朱砂灌胃给药对大鼠生育力与早期胚胎发育毒性的研究

目的:观察中药朱砂ig给药对大鼠生育力与早期胚胎发育的毒性影响。方法:SD雄性大鼠连续ig给药6周后与连续给药2周的雌性交配。每天ig给予朱砂1 000,300,100 mg.kg-13个剂量。雄性给药至交配全部结束。雌性给药至妊娠第6 d。雄性大鼠交配后处死,雌性大鼠妊娠第15 d处死,计算黄体数、着床数、活胎数等,进行血液、生化、尿液及组织病理学检查,并与阴性对照组比较。结果:①雌性大鼠朱砂高剂量组着床前胚胎流失率升高,平均活胎数下降,具有统计意义。雄性大鼠给药组睾丸,附睾,前列腺,精囊腺质量减轻,病理学检查睾丸、附睾和精囊腺萎缩,个别睾丸附睾中无成熟精子。②血液学检查表明,雄性大鼠给药组的红细胞数、血红蛋白和红细胞压积低于阴性对照组,呈明显的量效关系,具统计意义。③血液生化学检查表明,雄性大鼠组的给药组ALT,AST,TP,ALB,GLO低于阴性对照组,呈明显的量效关系,具统计意义。④雄性大鼠给药组随着朱砂剂量的增加,肝脏质量和脏器系数也随之增加。结论:朱砂可能对雄性大鼠生育力和雌鼠着床与胎仔发育具有一定的毒性反应。朱砂长期给药可抑制雄性大鼠造血功能和可能损伤肝功能。     

健脾生血颗粒对大鼠生育力与早期胚胎发育毒性的影响

目的评价健脾生血颗粒对大鼠生殖能力及早期胚胎发育的影响。方法将176只SD大鼠按性别分层,采用随机数字表法分为对照组及健脾生血颗粒低、中、高剂量组,分别以健脾生血颗粒0、1.16、3.48、5.80 g/(kg·d)给予雌鼠2周及雄鼠4周连续灌胃给药后,雌雄大鼠以1∶1合笼,雌鼠持续给药至妊娠第7天,雄鼠持续给药至剖检前,雄鼠整个给药周期为59~63天。剖检所有亲代动物,观察亲代动物体征形态,检查组织病理情况进行一般毒性检测;称重睾丸、附睾,计数附睾尾精子数并行精子活力检查检测生殖力毒性;计数黄体、活胎、死胎、吸收胎并计算着床数以观察早期胚胎发育毒性。结果 (1)一般毒性:健脾生血颗粒高剂量组雄鼠体重增长减缓。中低剂量组则无异常;(2)生育力毒性:健脾生血颗粒各剂量对雄鼠睾丸、附睾及附睾尾精子数量均无明显影响;(3)早期胚胎发育毒性:健脾生血颗粒各剂量组对早期胚胎形成未见明显影响。结论健脾生血颗粒一般毒性方面可能存在一定的胃肠毒性作用,未见毒性反应剂量为3.48 g/(kg·d)。健脾生血颗粒各剂量组均未见明显生育力及早期胚胎发育毒性反应。     

云南白药对大鼠生育力与早期胚胎发育毒性的影响

目的：评价云南白药对大鼠生育力及早期胚胎发育的毒性影响。方法：SD大鼠每天分别灌胃给予云南白药4.0、1.4、0.5g.kg-1剂量和超纯水（以下简称＂阴性对照＂）1.5mL.kg-1。每天1次,连续给药4周和2周后将雄鼠和雌鼠按1∶1合笼,交配14d,记录交配情况。雄鼠给药至交配结束,雌鼠给药至妊娠第6天。在整个试验过程中每天观察大鼠的一般反应,定期称量大鼠体重和摄食量。雌雄大鼠分别于妊娠第15天和交配结束后进行解剖检查,计算孕鼠黄体数、着床数、活胎数、死胎数吸收胎数等检查早期胚胎发育情况,睾丸、附睾、前列腺或卵巢、子宫称重并计算脏器系数。结果：云南白药3个剂量组分别与阴性对照组比较,各剂量组雄鼠体重增长缓慢,有剂量和时间关系,雌鼠体重增长无异常;仅高剂量组大鼠的摄食量略少于阴性对照组;高剂量组给药后出现流涎、活动减少、闭眼等症状,少数大鼠出现打喷嚏、挠嘴等反应;各组大鼠解剖脏器均未发现肉眼可见的异常;各剂量组交配率、妊娠率、合笼天数与阴性对照组均无显著性差异P〉0.05;子宫连胎重、黄体数、着床数、着床前丢失数、活胎数、死胎数、吸收胎数等胚胎形成指标与及阴性对照组比较均无显著性差异;高剂量组睾丸系数、附睾系数、前列腺系数,中、低剂量组附睾系数高于阴性对照组（P〈0.05或P〈0.01）。结论：在本试验剂量条件下,SD大鼠从交配前到交配期直至胚胎着床期间灌胃给予云南白药,对雌雄大鼠有一定的亲代毒性作用,但并不影响大鼠的生育力及早期胚胎发育,大鼠的生育力及早期胚胎发育毒性的无毒性反应剂量（NOAEL）为4.0g.kg-1。     

