蒙特卡洛模拟评价鞘内注射万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌颅内感染的给药方案

目的 应用蒙特卡洛模拟评价万古霉素鞘内注射治疗成人开颅术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)颅内感染的给药方案.方法 查阅有关成都地区万古霉素对MRSA菌株的最低抑菌浓度值(MIC)及其分布频率与中国成人开颅术后脑膜炎感染患者的群体药动学资料,Crystal Ball软件模拟5 000例次后得到相应目标获得概率(PTA)和累计反应分数(CFR).结果 当MIC值分别为0.03、0.06、0.12、0.25、0.50、1、2 mg·L-1时,万古霉素对MRSA的MIC分布频率分别为12.79％、12.79％、12.79％、12.79％、12.79％、29.07％和6.98％.当MIC分别为≤0.25、0.05、1、2mg·L-1时,分别予2.5、5、10、20 mg·d-1即可达到满意的抗菌活性(PTA=100％);鞘内注射10 mg·d-1的给药方案,其CFR大于90％.结论 结合各MIC分布频率与达满意抗菌活性的最低剂量可知,大多数成人开颅术后MRSA颅内感染的患者鞘内注射万古霉素10 mg·d-1时均可达到满意的治疗效果,经验性鞘内注射万古霉素时可考虑10 mg·d-1的给药剂量方案.     

基于PK/PD理论评价泊沙康唑在恶性血液病患者的给药方案

摘要：目的 应用蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation, MCS)评价泊沙康唑静脉给药方案对恶性血液病患者曲霉菌感染的疗 效。方法 结合恶性血液病患者的药动学参数和曲霉菌最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)分布,以fAUC/MIC为PK/PD 模型进行蒙特卡洛模拟,得到两种静脉给药治疗5种曲霉菌感染的达标概率(PTA)及累积反应分数(CFR)。结果 当MIC≤0.064mg/ L时,200mg qd和300mg qd静脉输注PTA均达到90%以上;当MIC=0.125mg/L时,仅300mg qd达到PTA＞90%;当MIC≥0.25mg/ L时,两种给药方案均未达到90%。泊沙康唑治疗土曲霉感染,给药方案300mg qd可达到CFR＞90%;对黄曲霉、烟曲霉、黑曲 霉和构巢曲霉,两种方案CFR均小于90%。 结论 在恶性血液病患者中,泊沙康唑对不同菌种曲霉菌的疗效相差较大,建议根 据不同菌种选择相应给药方案。     

蒙特卡洛模拟评价和优化鲍曼不动杆菌血流感染给药方案

目的 应用蒙特卡洛模拟研究头孢哌酮/舒巴坦、替加环素和多黏菌素B治疗鲍曼不动杆菌血流感染的疗效,预测和评价不同抗菌药物的抗菌效果,进而优化临床给药方案。方法 借助全国血流感染细菌耐药监测联盟(BRICS)平台收集2018—2019年血流感染来源的鲍曼不动杆菌514株,使用文献公开发表的头孢哌酮/舒巴坦、替加环素和多黏菌素B的药动学参数,基于药动学/药效学(PK/PD)理论利用蒙特卡洛模拟法,计算不同给药方案在各特定的MIC值获得的目标概率,即达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR),以PTA或CFR≥90%作为临床疗效评价的指标。结果 治疗鲍曼不动杆菌引起的血流感染,头孢哌酮/舒巴坦给药方案4.5 g q6 h在最低抑菌浓度(MIC)≤1 mg/L时,可获得大于或接近90%的目标PTA值,临床分离菌的CFR值为21.53%。替加环素推荐剂量(50 mg q12 h),在MIC≤0.25 mg/L时,可获得大于90%的目标PTA值,100 mg q12 h的给药方案对临床菌株的CFR值为81.04%。多黏菌素B 1.25 mg/kg 1h输注q12 h给药方案,可使MIC≤1 mg/L...     

