伏立康唑的药动学/药效学及其药物监测

伏立康唑为新一代三唑类抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的真菌感染的患者。其药动学呈非线性,个体差异大。本文对伏立康唑药动学影响因素,药动学/药效学特性,血药浓度与治疗效果、不良反应间关系以及不同类患者伏立康唑药物监测作一综述,以指导临床制定个性化给药方案,提高药物治疗效果。     

临床药师参与1例伏立康唑浓度异常升高致肝功能损伤分析

摘要：伏立康唑在体内呈非线性药动学特征,血药浓度易受多种因素影响。本文通过对1例肾移植术后患者伏立康唑浓度异常升高致肝功能损伤的病例进行药学监护,查阅文献分析伏立康唑浓度异常升高的影响因素,结合患者的生理病理因素,血药浓度监测及药物基因检测结果综合分析,为临床提供剂量调整建议,从而保证伏立康唑临床应用的疗效和安全性。     

1例老年患者口服伏立康唑剂量调整的病例分析

伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药物,具有抗菌谱广、抗菌作用强等特点,临床上常作为治疗侵袭性曲霉菌感染的首选药物。伏立康唑在体内的代谢呈非线性药代动力学特征,血药浓度易受基因多态性、药物相互作用和病生理状态等多种因素影响,个体间呈现明显差异。本文对1例肺部真菌感染患者应用伏立康唑血药浓度偏高的原因进行分析,为临床用药提供参考。     

伏立康唑的治疗药物浓度监测影响因素的研究进展

伏立康唑是多种深部真菌感染的有效治疗药物,但其药动学复杂、治疗窗窄、个体差异大,且其血药浓度易受CYP2C19基因多态性、性别、年龄、联合用药等多种因素影响,因此为提高疗效、减少不良反应,进行治疗药物浓度监测十分重要。就伏立康唑治疗药物浓度监测的影响因素如个体差异大、CYP2C19基因多态性、药物间相互作用多、年龄因素、其他因素等进行综述,旨在为伏立康唑的临床合理应用提供参考。     

伏立康唑血药浓度影响因素分析

伏立康唑的血药浓度易受CYP2C19基因多态性、药物相互作用、病理生理状态等多种因素影响,个体间呈现明显差异。本文结合国内外文献资料对伏立康唑血药浓度的影响因素进行综述,为临床用药提供参考。     

伏立康唑与血液病患者常用药的药物相互作用研究

目的探讨伏立康唑与血液病患者常用药间的药物相互作用,指导伏立康唑个体化用药。方法收集2015-2017年天津市第一中心医院应用伏立康唑预防或治疗侵袭性真菌感染的血液病患者的血药浓度资料,应用非线性混合效应模型法,考察血液病患者常用药物与伏立康唑联用时的相互作用。结果伏立康唑清除率和表观分布容积的群体典型值分别为8.24 L·h^-1和163 L。群体药动学模型显示碱性磷酸酶对伏立康唑的清除率有显著影响(P<0.005)。联用兰索拉唑或环孢素时,伏立康唑的清除率分别降低33.4%、32.8%,而联用地塞米松使伏立康唑的清除率增加41.0%。结论临床上伏立康唑与兰索拉唑、环孢素或地塞米松联用时,需注意相互作用的产生,并合理调整用药剂量。     

伏立康唑及其临床应用

伏立康唑是最新上市的第2代三唑类广谱抗真菌药物,能有效抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶,阻断麦角甾醇生物合成,从而影响细胞膜的流动性、通透性,在体内、外具有广泛的抗真菌活性临床研究结果表明,伏立康唑可用于念珠菌感染和其他药物治疗无效的克柔念珠菌及烟曲菌感染。本文综述了伏立康唑的药效学、药动学特性及临床应用等研究进展。     

