2型糖尿病及IGT人群心血管疾病的预防策略

第18次国际糖尿病联盟暨欧洲糖尿病研究协会第39届年会于2003年8月在法国巴黎召开。在本次会议中，来自中国的糖尿病专家与加拿大阿卡波糖预防2型糖尿病(STOP—NIDDM)研究的第二负责人R．Josse等有机会就有关议题进行了深入的研讨。大量流行病学资料表明，餐后高血糖与心血管死亡密切相关。通过降低餐后血糖是否能够预防2型糖尿病或糖耐量减低(IGT)人群中的心血管事件的发病，甚至可能降低心血管死亡风险?跨国多中心的STOP-NIDDM试验证实，阿卡波糖干预IGT人群，可降低2型糖尿病和高血压、心肌梗死及任一心血管事件的发病危险。     

阿卡波糖对心血管疾病防治作用的研究进展

近年来,大量的研究表明糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)和2型糖尿病是心血管病变的等危症,而单纯严格控制血糖并不能有效地降低心血管疾病风险.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖具备预防IGT进展为2型糖尿病、降低IGT人群主要心血管事件发病率、心血管疾病发病率和病死率的作用.其作用机制除了控...     

阿卡波糖心血管评估(ACE)试验依据与设计

心血管疾病(CVD)患者和糖耐量减低(IGT)者患2型糖尿病(T2DM)的风险较高.生活方式的调整或药物干预可以延缓T2DM的进展,但没有证据表明它们能够降低该人群的心血管风险.阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂,能够降低餐后血糖;其被证明能够使T2DM风险降低25％,并有可能降低无CVD的IGT受试者的心血管风险.阿卡波糖心血管评估(ACE)试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、二级预防试验,受试者为7500例患有冠心病(定义为既往心肌梗死、不稳定型心绞痛或当前稳定的心绞痛)并伴有IGT且年龄≥50岁的患者.以1∶1的比例将患者随机分组,分别在标准CVD治疗药物基础上服用阿卡波糖50 mg,每天3次或相匹配的安慰剂.排除标准包括糖尿病病史、过去3个月内发生过心血管事件、NYHAⅢ/Ⅳ级心力衰竭、重度肝病和重度肾功能损害.本研究在中国内地和中国香港的约150家医院内进行.主要复合心血管终点是至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性卒中的时间.次要终点包括全因死亡和新发T2DM.ACE是一项对CVD进行二级预防的研究,用于评估冠心病患者和IGT者在标准心血管治疗的基础上加用阿卡波糖的效果.CVD的治疗与干预标准包括合理使用能降低心血管风险因素的药物,例如β肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板药物和降血脂药物.在高血糖症患者中,血糖可能是另一个可调节的风险因素.流行病学证据表明,IGT会导致CVD发病率和死亡率上升,尽管其程度低于T2DM患者.餐后高血糖是餐后血糖代谢障碍的一个指标,它是心血管事件的一个独立的预测因子,因为负荷后血糖值与心血管事件的相关性比空腹血糖值更强,即使在非糖尿病受试者中也是这样.餐后代谢障碍影响动脉粥样硬化与CVD的机制包含多种因素.体内血糖的急性上升会诱导内皮功能障碍,可能是通过氧化应激引起.急性高血糖症也与血栓形成的激活以及炎性级联反应相关.用药物治疗来降低餐后高血糖会导致CVD的替代指标下降.在之前未用药物而被随机分配接受瑞格列奈(一种短效促泌剂,主要对餐后高血糖进行控制)或格列本脲(一种长效磺脲类药物)的患者中,使用瑞格列奈的患者C反应蛋白和白细胞介素-6的下降程度较大,颈动脉内-中膜厚度指标也是如此.阿卡波糖能够通过延缓碳水化合物的消化和吸收,降低餐后高血糖,改善内皮功能障碍,降低炎性指标(包括细胞核因子-κB活化及其核转位以及C反应蛋白),减少凝血因子(纤维蛋白原和凝血素),减少低密度脂蛋白氧化,降低颈动脉内-中膜厚度.相比那格列奈,阿卡波糖餐后血流量介导的血管扩张改善更显著.它也会放大二肽基肽酶-4抑制剂阿格列汀的降血糖效应.IGT者中进行的降糖药物临床试验大都集中在预防T2DM上,而对心血管结局鲜有关注.STOP-NIDDM试验(1429名IGT受试者被随机分配阿卡波糖或安慰剂)显示,在平均3.3年的随访期后,阿卡波糖降低T2DM风险25％.后续分析也显示心肌梗死风险以及预先指定的任一心血管事件风险下降,但只有47名受试者发生了CVD.一项关于阿卡波糖的荟萃分析提示,阿卡波糖能显著降低T2DM患者的心肌梗死风险和心血管死亡、卒中、外周动脉疾病、心绞痛、心力衰竭和血管重建的风险.这些数据支持了该假设:使用阿卡波糖降低餐后高血糖能够消除IGT者的高CVD风险.目前为止唯一的有关降低餐后血糖药物的前瞻性CVD结局试验NAVIGATOR显示,那格列奈对心血管结局没有影响.ORION试验(增大基础胰岛素用量以降低IGT者或早期T2DM患者的空腹血糖值)结果也显示对心血管结局没有影响.ACE试验的目的是确定阿卡波糖是否能够减少冠心病患者和IGT者中的心血管事件,其次要结局是T2DM的预防情况.     

