PTEN基因与前列腺癌

［摘要］抑癌基因PTEN的表达缺失多见于包括前列腺癌在内的多种散发性肿瘤,对其抑癌机制以及表达缺失所导致的肿瘤发生发展机理的研究,将为前列腺癌的诊断、治疗以及预后判断提供指导．就PTEN基因的结构、作用机制、表达缺失及其与前列腺癌发病相关的研究进展作一综述     

常见的前列腺癌基因和抑癌基因研究进展

前列腺癌发生发展与多种基因的异常表达有关,其癌变的形成和发展与多种癌基因的激活和抑癌基因的失活或缺失密切相关。本文综述了几种与前列腺癌关系密切的癌基因和抑癌基因的作用机制,癌基因主要有bcl-2基因、c-myc基因r、as基因、HER-2/neu、前列腺癌诱导基-因1(PTI-1)和HPG1等6种癌基因;抑癌基因包括PTEN、p16、p53、Rb、KLF6和RASSFIA等6种抑癌基因。这些癌基因和抑癌基因在前列腺癌发展过程中的表达量的变化和肿瘤分级、预后相关。     

抑癌基因PTEN的研究进展及其与乳腺癌的关系

肿瘤的发生发展是多因素、多步骤、多阶段和多基因改变的过程,癌基因和抑癌基因是受累最多的两大类型,各种关键基因的改变是人类肿瘤形成和发展的基础。第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome10,PTEN）基因是近几年新发现的抑癌基因。PTEN基因是继P53基因之后人类肿瘤中最常发生异常的抑癌基因,PTEN基因正常表达可以抑制肿瘤细胞侵袭、转移和生长,该基因异常将导致蛋白表达下降甚至完全不表达。在许多肿瘤包括神经胶质瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肝癌和乳腺癌等都有PTEN基因的缺失和突变。PTEN基因在肿瘤组织中的作用机制成为目前研究的热点,本文对PTEN的研究进展及其与乳腺癌的关系做一综述。     

抑癌基因PTEN在泌尿系肿瘤发生发展中的作用

第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)具有磷酸酶活性及抑癌活性。PTEN的突变缺失是包括泌尿系肿瘤等各种肿瘤发生发展的基础。研究显示,由于PTEN的突变、缺失而丧失抑癌作用而致肾癌、膀胱癌、前列腺癌的发生,揭示了PTEN具有抑制泌尿系肿瘤发生的作用。但是,PTEN抑癌作用及丢失、突变的一些具体过程还不是很清楚,有待进一步的明确。     

消瘀散结抑癌灌肠剂对裸鼠前列腺癌组织PTEN基因表达的影响

【目的】观察消瘀散结抑癌灌肠剂对裸鼠前列腺癌组织中第10号染色体同源缺失性磷酸酶—张力蛋白基因(PTEN)基因表达的影响,探讨其抗肿瘤作用机制。【方法】经颈部皮下注射人前列腺癌PC-3细胞悬液复制前列腺癌裸鼠模型。将30只荷瘤裸鼠随机分为对照组和治疗组2组,每组15只。造模10 d后,治疗组给予消瘀散结抑癌灌肠剂灌肠,对照组给予等体积生理盐水灌肠,隔天1次,持续30 d。给药结束后,将移植瘤完整取出,比较治疗前后荷瘤裸鼠瘤体质量变化,计算抑瘤率;采用实时定量逆转录—聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测PTEN mRNA的表达;采用蛋白免疫印迹(Western blot)法检测PTEN基因的蛋白表达。【结果】治疗组瘤体质量减少,与对照组比较,差异有统计学意义(P0.05),治疗组抑瘤率为18.71%。RT-qPCR检测结果显示,治疗组肿瘤组织中PTEN mRNA的相对表达量较对照组升高,差异有统计学意义(P0.001)。Western blot结果显示,治疗组和对照组的PTEN基因的蛋白相对表达量分别为(0.55±0.13)、(0.32±0.09),2组比较,差异有统计学意义(P0.001)。【结论】消瘀散结抑癌灌肠剂对前列腺癌起效的分子机制可能与上调PTEN基因表达及蛋白翻译,进而抑制前列腺癌细胞的增殖和转移有关。     