伏立康唑临床应用个体差异影响因素的文献分析

通过文献调研,就近年来影响伏立康唑个体差异相关因素的研究报道进行分析总结。探讨伏立康唑临床应用个体差异影响因素,为临床安全合理用药提供参考。伏立康唑个体差异受多种因素综合影响,其中CYP2C19单核苷酸多态性以及药物间相互作用是重要影响因素。应积极对伏立康唑临床应用开展相关药学监护,逐步通过构建血药浓度监测结合相关代谢基因多态性检测手段,建立个体化用药模型,实现精准化药物治疗的目的。     

伏立康唑血药浓度监测及其影响因素分析

目的：讨论伏立康唑体内血药浓度个体差异大的影响机制,为临床合理使用伏立康唑提供依据。方法：回顾性分析109名使用伏立康唑的患者,分析其CYP2C19基因型,测定血中伏立康唑及其主要代谢物浓度,统计分析性别,年龄,溶媒,CYP2C19基因型、C反应蛋白,药物相互作用对伏立康唑血药浓度的影响,并统计分析使用伏立康唑前后肝酶指标的情况。结果：性别、年龄及临床常用溶媒对伏立康唑血药浓度无显著性影响;不同基因型之间,伏立康唑血药浓度及代谢物浓度之间无显著性差异,代谢率（代谢物浓度与原药浓度比值）有显著性差异;随着C反应蛋白增加,伏立康唑浓度升高,并在<40,40~200、>200组间具有显著性差异。质子泵抑制剂能显著性影响伏立康唑浓度,其他利尿剂、激素对伏立康唑血药浓度无显著性差异。结论：伏立康唑血药浓度受影响因素较多,对于临床重症患者更应该加强血药浓度监测。     

伏立康唑对格列奈类药物降低糖尿病大鼠血糖作用的影响

目的 研究伏立康唑对格列奈药物降低正常和糖尿病大鼠的血糖效应的影响。方法 ①正常大鼠随机分为2组,正常组和伏立康唑组,伏立康唑组大鼠连续灌胃7 d,第8天禁食8 h后于0,1,3,6,9,12,18,24 h眼眶取血,测定血糖。②正常大鼠随机分为4组,瑞格列奈组、瑞格列奈+伏立康唑组、那格列奈组和那格列奈+伏立康唑组。合并用药组伏立康唑连续灌胃7 d,第8天禁食8 h,4组大鼠用对应的格列奈药物灌胃,给药后于0,1,3,6,9,12,18,24?h眼眶取血,测定血糖。③STZ诱导糖尿病大鼠,分组及给药方式同第2部分实验。结果 治疗剂量的伏立康唑增强瑞格列奈和那格列奈在正常和糖尿病大鼠的降糖效应。结论 格列奈降糖药物与伏立康唑合并使用时可能需要调整剂量。     

64例儿童患者伏立康唑血药浓度监测数据回顾性分析

目的:探讨影响儿童患者伏立康唑血药浓度及引起不良反应的相关因素。方法:回顾性分析我院2017 年8 月至2022 年 12 月接受伏立康唑治疗并实施血药浓度监测的儿童患者病例资料。结果:共纳入64 例患儿,送检样品89 个,伏立康唑血药浓 度2. 90(1. 64~5. 22)mg/ L,达标率64. 04%。伏立康唑给药剂量与谷浓度呈正相关(r =0. 417,P<0. 05)。不同给药途径及是否 联合奥美拉唑、环孢素治疗的患儿伏立康唑血药浓度比较差异有统计学意义(P<0. 05)。伏立康唑主要不良反应为电解质紊乱 和肝损伤,高谷浓度是伏立康唑发生肝损伤的独立危险因素。肝损伤的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0. 674,临界值为 1. 92 mg/ L(敏感度87. 1%,特异度50. 0%)。结论:儿童患者伏立康唑用药过程中影响其血药浓度因素众多,应基于血药浓度 监测指导个体化用药,以确保儿童用药的有效性和安全性。     

