肺动脉高压发病机制研究进展

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管重构为主要病理变化特征的疾病,表现为肺小血管增殖、重塑及原位血栓形成,发生过程是一个复杂的病理生理过程,其发病机制尚未完全明了.关于其发病的基因多态性研究已基本明确,同时内皮系统分泌的各种血管活性物质的研究也较深入全面,近年来离子通道等方面的研究亦为PAH的发病机制揭开一条新路.对于PAH的进一步研究应着重于其基因组、蛋白质组学及信号传导等方面,为有效治疗PAH提供思路.现就上述几个方面作一综述.     

气体信号分子与肺动脉高压的发病机制

4种气体信号分子一氧化氮、一氧化碳、硫化氢和二氧化硫在心血管系统中发挥重要的病理生理作用.随着肺动脉高压(PAH)发病机制的阐明,气体信号分子及其相互作用成为该领域研究的热点.现对气体信号分子在PAH形成过程中的作用机制进行总结,旨在明确PAH发病过程中气体信号分子间以网络式调节方式发挥的作用,对深入了解PAH的病理生理变化具有重要意义.     

中枢神经系统疾病与蛋白质组学

蛋白质组学是指对基因组编码的所有蛋白质进行大规模分析的一门学科。研究方法包括蛋白质分离技术(双向凝胶电泳、色谱技术、同位素编码亲和标签等)、质谱技术及生物信息学技术等。蛋白质组学为人类疾病的研究提供了崭新的思路和技术,通过表达蛋白质组学及功能蛋白质组学揭示疾病的发病机制。通过脑脊液及脑组织蛋白质组学阐明中枢神经系统疾病的发生、发展及转归的分子机制。寻找疾病特异性蛋白质,为创伤、肿瘤、感染及癫疒间等中枢系统疾病的研究提供有力的工具。     

膜片箝技术应用于心肌疾病研究的进展

心肌疾病可引起心肌细胞肥大,功能性心肌细胞数量减少,成为不可逆的改变,而导致心力衰竭。心肌疾病的发病机制极为复杂,近年来研究发现,心力衰竭时心肌细胞的钾、钠、钙等离子通道的功能表现出特征性的变化,应用膜片箝技术探寻其心肌细胞膜的离子通道功能及其特点,有望进一步深入对心肌疾病的发病机制及其治疗方法的研究,已成为当今的一个热点。现就膜片箝技术的概念、产生、原理、方法以及在国内外心肌疾病发病机制研究中的应用现状及发展趋势作一综述。     

高危神经母细胞瘤分子遗传学特征研究进展

近年来,随着深度基因测序技术和生物信息学分析手段的进步,对恶性肿瘤的分子遗传学机制和个体化差异的研究不断深入。本文将近年来对高危神经母细胞瘤的分子遗传学特征的研究进展进行文献综述,对其在染色体水平异常、基因突变、转录调控以及表观遗传修饰几个方面的进展进行了总结,并简要介绍随着分子遗传学机制研究的深入而带来的肿瘤分层诊断、靶向治疗、精准治疗的新思路和新策略。     

高危神经母细胞瘤分子遗传学特征研究进展

近年来,随着深度基因测序技术和生物信息学分析手段的进步,对恶性肿瘤的分子遗传学机制和个体化差异的研究不断深入。本文将近年来对高危神经母细胞瘤的分子遗传学特征的研究进展进行文献综述,对其在染色体水平异常、基因突变、转录调控以及表观遗传修饰几个方面的进展进行了总结,并简要介绍随着分子遗传学机制研究的深入而带来的肿瘤分层诊断、靶向治疗、精准治疗的新思路和新策略。     

肺动脉高压病因学最新研究进展

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一组少见的、预后不良的疾病,以进行性增高的肺动脉压力和阻力为特征.其病理变化包括肺血管收缩与重构、肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖、血栓形成等.PAH的发病机制复杂,最新研究表明肺动脉高压病因包括骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)和活化素受体样激酶(ALK1)等遗传基因变异以及过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)、Rho激酶信号通路等的异常.这为肺动脉高压的治疗和预防提供了更多的理论依据.     