前列腺癌组织中PTEN蛋白的表达及其与肿瘤细胞凋亡的关系

目的:探讨抑癌基因PTEN蛋白在前列腺癌(Pca)组织中的表达及其与肿瘤细胞凋亡的关系.方法: 采用免疫组织化学S-P法和DNA原位末端标记TUNEL法分别测定42例Pca及10例正常前列腺组织(NP)中PTEN蛋白的表达和肿瘤细胞凋亡,并分析PTEN基因表达缺失与肿瘤细胞凋亡的关系. 结果: NP组织中PTEN蛋白全部阳性表达;而Pca中PTEN基因表达缺失率达64.3%,且与肿瘤细胞分化程度、临床分期和有否淋巴结转移密切相关;PTEN基因表达缺失与肿瘤细胞凋亡成负相关(r=-0.746, P<0.001). 结论: 前列腺癌组织中PTEN表达缺失率较高;PTEN基因失活在Pca的发生发展中起重要作用,且导致肿瘤细胞凋亡减少;联合检测PTEN蛋白和凋亡指数,有助于对肿瘤细胞的分化程度作出正确评价,以指导临床治疗及估计预后.     

宫颈癌中胸苷磷酸化酶与抑癌基因PTEN表达的相互关系

目的 探讨胸苷磷酸化酶（TP）、抑癌基因PTEN在宫颈癌中的表达及其相互关系。方法采用免疫组化（IHC）法检测TP、抑癌基因PTEN在宫颈癌中的表达情况。结果 TP在70例宫颈鳞癌中的阳性表达率为71．43％。9例腺癌中的阳性表达率为77．78％，5例腺鳞癌中的阳性表达率为80．00％，1例腺样基底癌呈阴性表达，1例透明细胞癌中的阳性表达率为100．00％。抑癌基因PTEN蛋白在70例宫颈鳞癌中的阳性表达率为58．57％，9例腺癌中的阳性表达率为44．44％。5例腺鳞癌中的阳性表达率为60．00％，1例腺样基底癌中的阳性表达率为100．00％，1例透明细胞癌呈阴性表达。经统计，不同组织学类型宫颈癌中的阳性表达率无统计学意义，说明TP、抑癌基因PTEN表达与宫颈癌组织学类型无相关性。统计学相关分析显示宫颈癌组织中TP与抑癌基因PTEN表达呈明显负相关（r=-1．000，P〈0．01）。结论 TP、抑癌基因PTEN在宫颈癌的阳性表达呈明显负相关，提示在宫颈癌的演进发展过程中。TP与抑癌基因PTEN可能发挥协同效应。     

胃癌中hMSH2和PTEN的表达及临床意义

目的：探讨人类 mut-s同系物2（human mut-s homologue 2,hMSH2）和抑癌基因人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten,PTEN）在胃癌组织中的蛋白表达及与临床病理特征之间的关系。方法采用 SP 免疫组织化学法检测42例胃癌组织及其相应的近端癌旁组织（距癌组织3cm）、远端癌旁组织（距癌组织＞10cm）及15例正常胃组织 hMSH2和 PTEN蛋白表达;采用Western Blot半定量检测42例胃癌组织及相应远端癌旁组织（距癌组织＞10cm）hMSH2和PTEN蛋白表达。分析 hMSH2和PTEN在胃癌组织中的蛋白表达与临床病理特征之间的关系。结果胃癌组织中 hMSH2和PTEN蛋白表达缺失率明显高于近端癌旁组织、远端癌旁组织及正常胃组织（P＜0．05或＜0．01）。PTEN蛋白表达缺失率与肿瘤分化程度负相关（rs＝-0．707,P＜0．05）,与 TNM分期、浸润深度、淋巴结转移呈正相关（rs＝0．748、0．979、0．850、0．877,P＜0.05）。hMSH2和PTEN蛋白表达在胃癌中呈正相关。在胃癌组织中错配修复基因 hMSH2蛋白表达缺失伴有PTEN蛋白表达下调。结论 PTEN表达与胃癌临床病理特征相关;在胃癌发生发展过程中错配修复蛋白 hMSH2表达缺失伴有PTEN蛋白表达下调。     

PTEN蛋白在胃癌中的表达及预后

目的 探讨抑癌基因PTEN(第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因)在胃癌组织中的表达与患者预后的关系. 方法 采用免疫组织化学SABC法比较92例胃癌组织和35例正常胃黏膜中PTEN表达差异,随访胃癌术后病人的生存率. 结果 正常胃黏膜中,PTEN全部强阳性表达.胃癌组织中,PTEN蛋白的表达和着色呈异质性,高分化癌尚有部分表达,低分化癌或转移癌表达明显下降,甚至不表达.随访PTEN阳性表达组生存率高于PTEN蛋白阴性表达组. 结论 PTEN在胃癌中的表达降低或缺失,可能成为预测胃癌病人预后的一种有价值的分子标记物.     