多因素致治疗肾移植术后肺部真菌感染的伏立康唑血药浓度升高 1例

目的 分析导致病人伏立康唑血药浓度升高可能原因,并指导临床用药.方法 回顾病例资料,从遗传因素、药物相互作用、疾病状态等角度出发,查阅相关文献报道,探讨各因素与伏立康唑血药浓度过高之间的相关性.结果 CYP2C19基因型,与艾司奥美拉唑、环孢素、美罗培南之间的相互作用,以及肝功能异常、发热两种疾病状态均可能在一定程度上导致病人的伏立康唑浓度偏高.结论 临床药师应从遗传因素、疾病状态多角度出发,筛查存在慢代谢基因的高危人群,及时给医生提出建议,减少不良反应的发生,促进临床用药安全.     

伏立康唑联合卡泊芬净治疗儿童白血病合并侵袭性真菌病疗效分析

目的:研究伏立康唑和卡泊芬净联合治疗儿童白血病化疗期间侵袭性真菌病(IFD)的临床疗效和安全性。方法:选取2015-2018年在我院接受抗侵袭性真菌感染治疗的41例白血病患儿,分为联合治疗组22例和伏立康唑组19例,其中联合治疗组患儿采用卡泊芬净联合伏立康唑治疗,伏立康唑组采用伏立康唑单独治疗,比较两组患儿用药后的治疗效果、感染死亡的风险因素和不良反应发生率。结果:联合治疗组与伏立康唑组临床有效率分别为77.3% 和36.9%,差异有统计学意义(P<0.05);联合治疗组死于感染相关因素的患儿少于伏立康唑组(P<0.05),治疗方式是IFD致死的风险因素(P<0.05);联合治疗组患儿出现肾功能和消化系统损伤的概率小于伏立康唑组(P<0.05)。结论:泊芬净和伏立康唑联合治疗儿童白血病合并侵袭性真菌感染的临床效果较好,可降低病死率和不良反应发生率。     

基于伏立康唑血药浓度监测的药物相互作用研究

目的 临床药师通过治疗药物监测(TDM)手段，研究利福平和伏立康唑之间的药物相互作用。方法 基于利福平和伏立康唑联用，及停用利福平后使用伏立康唑这两类患者的伏立康唑血药浓度监测情况，揭示利福平和伏立康唑间的药物相互作用强度与持续时间。结果 18例利福平和伏立康唑联用患者，94.44%患者的伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围下限(1.0mg/L)，其中72.22%患者低于定量下限0.16mg/L；19例停用利福平后再使用伏立康唑的标本中，停药6d内伏立康唑血药浓度小于1.0mg/L共12例，占总例数的63.16%，占停药6d内例数的91.67%；停药7d及以上伏立康唑血药浓度大于1mg/L的5例，占总例数的26.32%，占停药7d及以上例数的83.33%。结论 利福平会严重降低伏立康唑血药浓度，在停用利福平第7d起伏立康唑血药浓度很可能才上升有效浓度范围，因此临床上应避免伏立康唑与利福平联用。临床药师借助TDM成功干预了有临床意义的药物相互作用，TDM是临床药师参与药物治疗的有效技术手段。     

伏立康唑精准化给药模式的建立及临床验证

目的 通过构建决策树形成伏立康唑的精准化给药模式,为临床决策伏立康唑用药方案提供精准的建议。方法 临床药师通过综合肝功能、合并用药、基因多态性等相关因素,获取患者相关资料并进行信息整合,构建伏立康唑精准化给药决策树模型,并依据决策树予以对应的初始治疗方案,再根据血药浓度监测进行后期调整。结果 根据决策树模型,对伏立康唑用药前后相关影响因素进行全面综合分析,为临床提供安全有效的用药建议,并进行优化调整。结论 应用伏立康唑精准化给药决策树模型为临床提供个体化用药方案,保障伏立康唑的疗效性及安全性,并体现临床药师的工作价值。     

Modulators of very low voriconazole concentrations in routine therapeutic drug monitoring

