ASNS基因变异致天冬酰胺合成酶缺乏症一家系分析并文献复习

目的:探讨 ASNS基因变异致天冬酰胺合成酶缺乏症的临床特点和基因变异情况。 方法:回顾性分析2018年10月至2020年2月青岛大学附属医院神经内分泌儿科收治的天冬酰胺合成酶缺乏症一家系的临床资料。应用全外显子分析技术对先证者进行致病变异筛查,结合先证者表型,确定候选基因的致病位点,应用Sang...     

QARS1基因相关谷氨酰胺tRNA合成酶缺陷综合征三例并文献复习

目的探讨QRAS1基因异常导致谷氨酰胺tRNA合成酶缺陷综合征的特征、治疗及预后。方法总结并分析福建医科大学附属协和医院、解放军联勤保障部队第九〇〇医院、解放军总医院第一临床医学中心3例长期随访QARS1基因复合杂合变异患儿的临床表现、影像学及实验室检查、基因变异特点及治疗情况。分别以"QARS""QARS1""谷氨酰胺tRNA合成酶""Glutaminyl-tRNA synthetase"为检索词, 在万方、维普、中国知网、PubMed数据库中检索建库至2019年12月已报道QRAS1基因变异家系病例并进行文献复习。结果例1 女, 53日龄, 主因"生后反复抽搐1个月余, 发热1 d"收入福建协和医院治疗, 生后2 h内出现抽搐, 形式多样, 可持续达数小时至数天;癫痫早期多药难治, 生酮饮食无效, 后期氯硝西泮可显著缓解;7岁余死亡。例2(例1胞弟) 男, 1小时龄, 主因"生后抽搐1 h"入院, 其母孕晚期发现宫内发育迟缓, 患儿生后即抽搐并存在小头畸形, 癫痫多药难治。例3 女, 8月龄, 主因"反复抽搐近2个月"就诊, 生后表现为发育稍落后、肌张力低, 6月龄时出现婴儿痉挛,...     

联合氧化磷酸化缺陷21型1例报告并文献复习

目的探讨联合氧化磷酸化缺陷21型(COXPD21)的临床及分子遗传学特征。方法回顾分析1例COXPD21患儿的临床资料,结合文献进行复习。结果 6月龄男性患儿,发育落后,3月龄起出现癫痫,表现为局灶性发作、痉挛、肌阵挛,呼吸道感染后抽搐加重,并出现昏迷、发绀、呼吸急促、心音低钝、肝大、四肢肌张力增高。实验室检查示心肌弥漫性损害、严重酸中毒、高乳酸血症。全基因组测序显示患儿存在TARS2基因复合杂合变异,c.987_988 insA及c.470 CG,均为新发变异。患儿确诊为COXPD21,于7月龄死亡。结论 COXPD21起病早,预后差,可导致严重的代谢性脑病,由TARS2基因变异引起,该变异国内未见报道。     

全羧化酶合成酶缺乏症导致的婴儿死亡1例报告北大核心CSCD

回顾性分析2020年5月包头市第四医院收治的1例确诊为全羧化酶合成酶缺乏症的死亡婴儿的临床和分子遗传学资料。患儿男,2月龄29 d,因“喉中痰鸣5 d,抽搐1 d,昏迷半天”入院。反应差,代谢性酸中毒难以纠正,经积极治疗2 d后病情仍进一步加重,自动出院,返家当日死亡。血氨基酸及及酰基肉碱分析示3-羟基异戊酰肉碱及丙酰肉碱增高。尿液有机酸分析示3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸升高。采用全外显子组测序示HLCS存在c.1522C>T(p.R508W)/c.782delG(p.G260V)复合杂合突变,经Sanger家系验证突变来源于父母。HLCS缺乏症临床表现不典型,对于重症肺炎合并癫痫及难以纠正的代谢性酸中毒患儿,应考虑HLCS缺乏症可能,及时行代谢筛查及基因分析确诊。     

