白质消融性白质脑病患儿12例临床与遗传学研究

目的对临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的中国患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε(eIF2Bα-ε)的相应编码基因(EIF2B1～5)突变分析,以期提高儿科医生对该病的认识。方法选择临床诊断为VWM的患儿为研究对象,分析其临床特征;进行EIF2B1～5基因突变筛查;对新发现的EIF2B5基因突变,在HEK293细胞中进行突变蛋白表达水平分析。结果2006至2008年在北京大学第一医院儿科临床诊断VWM患儿12例,其中男8例,女4例。发病前智力、运动发育正常或轻度落后;起病年龄为1岁6个月至6岁8个月,均亚急性起病,起病症状多为运动功能障碍。随访至2009年6月,病程为9个月至7年。均为病情进展性加重病程,其中7例伴发作性病情加重。头颅MRI检查均提示对称性大脑白质液化特征。共发现EIF2B5,EIF2B3和EIF2B2的16种突变,其中包括9种新突变:7种错义突变为EIF2B5:c.185AT(p.D62V),c.1004GC(p.C335S),c.1126AG(p.N376D);EIF2B3:c.140GA(p.G47E),c.1037TC(p.I346T);EIF2B2:c.254TA(p.V85E),c.922GA(p.V308M);1种无义突变为EIF2B5:c.805CT(R269X);1种缺失突变为EIF2B5:c.1827-1838del(p.S610-D613del)。其中EIF2B3突变占所有突变的18.8%(3/16)。蛋白表达水平分析发现EIF2B5基因的p.R296X和p.S610-D613del突变导致eIF2Bε的蛋白表达水平显著降低。结论12例患儿均符合VWM早期儿童型诊断,发现了9种EIF2B1～5的新突变,提示中国VWM患儿具有独特突变谱。新发现的EIF2B5p.R296X和p.S610-D613del突变可导致蛋白功能严重受损。     

先天型白质消融性白质脑病 1 例及其基因突变分析

目的探讨先天型白质消融性白质脑病(VWM)的临床及基因特点。方法回顾性分析1例先天型VWM患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿,男,3月龄,因间断抽搐2个月就诊,出生体质量1 900 g,生后有窒息史;发育落后,不能注视、追视,不能逗笑、抬头,下肢肌张力升高,双眼白内障。头颅CT及MRI可见大脑白质弥漫性异常,与脑脊液信号相同。基因检测结果显示,EIF2B5基因存在错义突变(c.1016GA)和移码突变(c.1809delC),为复合杂合突变,其父母均为杂合子。结论 VWM是遗传性白质脑病之一,先天型极为罕见,诊断需根据临床表现及EIF2B基因分析。移码突变位点c.1809del C国际上尚未见报道。     

白质消融性白质脑病2 例报告并文献复习

目的探讨白质消融性白质脑病(VWM)的临床表现及基因表型。方法回顾性分析经基因检测确诊的2例VWM患儿的临床资料,并复习相关文献。结果 2例患儿发病年龄分别为8个月、2岁,既往精神运动发育均正常;在急性发热后出现精神反应差,认知、运动功能进行性倒退;脑脊液检查未见异常;头颅磁共振提示两侧大脑半球脑白质对称性异常信号;基因检测1例为EIF2B5复合杂合变异;另1例EIF2B2复合杂合变异,其中c.911_913del缺失变异导致第305号氨基酸缺失(p.305del),属于新突变,短期内死亡。结论 VWM早期精神、运动发育基本正常,发热后出现进行性神经系统功能倒退,预后差。EIF2B突变可确诊。     

巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿一家系MLC1基因突变分析

目的通过对巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿(MLC)一家系的分析,确定其MLC1基因的改变及遗传特征。方法收集先证者及其家系成员的临床资料,采用聚合酶链反应(PCR)和DNA直接测序方法进行MLC1基因突变检测,确定基因突变位点,明确MLC诊断。结果本家系先证者临床符合MLC诊断。测序结果发现两个基因位点改变c.218G>A(p.Gly73Glu)和IVS9-1G>C。患儿为复合杂合突变致病,其c.218G>A突变来自母亲,IVS9-1G>C突变来自父亲,其父母均为表型正常携带者。结论此家系中1例中国MLC患儿存在MLC1基因复合杂合突变,一个是错义突变,另一个是剪接位点突变。     

伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病一家系MLC1基因突变分析

收集伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病(MLC)先证者及其父母的临床资料,采用聚合酶链反应和DNA 直接测序法进行MLC1 基因突变检测。患儿临床表现为运动发育迟缓、巨颅,头颅MRI 扫描显示弥漫性脑白质肿胀,伴双侧额顶部皮层下囊肿。基因测序结果发现患儿携带MLC1 基因2 个杂合突变:第3 外显子的错义突变c.217G>A(p.Gly73Arg)和第9 内含子的剪接位点突变c.772-1G>C in IVS9-1。患儿的父母均为c.772-1G>C in IVS9-1 杂合突变携带者,无临床症状。可推测患儿c.772-1G>C in IVS9-1 突变来源于父母;c.217G>A(p.Gly73Arg)为新生突变,为国内外首次报道。     