蛋白质组学及其在肾脏疾病中的应用

蛋白质组学作为后基因时代的一个重要内容,已广泛深入到生命科学与医药学的各个领域,其理论与技术的发展和完善为人类疾病的研究带来了新的思维方式。近年来,蛋白质组学技术应用于肾脏疾病的研究领域,通过分析尿液蛋白或肾脏组织蛋白样本,分离和鉴定出了一些有意义的蛋白质分子标志物,在研究肾脏疾病发病机制、诊断和治疗各方面展示了一些有价值的研究结果。     

人苯丙氨酸羟化酶突变体p.R243Q、p.R241C和p.Y356X的体外表达及功能研究

目的 分析3种苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)突变体(p.R243Q、p.R241C和p.Y356X)的体外表达,确定3种突变体的致病性。方法 利用生物信息学技术预测PAH突变体对PAH蛋白结构和功能的影响。构建相应的PAH突变型质粒,在人胚胎肾细胞HEK293T中进行表达,采用定量逆转录聚合酶链反应检测3种PAH突变体的mRNA表达水平,利用蛋白质印迹法与酶联免疫吸附试验检测突变体的PAH蛋白表达水平。结果 生物信息学分析预测结果显示,3种突变体均具备致病性。突变体p.R243Q和p.R241C质粒在HEK293T细胞中的mRNA表达水平与野生型类似(P>0.05),而p.Y356X突变体质粒的mRNA表达水平明显下降(P<0.05)。3种突变体PAH蛋白的表达水平与野生型相比均显著降低(P<0.05)。p.R241C和p.Y356X的细胞外PAH蛋白浓度较野生型降低(P<0.05),p.R243Q与野生型相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论 p.R243Q、p.R241C和p.Y356X降低真核细胞中...     

蛋白质组学及其在肾脏疾病中的应用

蛋白质组学作为后基因时代的一个重要内容，已广泛深入到生命科学与医药学的各个领域，其理论与技术的发展和完善为人类疾病的研究带来了新的思维方式。近年来，蛋白质组学技术应用于肾脏疾病的研究领域，通过分析尿液蛋白或肾脏组织蛋白样本，分离和鉴定出了一些有意义的蛋白质分子标志物，在研究肾脏疾病发病机制、诊断和治疗各方面展示了一些有价值的研究结果。     

苯酮尿症的分子研究及其基因型-表型相关性的研究进展

苯酮尿症(phenlketonuria,PKU)主要是由于编码苯丙氨酸羟化酶(PAH)的基因突变,导致肝脏PAH活性降低或缺乏所致。各国应用分子生物学等技术对PAH基因突变进行了广泛研究,到目前为止,有498突变基因被确定,其中致病性的突变有460余种;研究者们应用体外表达预测酶活性和测定体内苯丙氨酸氧化率等方法研究基因型-表型的相关性,希望通过基因型来预测未知的表型,以便指导PKU的分类和治疗。该文综述了PAH基因突变在不同地区、人种和民族的特点,同时对基因型-生化代谢表型以及基因型-智能表型的相关关系的研究进行综合分析。     

钾离子通道在肺动脉高压中的作用研究进展

肺动脉高压(PAH)是多种因素引起的肺血流动力学异常,以肺血管阻力进行性升高为临床特征的一组疾病.近年研究表明,肺动脉平滑肌细胞膜上的钾离子通道与PAH时的肺血管收缩和血管重构关系密切,现就钾离子通道在PAH中的作用研究进展作一综述.     

