特瑞普利单抗致黑色素瘤患者横纹肌溶解症

1例51岁女性患者行左足拇趾恶性黑色素瘤切除术后接受特瑞普利单抗240 mg静脉滴注、1次/3周治疗。第6个周期用药后第18～21天, 患者先后出现腿部、脸部肿胀;第6个周期用药第28天, 实验室检查中示血清肌酐(Scr)186 μmol/L、肌酸激酶(CK)4 038 U/L、CK-MB 52 U/L、乳酸脱氢酶(LDH)1 034 U/L、丙氨酸转氨酶(ALT)202 U/L、天冬氨酸转氨酶(AST)269 U/L, 尿常规提示尿潜血(++)。考虑为特瑞普利单抗引起的横纹肌溶解症。给予甲泼尼龙、人免疫球蛋白、补液及碱化尿液等治疗。15 d后, 患者腿部、脸部肿胀缓解, 实验室检查示CK 2 132 U/L、CK-MB 32 U/L、ALT 73 U/L、AST 47 U/L、Scr 70 μmol/L;22 d后, 患者腿部及脸部肿胀基本消失, 实验室检查示CK 1 804 U/L、CK-MB 33 U/L、ALT 66 U/L、AST 41 U/L。     

卡瑞利珠单抗致免疫性心肌炎CSCD

1例73岁男性患者因食管癌根治术后发生纵膈和右侧颈部淋巴结转移接受免疫治疗(卡瑞利珠单抗注射液200 mg静脉滴注、1次/21 d)。免疫治疗前实验室检查示心肌肌钙蛋白I(cTnI)<0.01μg/L,肌酸激酶(CK)69 U/L,CK-MB 16 U/L。心电图检查未见明显异常。第1次静脉滴注卡瑞利珠单抗次日,患者出现乏力,未予治疗,自行缓解;第2次静脉滴注该药次日,患者无明显诱因出现胸闷、心悸、乏力。实验室检查示cTnI 0.14μg/L,CK 440 U/L,CK-MB 39 U/L。心电图检查示ST-T段改变。考虑为卡瑞利珠单抗导致的免疫性心肌炎。给予甲泼尼龙静脉滴注(60~500 mg/d)。用药16 d后,患者胸闷、心悸症状好转。实验室检查示cTnI 0.48μg/L、CK 94 U/L、CK-MB 37 U/L。     

替雷利珠单抗致肝损伤和糖尿病酮症酸中毒

1例63岁女性食管癌患者, 既往无慢性肝病和糖尿病史, 手术后接受替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、1次/21 d单药治疗。替雷利珠单抗第4个周期治疗后39 d发现肝功能异常, 丙氨酸转氨酶494 U/L, 天冬氨酸转氨酶442 U/L, 碱性磷酸酶1 161 U/L, 总胆红素21.4 μmol/L。停用替雷利珠单抗。经肝脏病理学检查及相关实验室检查排除其他原因导致的肝损伤, 考虑其与替雷利珠单抗有关。给予甲泼尼龙(32 mg/d口服)及保肝治疗后, 患者肝功能逐渐好转。甲泼尼龙治疗2周后, 减量至16 mg/d, 减量2周后发现患者空腹血糖升高至19.4 mmol/L。甲泼尼龙减量至8 mg/d, 2 d后血糖升至33.7 mmol/L, 血乳酸3.66 mmol/L, 尿酮(++++), 诊断为糖尿病酮症酸中毒, 停用甲泼尼龙。实验室检查示空腹和餐后血胰岛素和C肽水平明显降低, 提示胰岛功能损伤, 考虑为替雷利珠单抗所致的1型糖尿病。经补充胰岛素、纠正酸中毒等治疗后患者肝功能好转。8个月后随访, 患者肝功能恢复正常, 但需长期依赖胰岛素控制血糖。     