阿卡波糖降低IGT个体及T2DM患者的心血管疾病危险

糖耐量减低(IGT)、2型糖尿病和心血管病变的发病和进展之间具有共同的病理生理学机制,而且是平行发展的。IGT阶段,餐后高血糖引发一系列不良反应,包括加重胰岛素抵抗、增强葡萄糖自氧化应激反应、加重内皮功能障碍和低度的血管炎症反应、降低动脉粥样硬化斑块稳定性等。糖尿病阶段,这一病变过程更加显著。阿卡波糖可阻断餐后血糖升高导致的胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗。此外,阿卡波糖还可以控制体重、降低血脂等心血管危险因子,改善血液高凝倾向,有助于心血管事件的防治。     

阿卡波糖降低IGT个体及T2DM患者的心血管疾病危险

糖耐量减低(IGT)、2型糖尿病和心血管病变的发病和进展之间具有共同的病理生理学机制，而且是平行发展的。IGT阶段，餐后高血糖引发一系列不良反应，包括加重胰岛素抵抗、增强葡萄糖自氧化应激反应、加重内皮功能障碍和低度的血管炎症反应、降低动脉粥样硬化斑块稳定性等。糖尿病阶段，这一病变过程更加显著。阿卡波糖可阻断餐后血糖升高导致的胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗。此外，阿卡波糖还可以控制体重、降低血脂等心血管危险因子，改善血液高凝倾向，有助于心血管事件的防治。     

阿卡波糖对糖耐量减低患者胰岛素敏感性和胰岛细胞功能的影响和评价

1糖耐量减低的概况和发病机制糖耐量减低(IGT)是临床最常见的糖调节异常(IGR)之一,是2型糖尿病发病的重要中间状态.研究表明,约60%的2型糖尿病患者在发病前5年甚至更早就已经存在IGT[1].IGT患者出现高血压、血脂异常、肥胖、高尿酸血症等心血管疾病(CVD)危险因素不仅显著高于普通人群,也高于空腹血糖异常(IFG)人群.文献还显示,不管是IGT人群,还是群体人群,餐后2小时血糖水平与死亡率均呈显著正相关关系[2],对IGT人群采取必要的干预措施,不仅可以延缓或阻止2型糖尿病的发生,还可以降低CVD所引起的危害,因此具有非常重要的临床意义.     