子宫内膜癌中抑癌基因PTEN与雌激素受体表达的关系研究

目的：探讨抑癌基因PTEN在子宫内膜癌中的表达及与ER表达的关系。方法：应用免疫组化SP法检测子宫内膜癌组织中PTEN、ER的表达。结果：PTEN在31例子宫内膜癌组织中的阳性表达率为25．8％,其阳性表达率与肿瘤的雌激素受体状态明显相关,二者差异有统计学意义（P〈0．01）。结论：PTEN表达缺失在子宫内膜癌的早期发生中起着一定的作用,常见于ER缺失的子宫内膜癌。     

EZH2和PTEN基因在前列腺癌组织中表达及其相关性

目的:研究EZH2和PTEN在前列腺癌标本中的表达及其相关性和与前列腺癌临床分期及病理分级的关系. 方法:用免疫组织化学SABC法对60例前列腺癌EZH2和PTEN的表达进行检测. 结果:前列腺癌组织PTEN和EZH2蛋白的阳性表达率分别为25.0%和98.3%. PTEN和EZH2的阳性表达在不同病理分级及病理分期之间有差异(P＜0.05),同时两者的表达存在负相关(P<0.05),但与患者的性别、年龄、肿瘤的大小、部位均无关. 结论:PTEN和EZH2有相关性,可能在前列腺癌的发生发展过程中起关键作用,并可作为判定前列腺癌恶性程度及进程参考的指标.     

前列腺癌组织中PTEN、Bcl-2的表达及意义

目的 探讨前列腺癌组织中磷酸酶基因(PTEN)、B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(Bcl-2)的表达及意义。方法采用免疫组化SP法检测45例前列腺癌组织标本和15例正常前列腺组织标本中PTEN和Bcl-2的表达,并分析其表达与前列腺癌病理分级和临床分期之间的关系。结果 前列腺癌组织中PIEN和Bcl-2的阳性表达率为42.2％、51.1％,分别低于和高于正常组织中的100.0％、20.0％,差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。PTEN的表达缺失与前列腺癌病理分级和临床分期呈正相关;Bcl-2的表达与前列腺癌的病理分级呈正相关,而与临床分期无明显相关性。结论 PTEN的低表达和Bcl-2的高表达可能参与前列腺癌的发生、发展及转移。PTEN、Bcl-2可作评估为前列腺癌恶性程度及预后的指标。     

端粒酶和PTEN在大肠癌中的研究进展

大肠癌的发生、发展受多种基因的调控,端粒酶和第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(PTEN)在大肠癌的发生、发展、转移及预后中起重要作用。端粒酶是一种反转录酶,它的激活能解决染色体复制缩短的问题,它的过度表达能使细胞永生化并直接导致肿瘤的形成。PTEN基因是迄今发现的唯一具有双特异性磷酸酶的抑癌基因,参与细胞生长调控、肿瘤细胞浸润、血管发生及肿瘤转移的调节。PTEN蛋白表达水平降低与大肠癌细胞分化程度、淋巴结转移、Dukes分期呈正相关,所以对端粒酶和PTEN的一些相关性研究为大肠癌的发生、发展机制的阐述奠定了基础。     