信迪利单抗致多器官免疫相关不良反应

1例67岁男性原发性肝癌患者因多次介入治疗后疾病进展, 改为瑞戈非尼联合信迪利单抗方案治疗, 用药1个周期后出现左侧面部表情肌和左侧上睑无力, 全身肌肉疼痛伴呼吸困难。实验室检查示肌红蛋白8 614 μg/L, 肌酸激酶(CK)17 480 U/L, CK-MB质量528 μg/L, 肌钙蛋白I 0.465 μg/L, 天冬氨酸转氨酶(AST)1 069 U/L, 丙氨酸转氨酶(ALT)493 U/L, 乳酸脱氢酶(LDH)2 469 U/L;心电图示新发左束支阻滞。考虑为信迪利单抗所致免疫相关性肌炎、免疫相关性肌痛、免疫相关性肝炎, 不除外免疫相关心脏毒性。立即停用瑞戈非尼和信迪利单抗, 给予甲泼尼龙500 mg冲击治疗(5 d后逐渐减量)、甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液和双环醇保肝、降肝酶治疗。7 d后, 患者左侧面部表情肌及左侧眼睑无力较前缓解, 胸闷较前缓解, 全身肌肉无明显疼痛;15 d后实验室检查示肌红蛋白494 μg/L, CK 537 U/L, CK-MB质量115 μg/L, LDH 519 U/L, AST 52 U/L, ALT 77 U/L。治疗半年后停用甲泼尼...     

替雷利珠单抗致噬血细胞综合征

1例49岁男性因原发性肝细胞癌接受替雷利珠单抗联合多纳非尼治疗。2个周期后(第1次用药后37 d), 患者出现持续发热, 纳差、乏力, 白细胞、血红蛋白、血小板减少, 纤维蛋白原降低, 血清铁蛋白显著升高(91 501 μg/L), 脾脏增大, 临床诊断为噬血细胞综合征, 考虑为替雷利珠单抗所致。给予甲泼尼龙60 mg/d静脉滴注4 d, 40 mg/d静脉滴注7 d, 28 mg/d静脉滴注5 d, 之后换为泼尼松35 mg/d口服治疗(4～6周内逐渐减量至停药)。治疗过程中, 实验室检查各项指标逐渐好转。患者未再使用替雷利珠单抗, 并恢复多纳非尼治疗, 未再出现上述症状。     

阿帕替尼与特瑞普利单抗联用致红皮病

1例66岁男性恶性黑色素瘤患者接受阿帕替尼(250 mg口服、1次/d)、替莫唑胺(口服, 第1天500 mg, 第2～4天400 mg/d)和特瑞普利单抗(240 mg静脉滴注、第1和第15天)联合治疗。5个周期(28 d为1个周期)后出现多发皮疹, 可见头面部、躯干、四肢皮损, 伴红疹、脱屑;全身水肿, 四肢肿胀, 双下肢为重, 伴黏液渗出。第6个周期将阿帕替尼减量(250 mg口服、1次/3 d), 皮疹未减轻。实验室检查示血清白蛋白28.5 g/L, 血清总蛋白55.5 g/L, 嗜酸粒细胞0.096, 血钾3.17 mmol/L。考虑为阿帕替尼和特瑞普利单抗联用所致红皮病, 停用2药, 给予甲泼尼龙、氯雷他定、苯海拉明、曲安奈德益康唑乳膏(外用)、莫匹罗星软膏(外用)及皮肤护理, 同时予补充蛋白、利尿、补钾、护胃等对症治疗。治疗10 d后皮疹消退, 脱屑、瘙痒减轻。     

信迪利单抗致重度药疹

1例67岁男性患者因肝癌术后复发给予信迪利单抗(200 mg静脉滴注、1次/3周)免疫治疗, 疗效及耐受性良好。用药12次后患者胸腹部及四肢散发皮疹, 色鲜红, 伴瘙痒。口服氯雷他定及外用卤米松乳膏后, 患者皮疹稍好转。继续应用信迪利单抗2次, 患者皮疹未见明显扩散。继续使用信迪利单抗第3次后, 患者突发全身大面积皮疹, 迅速发展为水疱、溃疡, 皮肤有渗血及渗液, 伴瘙痒和疼痛。诊断为药疹, 考虑可能为信迪利单抗诱发。停用该药, 给予甲泼尼龙60 mg静脉滴注、1次/d, 并予抗过敏、抗感染、保护黏膜、皮肤护理等治疗1周, 患者皮疹病情反复;增加甲泼尼龙剂量治疗1周, 患者病情未缓解且出现消化道出血。患者肝癌术后, 伴低蛋白血症、肝功能不全, 且长期大剂量使用糖皮质激素, 虽给予积极治疗措施, 仍抢救无效死亡。     