阿卡波糖减少心血管疾病风险的潜能

评估降糖药物对2型糖尿病患者心血管结局影响的研究最近不断涌现,从这些研究的结果中可以清楚地看出,自英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)之后,还没有研究证明单药治疗能带来明确的获益.当前亟需一种有效的药物,在调节血糖的同时能够控制心血管风险因素,降低糖尿病患者死亡或非致死性心血管事件的风险.正如其他d-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)一样,阿卡波糖数十年前就已被证实能够有效治疗糖尿病,但是该类药物在调节心血管风险方面的显著作用直到最近才为人所知.不断有新的证据表明,除了对餐后高血糖这一代谢障碍(心血管事件增加的一个主要因素)的多重效应,阿卡波糖还可以对心血管疾病的一系列替代指标产生有益影响.在人类细胞系进行的体外实验以及在糖尿病人群中进行的初步试验[如非胰岛素依赖型糖尿病预防研究(STOP-NIDDM)]提示,该药对降低心血管疾病的发病率有潜在益处.大规模试验如进行中的阿卡波糖心血管评估(ACE)试验目的是在冠心病合并糖耐量受损的患者中验证这一有益作用.阿卡波糖不良反应的严重程度通常在可以接受的范围内,在大多数情况下为一过性的胃肠道症状,因此阿卡波糖很有可能成为心血管疾病二级预防中的重要药物.当前在糖尿病患者中进行的许多降糖药物试验中,主要终点"显著降低心血管事件发生率"的结果都不理想,使研究者开始关注其他降糖药物,其中阿卡波糖的作用被看好.     

糖耐量受损人群糖尿病发生和心血管疾病预防研究——NAVIGATOR研究结果解读

NAVIGATOR研究结果已于2010年3月14日在第59届美国心脏病学会年会(ACC)上公布,新英格兰杂志也在网上同步发表.本研究比较了存在心血管危险因素或心血管疾病的糖耐量受损(IGT)人群中,那格列奈以及缬沙坦对于新发糖尿病以及心血管事件共同主要终点的作用.结果显示同样在生活方式干预下,与安慰剂组相比,缬沙坦组新发糖尿病风险降低14%;那格列奈组新发糖尿病及心血管事件没有降低.对此结果,本文将进行深入解读.糖尿病预防,任重而道远.     

代谢综合征(4)代谢综合征与Ⅱ型糖尿病(续完)

代谢综合征和Ⅱ型糖尿病是心血管疾病的重要危险因素,两类疾病共同的发病环节是胰岛素抵抗(IR),而代谢综合征患者是糖尿病发病的高危人群.肥胖尤其是腹型肥胖与IR和代谢综合征的发病密切相关.随着IR以及糖调节受损的加重,当空腹血糖或(和)餐后血糖达到糖尿病的诊断标准,即实现了由糖调节受损向糖尿病的转变.对代谢综合征治疗主要是改善生活方式,辅以药物,不仅可以预防糖尿病发病,还可以降低患者总体心血管危险性.     

葡萄糖耐量受损需要干预吗？

葡萄糖耐量受损（IGT）是最主要的糖调节异常,在糖尿病前期人群中占有较大的比例。IGT人群是2型糖尿病最重要和最需要重点关注的高危人群,如果不进行积极有效的干预,每年有10％～15％的IGT患者会进展为2型糖尿病。如进行积极干预,则可以延缓这一进程,甚至实现逆转。IGT人群也是心血管疾病的高危人群,来自临床的数据表明,IGT人群罹患各种心血管疾病的风险要显著高于糖代谢正常的正常人群。因此,对于IGT人群,必须给予积极和有效的干预,从而达到预防糖尿病和减低心血管事件风险的目的。干预IGT,首选生活方式干预,当单独采取生活方式干预无法达到预期目标时,可采取药物干预措施。     

伏格列波糖早期干预治疗对合并糖耐量减低老年冠心病患者的影响

目的探讨伏格列波糖用于合并糖耐量减低(IGT)老年冠心病患者的干预效果。方法 60例合并IGT的老年冠心病患者均给予常规冠心病治疗和糖尿病健康教育及饮食运动方案治疗,随机分为伏格列波糖观察组(n=30)和阿卡波糖对照组(n=30),治疗1年,比较两组治疗效果以及两组治疗后患者的血糖转归情况、心血管不良事件及不良反应。结果两组患者治疗后空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均低于治疗前,胰岛β细胞功能(HOMA-β)比治疗前改善(P<0.05);观察组FPG水平、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR指数降低水平优于对照组;胰HOMA-β改善优于对照组,血糖转归率、心血管不良事件发生率低于对照组,但两组比较差异无统计学意义;观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论伏格列波糖能够降低血糖,延缓IGT进展为糖尿病,改善HOMA-β,降低HOMA-IR,减少心血管不良事件发生,且不良反应少,用药安全。     