应用蒙特卡罗模拟优化肾功能不全患者MRSA感染时万古霉素的给药方案

目的:根据抗菌药物PK/PD理论,采用蒙特卡罗模拟的手段,对肾功能不全患者万古霉素的给药方案进行优化。方法:收集已发表的万古霉素的药代动力学资料和我院万古霉素对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC分布数据;设置AUC24 h/MIC>400,利用Crystal Ball软件模拟出5 000例患者的PTA和CFR。并与临床病例进行对照。结果:万古霉素能达到满意抗菌活性的最低剂量:对于肌酐清除率>80 mL.min-1的患者(A组),当MIC=0.5μg.mL-1时,给予万古霉素1 500 mg.d-1;当MIC=1μg.mL-1时,给予万古霉素2 500 mg.d-1;当MIC=2或4μg.mL-1时,即使给予万古霉素4 000 mg.d-1,也不能达到满意的抗菌活性。对于肌酐清除率在50～80 mL.min-1的患者,当MIC=0.5μg.mL-1时,给予万古霉素1 000mg.d-1,当MIC=1μg.mL-1时,给予万古霉素2 000 mg.d-1;当MIC=2或4μg.mL-1时,即使给予万古霉素2 000 mg.d-1,也不能达到满意的抗菌活性。对于肌酐清除率在10～50 mL.min-1的患者,只有在MIC=0.5μg.mL-1时给予750 mg.d-1,才能达到满意的抗菌活性;对于健康志愿者,当MIC=0.5μg.mL-1时,给予万古霉素2 000 mg.d-1,能达到满意的抗菌活性。临床结果与模拟结果基本一致。结论:蒙特卡罗模拟法把药代动力学和药效学结合起来,既考虑了不同个体对药物处置的差异性,又考虑了病原菌耐药性的差异,这样获得的给药方案将更合理,也更能提高临床治疗效果。     

蒙特卡洛模拟评价头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗鲍曼不动杆菌血流感染给药方案

目的 利用蒙特卡洛模拟评价头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗鲍曼不动杆菌血流感染给药方案。方法 根据中山市人民医院2022年鲍曼不动杆菌血液感染标本对头孢哌酮舒巴坦钠耐药性监测报告,确定头孢哌酮舒巴坦钠给药方案和输注时间,运用蒙特卡洛模拟计算各给药方案在不同输注时间下的达标概率(Probability of target attainment, PTA)和累积反应分数(Cumulative fraction of response, CFR),评价延长输注给药方案的适宜性。结果 随着输注时间的延长,头孢哌酮舒巴坦钠PTA亦增加,但每种给药方案均存在一个最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration, MIC)临界值。当MIC小于该临界值时,可通过延长输注时间满足PTA>90%;而当MIC大于该临界值时,PTA迅速向<90%发生转折。当MIC≤16μg/ml时,均有合适的治疗方案和输注时间,满足PTA>90%;而当MIC≥32μg/ml时,不管何种给药方案和输注时间,PTA均<90%。经验性治疗时,所有给药方案和输注时间CFR均<9...     

应用蒙特卡罗模拟法评价不同MRSA感染人群利奈唑胺给药方案

目的 依据抗菌药物的PK/PD原理,运用蒙特卡罗模拟法对国内外健康人群及肾功能不全患者应用利奈唑胺的给药方案进行评价.方法 测定我院2013年1-3月144株甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的最低抑菌浓度（MIC）,收集国内外已发表的利奈唑胺的药代动力学资料,利用Crystal Ball软件模拟5 000例患者的目标获得概率（PTA）和累计反应分数（CFR）.结果 对于国外健康人群,当MIC=1时,PTA〉90%;当MIC=2或4时,PTA〈90%.对于国内健康人群,PTA均〈90%.对于国外肾功能不全患者,当肌酐清除率在40~80、10~39 mL/min,PTA均〈90%;对于肌酐清除率〈10 mL/min的患者,当MIC=1时,PTA〉90%,当MIC=2或4时,PTA〈90%.对于国内重症感染患者,当MIC=1时,PTA〉90%;当MIC=2或4时,PTA〈90%.各群体的CFR均〈90%.结论 当MIC=1时,国外健康人群、国内重症感染患者及肌酐清除率〈10 mL/min的患者,给予利奈唑胺600 mg q12h的剂量可达到满意的抗菌活性;而国内健康人群及肌酐清除率在10~39、40~80 mL/min的患者则达不到满意的抗菌活性,应考虑联合用药.     