天冬酰胺合成酶缺乏症1例报告并文献复习

目的探讨天冬酰胺合成酶缺乏症(ASNSD)的临床及基因变异特征。方法分析1例ASNSD患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿女性,5岁3月龄,主要表现为严重的精神运动发育迟缓、反复癫痫发作。头颅磁共振提示幕上脑室扩张,脑萎缩,胼胝体菲薄。全外显子测序显示患儿ASNS基因存在复合杂合变异,分别为源自父亲的整码变异c.1503_1505delAGC,及母亲的错义变异c.776G>C。该变异为首次报道,生物信息学软件(Provean、mutationtaster)均预测其致病。结论基因检测有助于ASNSD诊断,该例患儿扩充了ASNSD的基因变异谱。     

Kabuki综合征2例临床表型和基因变异分析

目的分析Kabuki 综合征(KS)的临床和分子遗传学特征。方法回顾分析2例以生长迟缓就诊的KS患儿的临床资料,并对患儿及其父母进行矮小相关基因组或全外显子组测序及全基因组拷贝数变异(CNV)检测。结果 2例女性患儿,均因喂养困难、生长迟缓就诊;临床表现均为特殊容貌,按年龄身长、按年龄体质量的Z评分均-2.5,发育迟缓,脊椎侧弯,头颅磁共振成像异常。例1伴右肾异位,例2伴房间隔缺损。基因检测发现,例1患儿KMT2D基因34号外显子c.10139delA(p.K3380Sfs*12)杂合变异;例2患儿KDM6A基因16号外显子c.1909-1912delTCTA(p.Ser637Thrfs*53)杂合变异,均为移码变异,新发、致病性变异。结论生长迟缓、喂养困难伴发育迟缓及特殊面容的患儿可行遗传学诊断。     

羧化全酶合成酶缺陷病的临床诊治及基因突变分析

目的：报道羧化全酶合成酶(holocarboxylase synthetas, HCS)缺陷病的诊治及随访情况,了解该疾病的基因突变谱。方法：①采用质谱分析及生物素酶活性测定进行HCS缺陷病的诊断。②采用聚合酶链反应-直接测序法进行HCS基因突变分析。③11例HCS缺陷病患儿中10例接受了生物素的治疗（10~40 mg/d）,对其疗效进行随访观察。结果：①11例患儿均有不同程度精神萎靡、嗜睡及代谢性酸中毒,10例患儿有皮肤损害。质谱分析血3-羟基异戊酰肉碱,尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸等增高。生物素酶活性与正常对照者生物素酶活性的比值＞30%。②发现4种突变：c.1522C>T（R508W）,c.1088T>A（V363D）,c.126G>T（E42D）,c.1994G>C（R665P）(新变异)。实变频率分别为50%,29%,7%,14%。③10例接受生物素治疗的患儿,1～2周后临床症状消失,2～6月后异常代谢产物多下降至正常。结论：HCS缺陷病以神经系统及皮肤损害、代谢性酸中毒为特征。质谱分析、生物素酶活性测定、基因突变分析有助于明确诊断,口服生物素疗效显著。突变R508W和V363D可能是中国患儿的常见突变。［中国当代儿科杂志,2009,11（8）：609-612］     

氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症1例临床及基因分析

目的分析CPS1基因突变致氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症的临床特征、诊断及治疗。方法回顾分析1例CPS1基因突变致氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症患儿的临床资料及基因检测结果,并结合文献进行分析。结果患儿男性,36周早产,出生体质量2 500 g,出生后反应差、拒乳,四肢肌张力低下;血氨显著升高,血串联质谱示瓜氨酸水平减低,存在尿素循环障碍。全外显子基因测序显示CPS1基因复杂杂合突变,分别来自母亲的C.2876AG(p.Y959C)及父亲的C.2429AC(p.Q810P)的错义突变。父母非近亲结婚,表型无异常。结论早期行基因检测可协助氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症诊断。     