预防2型糖尿病的重点

中国著名内分泌学者陈家伦教授指出,控制餐后高血糖对于2型糖尿病的预防与治疗都至关重要。因为在糖耐量低减(IGT)和2型糖尿病中餐后高血糖是发病的最早期表现,最早反映了胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷;同时餐后高血糖的危害极大,与空腹血糖相比,餐后血糖的水平更     

ACE研究将开拓心血管疾病二级预防的新纪元

在2009年1月17日召开的阿卡波糖评估（ACE）新闻发布会上，来自国内外的四位ACE指导委员会成员深入探讨了糖代谢异常和心血管疾病之间的关系，共同期待ACE研究将开拓心血管疾病二级预防的新纪元。ACE研究针对CVD合并糖耐量损害（IGT）人群，探讨阿卡波糖能否减少心血管事件和2型糖尿病的发生率。     

良性肥胖对2型糖尿病、心血管事件和死亡的影响——大庆糖尿病预防23年随访研究

目的探讨良性肥胖对2型糖尿病、心血管事件和死亡等长期临床结局的影响。方法1986年纳入大庆市经口服葡萄糖耐量试验诊断的糖耐量正常者519名和新诊断2型糖尿病者630例,之后评估23年随访的长期临床结局。良性肥胖即超重肥胖而无代谢异常(定义为无糖尿病、高血压和高脂血症)。最终纳入682例受试者(糖耐量正常者350名和新诊断2型糖尿病者332例),根据基线状态分为正常体重无代谢异常组(211例)、超重肥胖无代谢异常组(58例)、超重肥胖伴高血压组(81例)、超重肥胖伴2型糖尿病组(109例)、超重肥胖伴高血压和2型糖尿病组(223例)。比较各组2型糖尿病、心血管事件和死亡发病率。结果23年后随访,超重肥胖无代谢异常组心血管事件和死亡发病风险与正常体重无代谢异常组相比无差异,但是其2型糖尿病发病率为正常体重无代谢异常组的2倍(24.1%、12.5/1000人年对10.9%、5.2/1000人年,P=0.01)。多因素回归分析调整了年龄、性别、吸烟史的影响后,这种差别依然存在[风险比(HR)=2.42,95%CI 1.24~4.74,P=0.01]。超重肥胖伴高血压组、超重肥胖伴2型糖尿病组及超重肥胖伴高血压和2型糖尿病组的全因死亡、心血管事件和死亡的发病风险均高于正常体重无代谢异常组,并依次递增(P<0.05)。结论良性肥胖人群长期心血管病风险和死亡与正常组无差异,但其2型糖尿病发病率显著增加。肥胖合并其他代谢紊乱人群的2型糖尿病、心血管事件和死亡的发病风险增加更甚。     

西格列汀对糖尿病前期人群的干预效果

目的探讨西格列汀对糖尿病前期(IGR)人群的治疗效果。方法将徐州地区流行病学调查筛出的连续1年均为糖尿病前期的患者及糖尿病前期人群197例。分为三个组:空腹血糖受损(IFG)组、糖耐量异常组(IGT)和混合型糖调节异常(IFG/IGT)组,并将各组分为常规治疗组(对照组)和西格列汀强化治疗组(西格列汀组)两个亚组,对照组仅予以生活方式指导,西格列汀组在生活方式干预的同时予以西格列汀。随访1年,分析转归及影响因素,并比较西格列汀对糖尿病前期人群的治疗效果。结果 1年后西格列汀组血糖、体重指数达标率显著高于对照组(P<0.05)。西格列汀组的胰岛功能改善明显优于对照组(P<0.05)。西格列汀组有2例进展为糖尿病,而对照组共14例进展为糖尿病。IFG/IGT干预组的糖化血红蛋白水平优于IFG和IGT组,IGT组的餐后2 h胰岛素水平及胰岛素抵抗水平改善优于IFG和IFG/IGT组。结论西格列汀可以改善糖尿病前期人群的餐后2 h胰岛素分泌水平和胰岛素抵抗,在IGT人群尤为明显。西格列汀能够降低糖尿病前期人群糖尿病的发病率。     