基于群体药动学和药效学模型优化成人重症患者的比阿培南给药方案

目的优化肠杆菌科细菌感染成年重症患者比阿培南给药方案。方法基于群体药动学/药效学(PK/PD)模型,结合中国细菌耐药监测数据,采用蒙特卡洛模拟,计算肠杆菌科细菌感染成年重症患者比阿培南18种给药方案治疗达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR),优化给药方案。结果以40%fT>MIC作为目标靶值,当最低抑菌浓度MIC≥4 mg/L时,比阿培南所有给药方案PTA<90%;对于大肠埃希菌所有给药方案CFR>90%;针对肺炎克雷伯菌,600 mg q12h、q8h、q6h持续静脉输注,600 mg q8h和q6h 3 h静脉输注给药方案CFR值分别为89.85%、89.70%、89.80%、89.40%、89.73%。结论对于ICU重症患者,比阿培南300 mg q12h,0.5～1 h静脉滴注方案可用于大肠埃希菌感染的经验性治疗,而针对肺炎克雷伯菌的感染,推荐采用600 mg q8h 3 h、600 mg q6h 3 h静脉输注经验性治疗或根据最低抑菌浓度(MIC)制定目标治疗方案。     

应用蒙特卡罗模拟优化亚胺培南在重症病人鲍曼不动杆菌感染中的给药方案

目的优化亚胺培南在接受连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)和非 CRRT重症病人鲍曼不动杆菌感染中的给药方案。方法依据从 1989年 1月至 2019年 12月检索到的亚胺培南在重症病人中的药动学数据,分别以血浆中游离药物浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间比例(fT>MIC)和 fT>4MIC为目标值,应用蒙特卡罗模拟法评估不同给药方案下 CRRT病人及非 CRRT病人的达标概率(PTA)探索最佳给药方案。结果以 40%fT>4MIC为目标值,当 MIC≤2 mg/L时, CRRT病人和非 CRRT病人 0.5 g、6小时 /次, 0.75 g、6小时/次,0,.75 g、8小时 /次, 1g、6小时 /次和 1g、8小时 /次的给药方案的 PTA均能达到 90%以上;当 MIC为 4 mg/L或 8 mg/L时, CRRT病人和非 CRRT病人 1g、6小时 /次给药方案的 PTA能达到 90%以上。以 100%fT> MIC为目标值,当 MIC≤2 mg/L时, CRRT病人和非 CRRT病人 0.75 g、6小时 /次和 1g、6小时 /次的给药方案的 PTA能达到 90%以上;当 MIC为 4 mg/L或 8 mg/L时,仅 CRRT病人 1g、6小时/次给药方案的 PTA能达到 90%以上。结论对于鲍曼不动杆菌感染的 CRRT重症病人,当 MIC≤2 mg/L时,无论以 40%fT>4MIC或 100%fT>MIC为目标值,给予 0.5 g、6小时 /次即可获得较高 PTA(> 90%);与 CRRT重症病人相比,非 CRRT重症病人鲍曼不动杆菌感染时则需要提高亚胺培南剂量以期达到最佳疗效。     

基于PK/PD模型结合蒙特卡洛模拟评价3种抗菌药物对铜绿假单胞菌感染延长输注给药方案

目的： 应用PK/PD模型结合蒙特卡洛模拟评价3种抗菌药物对铜绿假单胞菌感染的延长输注给药方案。方法： 收集广州市中西医结合医院2020年铜绿假单胞菌对头孢他啶、哌拉西林钠他唑巴坦（8∶1）、美罗培南的药敏报告,制订3种抗菌药物的3 h延长输注及两步法延长输注共12种给药方案,根据各抗菌药物的药动学/药效学（PK/PD）模型参数,应用蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulation,MCS）计算3种抗菌药物不同给药方案对10 000例感染患者的达标概率（probability of target attainment,PTA）及累积反应分数（cumulative fraction of response,CFR）,对各延长输注给药方案进行评价及临床验证。结果： 临床标本共分离出296株铜绿假单胞菌,经MCS模拟3种抗菌药物所有延长输注给药方案的CFR均小于90%,CFR最高的为哌拉西林钠他唑巴坦2.25 g/0.5 h+2.25 g/3 h q6h给药方案（88.10%）;哌拉西林钠他唑巴坦、美罗培南比头孢他啶对MIC中介的铜绿假单胞菌有更高的PTA及CFR,其中美罗培南1 g/0.5 h+1 g/3 h q8h给药方案对MIC=8 μg·mL^-1的耐药铜绿假单胞菌仍有一定的PTA （60.21%）;临床病例验证与MCS结果相仿。结论： 该院铜绿假单胞菌中介/耐药率较高,针对MIC中介以上的铜绿假单胞菌感染,可选择哌拉西林钠他唑巴坦或美罗培南,通过增加给药剂量、频次并使用两步法延长输注给药方式优化抗感染方案。     