卡瑞利珠单抗致孤立性外展神经麻痹

1例72岁男性患者因局限期小细胞肺癌先后行一线方案化疗和放射治疗, 疗效评价为病情稳定, 随后改用卡瑞利珠单抗单药治疗, 200 mg静脉滴注, 每3周1次。第2周期治疗3 d后患者出现急性双眼水平复视, 头部磁共振检查未发现脑转移、脑卒中、脑外伤及脑膜炎的相关证据, 眼科检查排除其他眼病, 考虑为卡瑞利珠单抗所致的孤立性外展神经麻痹。停用该药, 给予甲泼尼龙琥珀酸钠30 mg/d静脉滴注, 1周后患者复视症状明显改善, 后续口服醋酸泼尼松龙并逐渐减量, 1个月后患者复视消失, 随访1个月未再复发。     

甲泼尼龙和维库溴铵联用相关急性类固醇肌病

1例65岁男性因肺炎合并呼吸衰竭,给予高流量吸氧,亚胺培南-西司他丁钠0.5 g、1次/8 h静脉滴注,万古霉素0.5 g、1次/8 h静脉滴注,莫西沙星0.4 g、1次/d静脉滴注,甲泼尼龙160 mg/d静脉滴注。治疗3 d病情控制不佳,行气管插管和呼吸机机械通气,因患者出现躁动应用维库溴铵4 mg静脉推注,4～6 h重复给药(16～20mg/d),同时甲泼尼龙减量至80 mg/d静脉滴注。治疗5 d患者出现睁眼困难,肌力下降,四肢腱反射减弱,肌酸激酶(CK)650 U/L,考虑为急性类固醇肌病。停用维库溴铵,改为丙泊酚,甲泼尼龙减量至40 mg/d静脉滴注。2 d后症状缓解,睁眼困难消失,四肢肌力逐渐恢复。5 d后患者CK 119 U/L,肌无力症状完全消失。     

度伐利尤单抗致免疫相关性脑炎

1例79岁男性患者因小细胞肺癌(广泛期)接受EC化疗方案(依托泊苷0.1 g静脉滴注、第1～3天, 卡铂400 mg静脉滴注、第1天)联合免疫治疗(度伐利尤单抗620 mg静脉滴注、第1天), 21 d为1个周期。第3个周期第16天(首次用药后第58天), 患者出现左侧肢体震颤和癫痫发作。脑脊液生化检查示总蛋白642 mg/L, 白细胞数10×106/L;脑电图示双侧下颞叶少量尖波发放。考虑为度伐利尤单抗所致免疫相关性脑炎。停用该药, 予糖皮质激素抑制免疫反应, 予左乙拉西坦抗癫痫治疗。35 d后患者左侧肢体无明显震颤, 未再出现癫痫发作。     

替雷利珠单抗致周围神经病变

1例62岁男性食管鳞状细胞癌患者接受免疫联合化疗方案治疗, 替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、第1天+紫杉醇脂质体240 mg静脉滴注、第2天+奈达铂120 mg静脉滴注、第2天, 21 d为1个周期, 共治疗4个周期, 病情部分缓解;之后改为替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、第1天+替吉奥口服早40 mg、晚60 mg第1天至第14天, 21 d为1个周期, 共治疗1个周期。末次治疗后(免疫联合化疗第98天), 患者出现亚急性肌无力、感觉障碍及腱反射减退, 神经传导和肌电图检查结果示四肢周围神经损伤。考虑为替雷利珠单抗所致周围神经病变。给予甲泼尼龙琥珀酸钠、甲钴胺和维生素B1等治疗, 9 d后肌无力症状改善, 痛温觉有所恢复。此后未再采用免疫治疗。     