叶酰多聚谷氨酸合成酶基因一个新的错义突变的发现

目的：研究叶酰多聚谷氨酸合成酶（FPGS）基因编码区突变及多态性在中国汉族急性白血病（AL）患儿与健康儿童中的频率分布特征,为探讨FPGS 基因多态性与肿瘤化疗个体化用药之间的关系提供理论依据。方法：采用PCR-DGGE结合DNA直接测序的方法对91例AL患儿和124例上呼吸道感染儿童（对照组）的FPGS基因第5号外显子的突变及多态性情况进行分析,计算等位基因频率和基因型频率并分析其差异性。结果：在对照组儿童FPGS编码区中发现了一个国内外未见报道的错义突变502/490 T>C（L151/101P）,分别在FPGS线粒体型和胞浆型中发现了新突变2例和3例,并鉴定了其等位基因频率为0.70%（胞浆型）和0.47%（线粒体型）。这个新的错义突变与儿童AL无明显的相关性。结论：首次在中国汉族儿童中发现FPGS外显子5的一个新的错义突变502/490 T>C（L151/101P）,其在中国汉族儿童中的等位基因频率为 0.70%（胞浆型）和0.47%（线粒体型）。     

SRCAP基因变异致扩张型心肌病1例家系分析并文献复习

目的分析SRCAP基因变异致扩张型心肌病(DCM)家系基因型与临床表型的相关性。方法回顾分析1例特发性DCM患儿的临床资料,利用全外显子测序技术检测致病基因,以Sanger测序验证,利用I-TASSER软件预测致病基因对蛋白质结构及功能的影响。结果患儿男性,16月龄,临床特征为反复呼吸道感染、心肌酶高、心肌收缩力减低、高乳酸血症、语言发育落后,无恶性心律失常。全外显子测序发现SRCAP c.452-453del,pPhe151Cysfs*71基因变异,为新发杂合变异,常染色体显性遗传,以往未有报道。SRCAP基因第151位半胱氨酸在不同物种之间具有高度保守性。I-TASSER软件预测野生型蛋白质3230残基,变异体蛋白质220残基;亲疏水性分析野生型亲水性Sum(求和)(5:3226)=-1449.44,变异体亲水性 Sum(求和)(5:216)=-126.55。结论SRCAP基因c.452-453del(pPhe151Cysfs*71)变异可导致肽链合成提前终止、蛋白质结构截短及亲疏水性发生明显改变,结合患儿临床表型此变异可能是DCM新发现的致病变异。     

长沙市儿童新型冠状病毒感染13例临床特征分析

目的 分析儿童新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的临床特征。方法 收集长沙市13例SARS-CoV-2感染患儿的临床资料并进行回顾性分析。结果 13例患儿均为家庭聚集性发病。2例无症状感染;其余11例临床表现包括发热、咳嗽、咽部不适、腹痛、腹泻、抽搐、呕吐。临床分型包括7例轻型,5例普通型,1例重型。6例发热患儿热程中位时间为2 d。所有患儿外周血淋巴细胞计数、免疫球蛋白、CD4、CD8、IL-6等水平均在正常范围。13例患儿鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测转阴的中位时间为13 d,期间3例患儿存在核酸检测假阴性现象;1例患儿鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阴性后大便核酸持续阳性12 d。6例患儿肺部CT有异常改变。所有患儿均治愈出院,出院后2周随访均正常。结论 家庭内接触传播为儿童SARS-CoV-2感染的主要途径,不排除粪-口传播。儿童病例以轻型及普通型为主,未见细胞因子风暴现象,且近期预后良好,远期预后尚需继续追踪。建议对感染病例及密切接触者多次多部位采样进行核酸检测,及时阻断传播。     