hsa-miR-17-92 cluster及其同源体靶基因的生物信息学分析

目的 对hsa-miR-17-92 cluster及其同源体进行系统的生物信息学分析,预测其可能参与的生物学过程,为深入研究其在脂肪细胞分化、肥胖发生等过程中的功能与机制奠定基础.方法 1.应用PubMed、Google等信息搜索工具查找hsa-miR-17-92 cluster及其同源体的所有研究,综述已有研究进展;2.应用miRBase获取hsa-miR-17-92 cluster及其同源体的各成员序列,并分析其序列特征及保守性;3.应用美国国家生物技术信息中心(NCBI) blast、NCBI mapviewer、基因组生物信息学(UCSC) Browser工具分析hsa-miR-17-92 cluster及其同源体所在基因组的序列特征;4.应用TargetScan5.1,PicTar及miRanda预测hsa-miR-17-92 cluster及其同源体靶基因,取三者预测结果的交集,进一步进行功能注释和Pathway富集分析.结果 1.现有研究提示hsa-miR-17-92 cluster及其同源体在脂肪细胞分化、肿瘤疾病、心脏及肺发育、免疫系统与血管形成等生物学过程中有重要作用;2.hsa-miR-17-92 cluster及其同源体进化上高度保守,根据种子序列同源性可分为4类,且在多物种间非常保守;3.hsa-miR-17-92 cluster及其同源体预测靶基因的功能与细胞周期、细胞黏附、Wnt、TGF-β信号、p53、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路有较大的相关性,可能参与了前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等多种疾病通路.结论 通过对hsa-miR-17-92 cluster及其同源体系统的生物信息学分析,初步阐明了hsa-miR-17-92 cluster及其同源体的基本生物学特征,并为hsa-miR-17-92 cluster后续研究提供了功能与机制的线索.     

青岛市苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿基因突变分析

目的探讨青岛市苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)缺乏症患儿的基因突变特点,为青岛市PAH缺乏症的产前诊断、治疗提供科学参考依据。方法对经青岛市新生儿疾病筛查确诊的44例PAH缺乏症患儿,应用第二代高通量测序及多重连接酶探针依赖扩增(multi-ligase probe dependent amplification,MLPA)技术进行基因分析,检测患儿基因突变位点,应用Sanger测序对其父母的PAH基因相应突变位点进行检测并验证。根据患儿血苯丙氨酸浓度,分为经典型苯丙酮尿症、轻度苯丙酮尿症和轻度高苯丙氨酸血症。结果①44例PAH缺乏症患儿PAH基因中均检测到2个突变位点,其中2例为纯合突变,纯合突变的频率为4.6%,所有突变在患儿父母相应突变位点处均能检测到。②44例PAH缺乏症患儿共检测到突变36种,其中c.728G>A突变频率最高(15.9%,14/88),其次是c.1068C>A(10.2%,9/88),再次为c.158G>A(9.1%,8/88)。③21例经典型苯丙酮尿症患儿PAH基因突变19种,其中c.1068C>A突变频率最高(21.4%,9/42),其次是c.728G>A(19.0%,8/42)。10例轻度苯丙酮尿症患儿PAH基因突变14种,其中c.721C>T/722delG突变频率最高(15.0%,3/20),其次为c.1197A>T、c.1301C>A、c.721C>T、c.728G>A(均为10.0%,2/20)。13例轻度高苯丙氨酸血症患儿PAH基因突变17种,其中c.158G>A突变频率最高(26.9%,7/26),其次为c.728G>A(15.4%,4/26)。结论青岛市PAH缺乏症患儿PAH基因突变以复合杂合突变为主,具有明显热点突变(c.728G>A、c.1068C>A、c.158G>A),经典型苯丙酮尿症患儿以c.1068C>A、c.728G>A为主,轻度苯丙酮尿症患儿以c.721C>T/722delG为主,轻度高苯丙氨酸血症患儿以c.158G>A为主。本研究明确了青岛市PAH缺乏症患儿基因的突变类型与特点,为深入开展PAH缺乏症的诊断以及进一步的基因治疗奠定了基础。     