Very low voriconazole concentrations are commonly observed during therapeutic drug monitoring. Possible mechanisms include inappropriate dose selection, rapid metabolism (as a result of genetic polymorphisms or enzyme induction), and also nonadherence. We aimed to develop a method to distinguish between rapid metabolism of and nonadherence to voriconazole by quantification of voriconazole metabolites. In addition, the relevance of common genetic polymorphisms of CYP2C19 was assessed. In a retrospective study, samples with voriconazole concentrations 0.2 μg/mL or less in routine therapeutic drug monitoring (as quantified by high-performance liquid chromatography) were evaluated. Voriconazole and its N-oxide metabolite were quantified in residual blood using a highly sensitive liquid chromatography-tandem mass spectroscopy method (lower limit of quantitation = 0.03 μg/mL). Genetic polymorphisms of CYP2C19 were determined by real-time polymerase chain reaction using the hybridization probe format and the polymerase chain reaction-random fragment length polymorphism format. A total of 747 routine therapeutic drug monitoring plasma/blood samples of 335 patients treated with systemic voriconazole were analyzed and in 18.7% of all samples, voriconazole concentrations 0.2 μg/mL or less were found. In 32 samples (30 patients) with adequate dosage and timing of blood withdrawal, nonadherence was strongly suspected in seven patients because voriconazole-N-oxide concentrations were below 0.03 μg/mL, which was not observed in a reference group of 51 healthy volunteers with controlled drug intake. In 10 patients, of whom EDTA blood was available, the ultrarapid metabolizer genotype (CYP2C19*1\*17, CYP2C19*17\*17) was found in 80% and its prevalence was significantly higher as compared to a reference group (P = 0.02). In conclusion, quantification of voriconazole-N-oxide allowed for detection of suspected nonadherence in one of four patients with very low voriconazole concentrations. In the remaining patients, ultrarapid metabolism resulting from the CYP2C19*17 polymorphism appears to play a major role. Thus, in the case of voriconazole therapy failure, both nonadherence and genetic factors have to be considered.     

伏立康唑的治疗药物监测在结核病患者中的应用

摘要：目的 探寻伏立康唑的血药浓度监测对同时联用利福霉素类药物与伏立康唑的结核病患者的意义。方法 对伏立康唑联用及从未联用利福霉素类药物的患者,进行伏立康唑血药浓度测定,探寻利福霉素类药物对伏立康唑谷浓度的影响强度。分析不同分组条件下伏立康唑血药浓度及达标率的差异,评估血药浓度与不良反应及疗效的相关性。结果 49例患者中联用利福霉素类18例,未联用31例,平均谷浓度为(2.30±1.86)mg/L。以1.0~5.5mg/L为达标范围,30例患者达标,其中联用利福霉素类药物4例,未联用26例。联用患者的平均谷浓度为(1.39±2.00)mg/L,未联用患者的平均谷浓度为(2.82±1.54)mg/L,两组间有显著性差异(P=0.008),联用患者伏立康唑的血药浓度达标率(22.22%)较未联用患者(83.87%)明显降低(P<0.001)。联用利福平与联用利福喷丁,总体达标率无显著性差异(P>0.05),但平均谷浓度利福平组显著高于利福喷丁组(P=0.024)。6例(12.24%)患者出现了不良反应,均未联用利福霉素类药物,平均谷浓度为(5.96±0.66)mg/L;治疗总有效率为69.4%,未联用患者90.3%,联用患者33.3%,两组间差异显著(P<0.001)。结论 利福霉素类药物会严重降低伏立康唑血药浓度,不同利福霉素之间对伏立康唑血药浓度影响的差异不显著。对于应用利福霉素类药物的结核病患者,合用伏立康唑时应监测伏立康唑的血药浓度,据此调整剂量,以提高浓度达标率,使治疗安全有效。在浓度达标的前提下,利福霉素类药物对伏立康唑的影响不会影响其临床疗效,临床上需密切监护谷浓度>5mg/L患者不良反应的发生。