4例遗传性球形红细胞增多症患者的临床及遗传学分析

4例遗传性球形红细胞增多症患儿（男、女各2例）,年龄3岁7个月至5岁,均有轻中度贫血、轻度肝脾肿大,以及间接胆红素增高为主的黄疸、网织红细胞比例增高、外周血涂片球形红细胞 > 10%和渗透性脆性增加。高通量测序分析发现病例1、2的SLC4A1基因分别存在新突变：c.37G > A和c.340T > C,其父母该基因均未见异常。c.37G > A和c.340T > C突变经Mutation Taster预测有致病意义;Polyphen2预测值分别为0.87、0.83,提示可能有害;SIFT的预测值分别为0.008、0.09,提示可能有害。病例3、4的ANK1基因分别存在已报道的c.830A > G和c.985G > C杂合突变;病例3的父母未做基因检测;病例4的母亲为遗传性球形红细胞增多症患者,也检出ANK1基因c.985G > C杂合突变。病例3的Hb常低于80 g/L,于5岁6个月行脾切除术,术后定期复查Hb均大于105 g/L。HS是一种由于红细胞膜蛋白异常导致的遗传性溶血性疾病,基因检测可协助确诊。     

63例儿童流行性感冒合并塑型性支气管炎的临床特征分析

目的 研究儿童流行性感冒（简称流感）合并塑型性支气管炎的临床特征。方法 回顾性分析63例流感合并塑型性支气管炎患儿的临床表现、实验室检查、影像学、治疗及转归特点。结果 63例患儿中,男52例（83%）,女11例（17%）,其中甲型流感42例,乙型流感21例。3~6岁儿童38例（60％）。15例（24%）有基础性疾病。主要的临床表现包括高热（90%）、咳嗽（95%）和气促（73%）。影像学检查显示肺不张24例（38%）。16例（25%）听诊无肺部啰音。入住重症监护室41例,呼吸机辅助通气32例。63例患儿均行纤维支气管镜检查及肺泡灌洗。好转60例,死亡3例。结论 儿童流感合并塑型性支气管炎以男性及学龄前儿童多见。对于有气促的流感患儿,即使胸部X线未提示肺不张或听诊无肺部啰音,也需要警惕合并塑型性支气管炎的可能。     

5例Kallmann综合征患者的临床及遗传学分析

Kallmann综合征（KS）是一类罕见的儿科疾病,主要表现为嗅觉功能缺陷和低促性腺激素性腺功能减退。本文报道的5例KS患者就诊年龄为6月龄至19岁,男4例、女1例,均表现为低促性腺激素性腺功能减退,其中3例伴嗅觉功能缺陷（2例MRI发现嗅球发育不良）,1例伴唇腭裂,1例婴儿期表现为小阴茎、隐睾、右肾缺如。5例患者染色体核型均正常,其父母临床表型均正常,1例的伯父自幼有第二性征发育不全伴嗅觉障碍。高通量测序发现2例存在已报道的FGFR1基因杂合错义突变,分别是c.1097C > T（p.P366L）、c.809G > C（p.G270A）;1例存在KAL1基因的新发移码突变：c.1877_1887/p.S627Tfs^*6,该缺失突变碱基序列移码并产生截短蛋白,蛋白结构明显改变,具有高度致病性。KS临床和遗传异质性大,可伴不完全显性遗传,基因检测有助于诊断。     