MiRNA-126*靶基因预测及其相关信号通路的生物信息学分析

目的：通过对miRNA-126*进行靶基因预测及信号通路生物信息学分析,以期为miRNA-126*靶基因相关实验及其调控肺发育机制的深入研究奠定基础。方法：首先利用microRNA（miRNA）芯片技术分别检测胎龄16 d、19 d和21 d胎鼠肺组织中miRNA-126*的表达水平,进而应用miRGen2.0数据库通过生物信息学方法预测其可能的靶基因,然后对其靶基因集合应用Cytoscape及其插件BiNGO进行功能富集分析（GO-analysis）,最后应用DAVID数据库进行靶基因信号转导通路富集分析（KEGG Pathway analysis）。结果：miRNA-126*表达量在胎龄16 d、19 d和21 d 3组胎肺组织间逐渐上升。miRNA-126*预测靶基因共有422个,其靶基因集合功能富集于葡萄糖醛酸转移酶、糖代谢等分子功能,多细胞器官发育、发育进程等生物学过程及细胞分隔、细胞器界膜等细胞组分上。信号转导通路则显著富集于RNA降解信号通路,以及朊蛋白疾病信号通路中。结论：本研究结果提示miRNA-126*参与了大鼠胎肺发育过程,为今后研究肺发育提供理论基础。     

药物基因组学临床部署的顶层设计

正1概述药物基因组学(Pharmacogenomics/Pharmacogenetics,PGx)的概念已存在数十年,其主要目的是明确个体间药物反应差异的重要基因变异。测序技术、生物信息学技术和计算技术的突破使得PGx研究在近2年来取得了令人瞩目的成就~([1,2])。新的表型组构建技术为PGx研究提供了丰度和广度远超过传统研究的表型数据,使得在各类疾病中大量与药物相关的基因位点变异的意义被逐步阐释,包括:2     

肺动脉高压右心室功能的改变及其对预后的影响

肺动脉高压(PAH)是多种因素引起的肺动脉压力高于正常值的疾病.肺动脉压力的增高必然会引起右心负荷增加,从而引起肺血流量减少及右心功能减退,出现一系列临床表现.近年来研究表明,右心室功能的完整性是决定PAH症状及预后的重要因素.PAH过程中右心室功能的改变及右心室功能变化对患者预后的影响,是近期有关PAH研究的热点.     

儿童结缔组织病相关性肺动脉高压的诊断与治疗

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是指肺小动脉原发性疾病或其他疾病导致的肺动脉阻力增加,最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征;表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常.过去的10年里,PAH病理生理学和治疗都有了飞速发展.     

小儿肺动脉高压临床治疗进展

肺动脉高压(PAH)是许多先天性心脏病常见并发症之一。PAH是否存在及肺血管病理状况很大程度决定原发疾病的临床表现、疾病过程以及外科手术治疗的可能性。在过去40年,尽管人们对肺循环有了较多了解,但对似乎具有相同程度的PAH患儿却出现不同的治疗结果仍感到困惑。70年代血管扩张药物的临床使用使人们受到很大鼓舞,但后来发现口服钙通道阻滞剂并不总是有效。自90年代以来,由于前列环素和一氧化氮(NO)应用于临床,使口服钙通道阻滞剂治疗无效的PAH患儿又看到生存的希望。     

苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿基因型和表型关系及其临床应用的研究

目的构建苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症患儿的PAH基因变异谱,研究基因型和表型的关系。方法回顾分析76例经新生儿筛查确诊的PAH缺乏症患儿的PAH基因变异位点,建立基因型-表型预测模型。对等位基因进行赋值,设定变异位点特定值(AV),并计算AV评分之和,进而预测临床表型。结果应用第二代高通量测序技术和多重连接酶探针依赖扩增检测(MLPA)技术,在76例新生儿152个PAH等位基因中共检测出146个变异位点,频率为96.1%。70例新生儿检测出2个变异等位基因,其中3例纯合变异,67例复合杂合变异;另外6例检测出1个变异等位基因。共检测出变异类型45种,变异频率较高的位点为c.728GA(26/146,17.8%)、c.158GA(13/146,8.9%)、c.1068CA(11/146,7.5%)、c.721CT(10/146,6.8%),c.1238GC(8/146,5.5%)、c.331CT(8/146,5.5%)、c.1301CA(7/146,4.8%)。其中c.95AG位点未曾被BIOPKU数据库报道。患儿治疗前血苯丙氨酸(Phe)浓度与AV评分之和呈显著负相关(r=-0.83,P0.001)。随访发现2例轻度高苯丙氨酸血症患儿血Phe浓度120 μmol/L者无需治疗。结论构建常见PAH基因变异谱,验证了PAH基因突变和表型的相关性,有助于PAH确诊及分型、早期判断预后以及遗传咨询。