信迪利单抗致免疫相关性肺炎

1例56岁男性鼻咽癌患者因行放疗、化疗、靶向治疗后疾病进展, 接受化疗联合免疫治疗(卡培他滨+信迪利单抗)。第3次接受免疫治疗前, 患者相关检查均未见异常;治疗第3天, 患者出现咳嗽、气促等症状, 胸部CT提示两肺炎性病变。痰培养、痰涂片、G试验、GM试验及自身抗体检查结果均为阴性, 排除感染性肺炎和自身免疫性肺炎。卡培他滨呼吸系统常见不良反应为咽部不适, 未见引起大面积肺炎的报道, 因此考虑患者为信迪利单抗引起免疫相关性肺炎的可能性大。予甲泼尼龙静脉注射及头孢哌酮钠舒巴坦钠、莫西沙星静脉滴注等治疗, 病情稳定后甲泼尼龙逐渐减量, 之后换为泼尼松口服治疗。服用泼尼松第10天, 患者气促加重, 胸部CT复查结果提示两肺炎性病变较前加重。再次给予甲泼尼龙静脉注射, 病情未能好转。     

信迪利单抗致自身免疫性糖尿病

1例69岁女性患者因左肺腺癌术后复发采用免疫治疗,予信迪利单抗200 mg静脉滴注,1次/21 d。患者无糖尿病史,治疗前血糖正常。首次静脉滴注信迪利单抗3 d后,患者感口干和乏力,10 d后症状加重,伴恶心,实验室检查示随机血糖27.0 mmol/L,给予降糖治疗。静脉滴注信迪利单抗第29天,口服葡萄糖耐量试验示空腹...     

信迪利单抗致甲状腺及肾上腺皮质功能减退

1例63岁男性肝细胞恶性肿瘤患者术后行信迪利单抗(200 mg静脉滴注、第1天, 21 d为1个周期)免疫治疗, 治疗3个周期后, 患者出现口齿不清、精神萎靡、嗜睡、体重减轻。实验室检查示三碘甲状腺原氨酸(T3)0.54 nmol/L, 甲状腺素(T4)13.0 nmol/L, 促甲状腺激素(TSH)98.62 mU/L, 游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)0.43 pmol/L, 游离甲状腺素(FT4)0.25 pmol/L, 皮质醇(Cor)(8:00)6.1 nmol/L, 促肾上腺皮质激素(ACTH)(8:00)0.22 pmol/L, 诊断为信迪利单抗所致免疫相关性甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症。给予糖皮质激素治疗4 d后, 患者上述症状缓解, 给予左甲状腺素口服, 糖皮质激素逐渐减量。左甲状腺素治疗11 d后, 实验室检查结果提示甲状腺功能恢复正常, 停用左甲状腺素;肾上腺皮质功能指标Cor(8:00)51.6 nmol/L, ACTH(8:00)0.22 pmol/L, 继续口服醋酸泼尼松片5 mg、1次/d。随访8个月, 患者肾上腺皮质功能持续低下, 未再启用信迪利...     

别嘌醇过敏综合征

1例46岁男性患者因血尿酸高给予别嘌醇0.2g,2次/d。28d后躯干及四肢出现大片水肿性红斑伴瘙痒。遂停用别嘌醇。随后症状加重,全身泛发性潮红、肿胀伴紫癜,眼睑水肿,口周渗出、结痂。实验室检查：WBC20.2×109/L,E0.32,ALT52U/L。骨髓涂片检查示嗜酸细胞增多。给予甲泼尼龙80mg加入5%葡萄糖注射液250mL静脉滴注。3d后症状好转。     

红曲米致横纹肌溶解症2例

2例患者(例1男, 61岁;例2女, 58岁)均因血脂异常使用红曲米6 g口服、1次/d。例1有血吸虫性肝硬化、胆汁淤积性肝炎, 三酰甘油5.32 mmol/L, 口服红曲米26 d后出现四肢无力、肌酸激酶(CK)604 U/L。立即停用红曲米, 3 d后患者出现下肢肌肉酸痛, CK最高达117 748 U/L, 经地塞米松、补液水化治疗12 d后上述症状逐渐消失, CK 79 U/L。例2为急性肝炎患者, 三酰甘油2.34 mmol/L, 口服红曲米24 d后出现双下肢乏力、肌肉酸痛, CK最高达52 222 U/L。立即停用红曲米, 予甲泼尼龙、补液水化等治疗12 d后病情好转, CK 210 U/L。     