新型冠状病毒感染无症状患儿20例临床分析

目的 探讨新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染无症状患儿的临床及流行病学特征。方法 收集2020年1月20日至3月4日确诊为SARS-CoV-2感染无症状患儿20例的临床资料并进行分析。结果 20例患儿中，男7例（35%），女13例（65%）；年龄8个月至14岁，平均年龄8±5岁；均无临床表现但因具有流行病学史就诊。20例患儿中，19例为家庭聚集性发病；鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测均阳性，其中轻型4例（20%），普通型16例（80%），无重型和危重型；外周血白细胞计数（6.8±3.5）×10⁹/L，其中7例结果异常，5例升高，2例降低；1例患儿淋巴细胞绝对值降低（0.87×10⁹/L）；3例患儿红细胞沉降率升高（20~42 mm/h）；7例患儿乳酸脱氢酶水平升高（> 400 U/L）；4例患儿血乳酸水平升高（> 1.6 mmol/L）。胸部CT显示13例患儿肺部影像学以单发或多发的肺叶中外带或胸膜下小结节影、斑片状影和磨玻璃样影为主要特征。结论 无症状SARS-CoV-2感染儿童病例以家庭聚集性发病为主。大部分无症状感染患儿的血常规及其他实验室检查指标无明显异常；胸部CT改变可作为无症状感染患儿早期诊断的辅助手段。     

儿童重症7型腺病毒肺炎45例临床分析

目的 总结儿童重症7型腺病毒肺炎的临床特点，以期为临床的诊断治疗提供经验。方法 回顾性分析2019年2~6月确诊为重症7型腺病毒肺炎患儿的临床资料。结果 45例患儿中男女比为3：2，中位年龄为14个月，均有反复高热、咳嗽、肺部湿啰音，平均热程为14±4 d，发热至呼吸困难的中位时间为8 d，发热至需要呼吸机机械通气的平均时间为11.6±2.5 d。WBC无明显升高，以中性粒细胞为主；血红蛋白、白蛋白轻度下降；血小板、纤维蛋白原正常；天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、降钙素原及C反应蛋白均升高。混合病原体检出率为84%。胸部影像学改变以双肺渗出为主（64%）。支气管镜下表现为支气管内膜炎、气管软化、塑形支气管炎。呼吸系统并发症发生率为100%，肺外并发症主要累及循环系统（47%）、消化系统（36%）和神经系统（31%）。16例患儿的给药方案为静脉注射丙种球蛋白（IVIG）每日400 mg/kg，连用5 d，平均热程为16±5 d；29例患儿的给药方案为IVIG每日1 g/kg，连用2 d，平均热程为13±4 d；两种给药方案治疗患儿的平均热程比较差异有统计学意义（P=0.046）。总病死率为11%。结论 儿童重症7型腺病毒肺炎病情重，并发症发生率高，病死率高，需早诊断，早治疗。     

7例原发性免疫缺陷病的临床及基因突变分析

探讨原发性免疫缺陷病的临床特点及其致病基因突变特点。7例患儿均为男性,年龄5个月至4岁6个月,均有反复呼吸道感染、肺炎病史,免疫球蛋白IgG及IgM水平低下,淋巴细胞亚群的绝对值或比例异常。高通量测序发现病例1的BTK基因存在c.1684C > T突变,病例2的BTK基因存在IVS8+2T > C剪接位点突变,两个突变均遗传自患儿母亲。病例3~5存在IL2RG基因突变,分别为c.298C > T、IVS3-2A > G以及c.164T > A突变,其中c.164T > A突变未见报道。病例6的RAG2基因存在c.204C > G突变,病例7的RAG2基因存在c.913C > T以及c.824G > A复杂杂合突变,分别遗传自父母。原发性免疫缺陷病患者存在免疫学指标异常,高通量测序有助于确诊。     