应用蒙特卡罗模拟优化肾功能不全患者肠球菌感染时万古霉素的给药方案

目的:根据抗菌药物PK/PD理论,采用蒙特卡罗模拟的手段,对肾功能不全患者万古霉素治疗肠球菌感染的给药方案进行优化。方法:收集已发表的万古霉素的药动学资料和我院万古霉素对粪肠球菌和屎肠球菌的MIC分布数据;设置AUC24h/MIC>400,利用Crystal Ball软件模拟出5 000个患者的PTA和CFR。结果:万古霉素能达到满意抗菌活性的最低剂量:对于肌酐清除率>80 mL.min-1的患者(A组),当MIC=0.5μg.mL-1时,给予万古霉素1 500 mg.d-1;当MIC=1μg.mL-1时,给予万古霉素2 500 mg.d-1。对于肌酐清除率在50～80 mL.min-1的患者,当MIC=0.5μg.mL-1时,给予万古霉素1 000 mg.d-1,当MIC=1μg.mL-1时,给予万古霉素2 000 mg.d-1。对于肌酐清除率在10～50 mL.min-1的患者,只有在MIC=0.5μg.mL-1时给予750 mg.d-1,才能达到满意的抗菌活性。结论:蒙特卡罗模拟法把药动学和药效学结合起来,既考虑了不同个体对药物处置的差异性,又考虑了病原菌耐药性的差异,这样获得的给药方案将更合理,也更能提高临床治疗效果。     

用蒙特卡洛模拟优化耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的肾功能不全低龄患儿万古霉素的给药方案

目的 应用蒙特卡洛模拟评价万古霉素在肾功能正常与不全低龄耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患儿中的给药方案.方法 收集2013—2014年成都地区万古霉素对MRSA菌株的最低抑菌浓度值(MIC)和其在2个月 ～2岁中国低龄患儿中药动学资料,经Crystal Ball软件模拟5000例次得到相应目标获得概率(PTA)与累计反应分数(CFR).结果 万古霉素对MRSA的MIC分布频率,MIC为0.03、0.06、0.12、0.25、0.50 mg·L-1时各占12.79％,MIC为1、2 mg·L-1时各占29.07％ 、6.98％.万古霉素达满意抗菌活性的最低剂量:肾功能正常者(A组),MIC为0.03～0.06、0.12和0.25 mg·L-1时分别予30、37.5和80 mg·kg-1·d-1,MIC为0.5～2 mg·L-1时即使80 mg·kg-1·d-1也不能达满意抗菌活性;肾功能轻度不全者[B组,估算的肾小球滤过率(eGFR)为60～89 mL·min-1·1.73 m-2],MIC为0.03～0.12、0.25和0.5 mg·L-1时分别予30、40和80 mg·kg-1·d-1,MIC为1～2 mg·L-1时即使80 mg·kg-1·d-1也不能达满意抗菌活性;肾功能中度不全者(C组,eGFR为30～59 mL·min-1·1.73 m-2),MIC为0.03～0.25、0.5 mg·L-1时分别予30、50 mg·kg-1·d-1,MIC为1～2 mg·L-1时即使80 mg·kg-1·d-1也不能达满意抗菌活性.各方案下A、B组对MRSA的CFR均<90％.结论 感染MR-SA的肾功能正常与轻度不全低龄患儿经验性应用万古霉素时可考虑联合用药,结合各MIC分布频率和达满意抗菌活性的最低剂量可知,大多数肾功能正常低龄患儿按40 mg·kg-1·d-1给药剂量偏低,绝大多数肾功能中度不全者应用50～80 mg·kg-1·d-1可获得满意抗菌活性.     

PK/PD模型结合蒙特卡洛模拟评价和优化耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌抗菌药物给药方案

目的： 评价和优化耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染抗菌药物给药方案。方法： 收集中山市人民医院2019年耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌对头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林钠他唑巴坦和阿米卡星耐药监测报告,确定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林钠他唑巴坦和阿米卡星治疗方案,根据各抗菌药物的PK/PD模型,运用蒙特卡洛模拟计算4种抗菌药物不同给药方案的达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）,评价疗效和优化出最佳初始给药方案。结果： 4种抗菌药物15种给药方案CFR均<90%。当最低抑菌浓度（MIC）≤ 2 μg·mL^-1时,4种抗菌药物常规剂量下的给药方案均能达到满意的治疗效果,当MIC ≤ 16 μg·mL^-1时,可目标性选择头孢他啶2 g（q8h）、头孢吡肟2 g（q8h）和哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g（q8h）给药方案治疗,当MIC=32 μg·mL^-1时,只有哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g（q6h）给药方案PTA>90%,当MIC>32 μg·mL^-1时,所有给药方案PTA均<90%。4种抗菌药物MIC值的敏感相关性为范围-88.9%~-96.7%。结论： 在CRPA感染经验性治疗时,单药治疗并不能达到满意的抗感染治疗效果,应考虑联合用药,可选用较高剂量和增加给药频次的抗假单胞菌β内酰胺类抗菌药联合阿米卡星。MIC值是影响4种抗菌药物治疗效果的最主要因素,临床上应重视细菌耐药的培养,可根据MIC值调整给药方案进行目标治疗。     