替比夫定少见不良反应:横纹肌溶解症

1例26岁男性患者,因双下肢肌痛、胸闷和心悸入院治疗.患者入院时尿少,呈酱油色,BP 80/50 mm Hg,HR 120次/min.实验室检查:CK 906 U/L,CK-MB 100 U/L,ALT 310 U/L,AST 369 U/L;尿常规:WBC 1 493.2/μl,RBC 193.1/μl,管型65/μl,病理性管型(+),胆红素(++),潜血(++),蛋白(++),比重1.030;血气分析:pH 值6.9,PO2 64 mm Hg.考虑为代谢性酸中毒,给予5%碳酸氢钠静脉滴注.追问病史,患者有慢性乙型肝炎史,并服用替比夫定600 mg,1次/d,共11个月余.查血肌红蛋白＞500 ng/ml,诊断为替比夫定相关横纹肌溶解症.给予血液滤过,甲泼尼龙及其他对症治疗,并停用替比夫定,改为恩替卡韦.住院第2天,患者CK峰值为1300 U/L,CK-MB 61 U/L,ALT 512 U/L,AST 579 U/L.4 d后尿量恢复正常,肾功能逐渐恢复正常.住院第12天,患者双下肢肌痛明显好转,四肢肌力达Ⅳ级,CK 144 U/L,CK-MB 15.1 U/L,ALT 57 U/L,AST 34 U/L,电解质正常.     

聚乙二醇干扰素α-2a致多发性肌炎合并间质性肺炎

1例53岁慢性乙型病毒性肝炎女性患者皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 135μg/周,共18次。停药18d后出现咳嗽、呼吸困难、双上肢肌力Ⅳ级,双下肢肌为Ⅲ级。胸片显示双肺间质性炎症。实验检查:CK-MB 329U/L,CK 4099U/L。患者经抗病毒和对症治疗以及甲泼尼龙冲击治疗后,CK-MB及CK分别降至13U/L及40U/L。     

莫西沙星与阿托伐他汀钙联用相关横纹肌溶解

1例80岁男性患者,因脑梗死及高脂血症口服阿托伐他汀钙20 mg,1次/d。服药20 d后出现胸痛、胸闷、无力,实验室检查示肌酸激酶(CK)由130 U/L升至741 U/L,同时出现肾功能异常和电解质紊乱。第28天,患者因肺部感染给予莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注,之后患者CK由741 U/L升至3565 U/L,停用阿托伐他汀钙;莫西沙星改为头孢哌酮舒巴坦钠。10 d后CK逐渐下降至54 U/L,其他血生化检查均恢复正常。     

卡马西平超敏综合征

1例59岁男性患者因耳鸣服用卡马西平0.1 g,1～2次/d,服药7 d后出现双下肢一过性皮疹。停用卡马西平后皮疹消失,但随后耳鸣症状加重,遂入院,给予卡马西平0.1 g,2次/d口服;甲钴胺1 mg,3次/d口服。入院第2天患者体温39.2℃;第3天面颊部、躯干及双侧膝关节处出现红色斑丘疹。血生化检查示丙氨酸转氨酶359 U/L,天冬氨酸转氨酶137 U/L,γ-谷氨酰转移酶506 U/L,乳酸脱氢酶273 U/L。停用卡马西平及甲钴胺,给予甲泼尼龙及抗过敏治疗。2 d后体温恢复正常,5 d后皮疹、肝功能逐渐好转。入院第9天患者再度发热,体温38.1℃,随后皮疹再次出现,且逐渐增多,遍布全身。实验室检查:白细胞13.78×10~9/L,嗜酸粒细胞0.113;丙氨酸转氨酶187 U/L,天冬氨酸转氨酶45 U/L,γ-谷氨酰转移酶374 U/L,乳酸脱氢酶239 U/L。诊断为卡马西平所致药物超敏综合征,给予甲泼尼龙加用人免疫球蛋白治疗,皮疹症状及肝功能逐渐好转。入院第16天患者双下肢再次出现皮疹,经甲泼尼龙及对症治疗后缓解。