中国早期儿童型白质消融性白质脑病患儿17例自然病程随访及其基因型-表型分析

目的 通过观察和分析17例中国早期儿童型白质消融性白质脑病(VWM)患儿的自然病程发展,了解其主要神经系统表型的进展特点,初步进行基因型-表型分析.方法 选择2006年9月-2010年10月北京大学第一医院临床诊断的17例VWM中国患儿为研究对象,提取其外周血白细胞DNA,PCR扩增致病基因真核细胞翻译启动因子2B(EIF2B1～5)的外显子及外显子与内含子交界区进行分子诊断.对其神经系统障碍的进展进行随访分析.结果 1.基本情况:17例患儿中男12例,女5例.13例起病前发育正常.2.起病特点:起病年龄平均2.7岁(0.4～6.4岁),70%(12/17例)为感染或头部外伤后急性起病,30%(5/17例)无诱因亚急性起病,均以运动障碍起病.3.病程特点:末次随访平均病程4.30 a(0.30～8.70 a),均呈进行性加重,3例死亡.64%(11/17例)病程中伴发作性加重.已获得独走技能的患儿最早于起病后0.17 a不能独走,发病2.00 a后均不能独走.发病4.50 a后患儿均丧失行走能力,最早丧失行走能力的年龄为起病后0.42 a,丧失行走能力的平均年龄为5.2岁(2.0～11.0岁),起病年龄越小,丧失行走能力的年龄越早.认知功能障碍进展缓慢.6例(35%)伴惊厥.重型患儿中女童明显少于男童.4.基因型-表型关系:重型患儿中eIF2Bγ突变者多于eIF2Bε突变者,相同基因型(eIF2Bγ:I346T)患儿表型存在明显差异.结论 早期儿童型VWM中国患儿运动功能退化进展最为突出,进展速度快.目前尚缺乏明确的基因型-表型相关性.     

白质消融性白质脑病

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanish-ing white matter,VWM)又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central nervous system hypomyelination, CACH, OMIM 306896),是一种常染色体隐性遗传的白质脑病,是儿童遗传性白质脑病中常见的类型之一,其患病率尚缺乏统计.     

白质消融性白质脑病的研究现状及进展

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter, VWM)也称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central hypomylination, CACH),是近年来新认识的常染色体隐性遗传的白质脑病[1].1998年正式命名为"白质消融性白质脑病"后,才作为一种独立的疾病被人们所认识[2].     

儿童特发性肺动脉高压 ALK1 基因突变分析

目的探讨活化素受体样激酶1(ALK1)基因、骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因突变与儿童特发性肺动脉高压(IPAH)之间的关系。方法收集14例临床诊断为IPAH患儿及其部分家族成员的DNA样本,对ALK1、BMPR2基因启动子及外显子区域进行二代测序,测序结果与GenBank人ALK1、BMPR2基因序列进行分析比对,对存在突变的基因进行一代测序验证。另收集106例健康儿童作为对照组。结果 1例女性IPAH患儿ALK1基因外显子3发生错义突变(c.77 CT:p.P 26 L);经数据库HMGD查对为一新突变位点。在1例女性患儿BMPR2基因外显子11发现错义突变(c.1447TC:p.C483R),1例男性患儿母亲BMPR2基因外显子5 splicing区域发现错义突变(c.621+8TC),1例女性患儿母亲BMPR2基因外显子10发现错义突变(c.1322GA:p.G441E),以上突变在既往文献中均已有报道。结论在我国汉族IPAH患儿中首次发现ALK1基因外显子3错义突变,该新错义突变可能和IPAH形成有关。     

白质消融性白质脑病临床分析

目的分析白质消融性白质脑病的临床特点及诊断方法。方法对9例临床诊断为该病的患儿的临床及头颅影像学特点、实验室检查等进行分析,结合病例对该病进行综述介绍。结果（1）临床表现：9例中8例出现神经系统症状和体征,1例仅有MRI异常。发病时间为生后6个月-3岁;5例家族史阳性,病前智力运动发育多正常;多以运动症状起病,下肢为著。6例发病前或每遇病情加重前有呼吸道感染史,3例病前有轻微头部外伤史;到目前为止,有症状的7例呈进行性加重病程,其中4例同时有发作性加重现象。所有病例智力受损相对轻。7例头围正常,8例有上运动单元病变体征,4例有共济失调体征。3例双侧视神经萎缩。（2）头颅MRI：表现为双侧对称弥漫性深部白质长T1长T2信号,可累及皮层下白质,额、顶叶为主,Flair像为对称性白质高信号伴部分白质低信号甚至囊性变或大部分白质低信号仅存少量线状稍高信号,为此症特征性改变。（3）其他遗传性白质脑病相关酶学或生化检查均正常。结论以运动障碍起病、运动障碍重于智力障碍、神经影像学改变显著重于临床表现、MRI表现为双侧对称弥漫性深部白质长T1长T2病变伴早期出现白质消融征象是本症的临床特点,临床诊断还需除外其他遗传性及获得性脑白质病。找到相应基因的致病突变可最终确诊。