Her-2和PTEN蛋白在胃腺癌中的表达及意义

目的探讨人类表皮生长因子2(Her-2)、第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(PTEN)在胃腺癌组织中的表达及意义。方法应用免疫组织化学法检测临朐县人民医院2009年6月至2012年7月经手术常规病理证实的66例胃腺癌组织和25例正常胃组织中Her-2和PTEN的表达情况。结果 Her-2在癌组织中的阳性表达率明显高于正常组织,Her-2在浸润全层组的阳性率明显高于浸润黏膜层肌层组(45.5%vs 15.2%);Her-2在有淋巴结转移组的阳性率显著高于无淋巴结转移组(34.8%vs 25.8%)。PTEN在癌组织中的阳性表达率明显低于正常组织,PTEN在浸润全层组的阳性率显著低于浸润黏膜层肌层组(13.6%vs 22.7%);在有淋巴结转移组的阳性率显著低于无淋巴结转移组(7.6%vs 28.8%)。Her-2和PTEN在胃腺癌中的表达水平与患者年龄、性别、肿瘤直径和肿瘤的分化程度差异显著(P<0.05)。结论 Her-2的过表达与PTEN低表达或失表达,对胃癌的发生、发展及预后可能起重要作用。     

前列腺癌患者抑癌基因PTEN上游序列的突变分析

目的查找前列腺癌患者抑癌基因(phosphataseand tensin homologue deleted chromatosome,PTEN)上游序列是否存在改变,以及该改变与前列腺癌发生发展是否存在关联。方法提取50例前列腺癌(prostate cancer,PCa)及30例正常对照组的外周血DNA,扩增PTEN外显子1上游1200bp左右DNA片段,纯化目的产物后进行测序,观察PCa患者与对照组的差异。结果 PCa患者在PTEN基因外显子1上游-510bp处存在G/A变异,形成3种基因型GG、GA、AA。前列腺癌与对照组相比,3种基因型频率存在差异(χ2=7.78,P<0.05)。结论作为抑癌基因的上游序列,基因的突变有可能导致了PTEN基因转录能力的下降,进而降低了抑癌基因对前列腺癌变进展的抑制作用。     

三株人乳腺癌细胞中PTEN基因的表达及意义

目的探讨PTEN基因在三株人乳腺癌细胞中的表达及意义。方法采用RT-PCR及Western blot法检测三株人乳腺癌细胞株内源性PTEN mRNA及其产物蛋白的表达。结果PTEN基因的产物蛋白在乳腺癌细胞MCF-7中出现高表达,而在两种恶性乳腺癌细胞中却明显出现低表达或缺失表达。结论PTEN作为一种新型的抑癌基因,其突变与缺失可能与恶性乳腺肿瘤的发生发展密切相关。     

PTEN和Syk在人大肠癌组织中的表达

目的:检测和分析PTEN和Syk蛋白在人大肠癌组织中的表达情况,探讨二者与大肠癌的发生、发展、浸润和转移间的关系。方法:采用免疫组织化学SP法检测60例人大肠癌组织及30例人正常大肠组织中PTEN和Syk的表达,分析二者与大肠癌患者临床病理特征之间的关系。结果:PTEN和Syk在人正常大肠组织中的表达阳性率分别为90%和96.67%,而在人大肠癌组织中的阳性率为36.67%和31.67%,差异有统计学意义(P<0.01)。两种蛋白的表达率均与患者的年龄、性别、肿瘤大小和发生部位无关(P>0.01),但与大肠癌的浸润程度、淋巴结转移、肿瘤分化程度及临床分期负相关(P<0.01)。人大肠癌中PTEN和Syk的阳性表达呈正相关(r=0.634,P<0.01)。结论:PTEN和Syk在人大肠癌组织中的表达与其发生、发展及浸润转移有密切关系,联合检测可作为判断人结直肠癌生物学行为的重要指标。     

抑癌基因PTEN对人前列腺癌细胞系PC-3的作用

目的：研究抑癌基因PTEN对人前列腺癌细胞系PC—3细胞生长、粘附、细胞周期、超微结构的影响．方法：利用阳离子脂质体LipofectAmine2000介导，分别将含PTEN的逆转录病毒载体PBabe—PTEN—puro及空载体PBabe-puro转入PC—3细胞，观察转染前后细胞的生长、粘附、超微结构、细胞周期改变情况．结果：将PTEN转入后，细胞生长明显受到抑制，生长抑制率为83％；同质型粘附率下降；细胞超微结构失去部分恶性表型特征；细胞周期由G1→S0期受抑制，并且出现一个小的凋亡峰．结论：PTEN可以明显的抑制PC—3生长、粘附．因而PTEN可能会在前列腺癌基因治疗上起一定的作用．