糖尿病预防计划证实格华止早期干预IGT的益处：减少心血管事件

葡萄糖耐量降低(IGT)是2型糖尿病(T2D)自然病程中的一个特殊阶段,所有的糖尿病病人均经过IGT阶段。如果不及时干预,约2/3的IGT可转化为糖尿病,IGT转化为糖尿病的年转化率达1.5％～7.3％。 IGT人群是一组具有多种代谢危险因素的特殊高危人群,可以同时合并糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱和心血管疾病等代谢综合征表现,心血管     

生活方式干预对糖尿病前期人群心脑血管事件和死亡的影响大庆糖尿病预防长期随访研究

目的 探讨糖尿病前期人群强化生活方式干预对心脑血管事件及死亡的长期影响.方法 1986年入选大庆市519例糖耐量正常(NGT)者和577例糖耐量减低(IGT)者.IGT者被随机分到对照组和饮食、运动或饮食加运动干预组进行6年生活方式干预.通过问卷和系统病历查阅,跟踪调查随后23年间首次心血管事件(心肌梗死、卒中)和死亡状况.结果 IGT未干预组心血管事件发生率和死亡率最高(44.44％及20.00％),NGT组最低(29.59％及7.52％),IGT干预组居二者之间(37.84％及12.53％).多因素分析调整基线年龄、性别、BMI、血压、吸烟和既往心血管事件的影响后,IGT未干预组的心血管病死亡率和心血管事件发生率为NGT组的1.89和1.38倍(HR=1.89,95％CI1.11～3.22;HR =1.38,95％CI1.01～1.90).而IGT干预组的心血管病死亡率和心血管事件发生率与正常对照组相比差异均无统计学意义(HR=1.39,95％CI0.89 ～2.18及HR=1.25,95％CI0.98～1.59).结论 IGT者心血管事件和死亡风险均显著高于NGT人群.数年生活方式干预可以减少长期心脑血管事件发生率和心血管病死亡率.     

预防心血管终点事件,从关注糖耐量受损开始

糖尿病患者常合并心血管疾病,预防心血管事件是糖尿病患者治疗的主要目的 之一.目前针对糖尿病患者进行强化血糖干预的临床试验表明,晚期血糖干预心血管获益不明显.研究发现,绝大部分2型糖尿病患者在诊断时已经存在明确的动脉粥样硬化,甚至在糖耐量受损(IGT)阶段大血管病变就已经存在.这提示IGT可能是血糖干预以获终点收益的最佳时机.     

阿卡波糖对糖耐量低减患者胰岛细胞功能和胰岛素敏感性的影响

糖耐量受损人群是一组具有多种代谢异常因素的特殊高危人群，糖耐量低减（IGT）作为2型糖尿病发病的重要中间状态已经得到广泛公认。它可以同时合并糖、脂代谢紊乱和心血管疾病等代谢综合征表现，可以发展至糖尿病，甚至直接进展至心血管并发症，但也可以恢复至糖耐量正常。研究显示，糖耐量受损人群主要表现为以外周组织的胰岛素抵抗为主，同时存在糖负荷后的早期胰岛素分泌反应的减弱。     

葡萄糖耐量减低与动脉粥样硬化的关系

葡萄糖耐量减低(IGT)是正常糖耐量(NGT)发展到糖尿病的一种中间过渡状态.目前的定义是空腹血浆血糖＜7.0mmol/L,75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2小时≥7.8mmol/L但＜11.1mmol/L.动脉粥样硬化(AS)是一种脂质浸润到内膜,同时有内皮细胞功能异常,出现炎症反应,脂质核心被纤维包裹的病变;隆起于血管内膜表面,造成管腔狭窄,是临床上主要心血管疾病(CVD)如冠心病(CHD)、中风、下肢血管供血不足的病理基础[1].虽然IGT各方面表现为糖尿病发展的前期状态,但是其CVD风险却与糖尿病几乎相当.最新的资料表明对IGT人群进行降糖干预可以显著降低心血管风险,另一些证据显示预防CVD可以同时减少糖尿病的发病,鉴于这些发现,IGT与AS的关系越来越受到关注,在IGT人群共同预防CVD和糖尿病对现代社会的卫生和健康具有十分现实而重要的意义[2].