得到Ⅱ_(1～6)和Ⅲ_(1～4)。8的合成是将间氯苯胺与三氯乙醛、盐酸羟胺反应,得到的1-(α-肟基乙酰)3-氯苯胺(2)经环合后分除异构体得4-氯靛红(3a),3a经肟化、开环得到2-氨基-6-氯苄腈(5),5再与氰胺环合、硝化、还原即得8。14的合成尚未见报道。我们将5重氮化、氯化,再氟化制得2,6-二氟苄腈(10),10经氨化、环合得