基于蒙特卡罗模拟评价大肠埃希菌感染患者硫酸依替米星的给药方案

目的：结合硫酸依替米星PK/PD模型,应用蒙特卡罗模拟评价硫酸依替米星5种给药方案对大肠埃希菌感染的治疗效果。方法：收集临床分离出的大肠埃希菌菌株并测得硫酸依替米星对其MIC值,每个给药方案对大肠埃希菌进行5 000次蒙特卡罗模拟获得PTA,并计算各方案以AUC_{0-24 h}/MIC≥100为目标的CFR。结果：临床分离得到的60株大肠埃希菌,硫酸依替米星对大肠埃希菌的MIC≥0.5 mg·L^-1的菌株占到了56.67%;随着给药剂量的增加,PTA呈上升趋势,而随着MIC值的上升,所有方案的PTA均下降。当MIC值为0.062 5 mg·L^-1和0.125 mg·L^-1时,所有给药方案的PTA均为100%,当MIC值≥1 mg·L^-1时,硫酸依替米星的所有给药方案PTA为0;给药方案为100,150,200,250 mg·d^-1时,CFR均小于90%;硫酸依替米星的给药方案为300 mg·d^-1时,CFR为90%;MIC值的敏感相关性为-98.25%~-99.86%,CL的敏感相关性为-7.62%~-17.73%。结论：硫酸依替米星经验性治疗大肠埃希菌感染时,仅有300 mg·d^-1给药方案能够达标,临床中使用的其他给药方案并不能达到满意的抗感染治疗效果,将有很大风险面临治疗失败。     

应用蒙特卡洛模型优化氟康唑在低体重早产儿中的给药方案

摘要：目的 应用蒙特卡洛模型优化氟康唑在低体重早产儿中给药方案，为个体化给药提供参考。方法 根据胎龄、体 重及血肌酐对低体重早产儿进行分组，结合氟康唑对白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌的最低抑菌浓度(MIC)的分布情 况，以及氟康唑在低体重早产儿中的群体药动学参数，应用Crystal Ball 11.1.2.2软件对不同组的不同给药方案进行蒙特卡洛模拟 (MCS)，以达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR)为评价指标。结果 当感染真菌MIC值≤2μg/mL，氟康唑给药剂量6mg/(kg·d) 时，PTA>90%，MIC值≥4μg/mL时，则需要适当增加给药剂量以满足治疗效果。当MIC值≤1μg/mL时，3mg/(kg·d)可满足治疗 效果。对于超早期早产儿，氟康唑给药剂量6mg/(kg·d)可以满足MIC值≤4μg/mL治疗效果。对于28周以后早产儿，只有当血肌 酐正常或大于正常值时，氟康唑给药剂量6mg/(kg·d)可以满足MIC为4μg/mL治疗效果。血肌酐低于正常值者，应适当增加该药 剂量。氟康唑3mg/(kg·d)治疗白念珠菌均可满足CFR>90%，而对于热带念珠菌治疗，氟康唑6mg/(kg·d)才能满足CFR>90%，但 对于近平滑念珠菌治疗，血肌酐低于正常值者，则需要增加氟康唑剂量。对于超早产儿，血肌酐正常或大于正常值，氟康唑 6mg/(kg·d)基本能满足CFR>90%，而对于28周以后，血肌酐正常的早产儿，氟康唑9mg/(kg·d)以上才能满足CFR>90%，血肌酐 高于正常值者，应用氟康唑6mg/(kg·d)足以满足CFR>90%。结论 氟康唑6mg/(kg·d)给药剂量基本能满足低体重早产儿血肌酐正 常或高于正常者的治疗需要，但PTA值受胎龄、体重、血肌酐的影响，CFR值与病原菌MIC分布有关；因此个体到达理想治疗 效果，应结合群体药动学与蒙特卡洛模型，以实现个体化给药方案。