6例儿童持续性部分性癫癎患者的病因学及临床分析

目的 探讨儿童持续性部分性癫癎（EPC）患者的病因学及临床特点,促进对EPC的认识。方法 回顾性分析6例有EPC发作的儿童癫癎患者的临床特点及诊疗过程,并比较不同病因所致患者的临床及实验室特点和预后差异。结果 6例患儿中男1例、女5例,起病年龄在1岁7个月至9岁,2例诊断为Rasmussen脑炎（RE）,1例为局灶性皮层发育不良（FCD）,1例为POLG基因突变所致Alpers综合征,1例为Angelman综合征（AS）,1例为结核性脑膜炎,后两例患者EPC发作分别有癫癎持续状态所致急性脑病和颅脑手术的诱因,余4例患儿EPC发作为自然病程进展。所有患者具有除EPC以外的局灶性癫癎发作,症状学包括自动症、双侧非对称性强直、偏转、复杂运动、植物神经症状等,部分伴有意识障碍。EPC持续时间为数天或数月。所有患儿头颅磁共振（MRI）均有异常发现,包括局部异常信号、皮层肿胀、弥漫或一侧脑萎缩、局部皮层增厚、层状坏死等。3例患者行头颅PET/CT扫描并发现局部高代谢或高代谢与低代谢并存。所有患儿脑电图（EEG）均有异常,异常电活动分布分别为脑区性、半球性或弥漫性,EPC发作时EEG改变部分可识别、部分不易辨认。所有患者EPC发作对于抗癫癎药物治疗均不敏感,AS患儿的EPC相对自限;FCD患儿行癫癎病灶切除术,术后发作控制,未遗留神经功能障碍;1例诊断为RE的患儿,行功能性大脑半球切除术,术后无发作,遗留明显功能障碍。Alpers综合征患者预后最差。结论 EPC是特殊癫癎发作类型,儿童患者的病因以免疫炎症及代谢性病因为主,治疗方案的选择、疗效及预后取决于病因。     

44例儿童神经母细胞瘤临床分析

目的 分析儿童神经母细胞瘤（NB）的临床特点及影响生存率的因素,为进一步优化儿童NB诊治方案提供依据。方法 以2016年4月至2020年2月收治的44例NB患儿为研究对象,回顾性分析患儿的临床资料及随访资料。结果 44例NB患儿初次就诊常见临床症状依次为发热（10/44,23%）、发现肿块（9/44,20%）、腹痛（8/44,18%）、咳嗽（7/44,16%）、面色苍白（3/44,7%）、跛行（2/44,5%）及活动异常（2/44,5%）。根据INSS分期,Ⅰ期2例（4%）、Ⅱ期5例（11%）、Ⅲ期5例（11%）、Ⅳ期32例（73%）。44例患儿平均随访时间为（15.3±1.5）个月,复发率为20%,总生存率为82%,其中无事件生存29例（66%）,带瘤生存7例（16%）。病理类型为NB、血清神经元特异性烯醇化酶增高可降低NB患儿的总生存率（P < 0.05）。结论 NB患儿初诊临床症状无明显特异性,多以发热、腹痛、发现肿块最常见;初诊晚期患儿占比高;病理分型为NB、血清神经元特异性烯醇化酶增高可能与NB患儿总生存率降低有关。     

4例EB病毒感染相关急性肝功能衰竭患儿的临床特点分析

4例EB病毒感染相关急性肝功能衰竭患儿中男2例、女2例,年龄10（8.5~44）个月。3例诊断为传染性单核细胞增多症（IM）,其中2例符合噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）诊断标准;1例诊断为EBV既往感染。4例患儿的血EBV-DNA载量均阳性。4例患儿入院时均有发热、肝大、黄疸,3例患儿具有脾大、腹水或者呕吐症状,2例患儿有颈淋巴结大、皮疹或胸水,1例患儿出现消化道出血或者2期肝性脑病。4例患儿的异型淋巴细胞计数均 < 10%,仅1例出现白细胞升高和血小板减少;4例患儿的转氨酶10~100倍升高、以直接胆红素为主的总胆红素3~5倍升高、乳酸脱氢酶数10倍升高、凝血酶原时间显著延长。4例患儿均静脉给予阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒、促肝细胞生长因子促进肝细胞生长以及激素减轻炎症反应等治疗;2例加用血浆置换治疗,其中1例联合连续性静脉-静脉血液透析滤过治疗;2例HLH患儿按照HLH 2004方案化疗。3例存活,1例HLH因多脏器功能衰竭死亡。EB病毒感染可以引起儿童急性肝功能衰竭,早期给予包括血液净化治疗在内的综合治疗手段可能对预后有益。