坤泰胶囊对SD大鼠生育力和早期胚胎毒性的研究

目的 观察坤泰胶囊(熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓)对SD大鼠生育力及早期胚胎发育的影响.方法 雌鼠于交配前2周连续给予坤泰胶囊成品粉溶液至妊娠第7日.低剂量组2.5 g/kg、中剂量组5.0 g/kg、高剂量组10.0 g/kg,对照组给予双蒸水.试验期间每天观察大鼠一般情况.测定雌鼠的质量、摄食量.于妊娠第14天解剖雌鼠,记录孕鼠的怀孕子宫质量、黄体数、着床数、吸收胎数、活胎数和死胎数.记录雌鼠交配率和妊娠率.结果 与对照组相比,坤泰胶囊成品粉低、中、高剂量组雌鼠怀孕第0～第14天的质量、怀孕雌鼠黄体数、着床数、活胎仔数、吸收胎数、胎窝总质量、卵巢质量、子宫质量、胚胎死亡率、雌鼠平均性周期天数和平均性周期数、交配率、雌动物受孕率差异无统计学意义.结论 本实验条件下,坤泰胶囊成品粉在10.0g/kg剂量下,对SD雌性大鼠无明显生育力和早期胚胎毒性.     

雄黄灌胃给药对雄性大鼠精子质量的影响

目的观察雄黄对雄性成年大鼠精子质量的影响。方法利用部分雄黄灌胃给药生殖毒性Ⅰ段试验雄性大鼠进行精子质量分析。将SD雄性大鼠50只随机分为阴性对照组、阳性对照雷公藤多苷组（10 mg/kg）及雄黄低、中、高剂量组（50、125、250 mg/kg）。各给药组连续灌胃给予相应药物6周,每日1次。给药结束后,取大鼠一侧附睾用计算机辅助精子分析系统（CASA）做精子的数量、活力、运动能力检查,并取睾丸、附睾做HE染色,观察组织病理学变化。结果阳性对照雷公藤多苷组精子活率、精子活力、有效精子数、精子密度及各项运动参数（除鞭打频率外）均明显低于阴性对照组,差异有统计学意义（P〈0.01）。雄黄各剂量组精子活率、活力、有效精子数、精子密度及各项运动参数与阴性对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）,且各剂量组间差异亦无统计学意义（P〉0.05）。组织病理学观察显示,阳性对照雷公藤多苷组的睾丸局部生精小管萎缩,生精细胞减少,附睾管腔内可见大量降解的生精细胞及细胞碎片,精子细胞减少,静纤毛缩短。雄黄高剂量组附睾、睾丸未见明显组织学病理改变。结论雄黄对雄性大鼠的精子没有明显的毒性作用。     

雄黄的毒性研究

目的 研究雄黄的毒性特点,提出雄黄的相对安全用药剂量和用药时间建议,为雄黄的临床安全用药提供科学依据.方法 小鼠单次灌胃给药,测定LD50.采用SD大鼠随机分为对照组和雄黄5,10,20,80,160 mg· kg-1·d-1(相当于药典剂量高限的1/2,1,2,8,16倍)剂量组,各剂量组均每日灌胃给药1次,连续3个月,于给药后1,2,3个月和停药1个月,测定尿液定性、血常规以及血清生化指标,并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化,确定无明显不良作用水平( NOAEL).以世界卫生组织认为的人群内对化合物的敏感性差异倍数(10)乘以药理学上按照体表面积折算大鼠与人剂量的倍数(约为6)作为安全系数(60),结合NOAEL估计不同用药周期内的相对安全剂量.参照我国相关的技术指导原则规定的1个月动物长期毒性试验支持临床试验用药周期2周的方法,估计雄黄相对安全的用药时间.结果 在雄黄中As2S2质量分数为90%,可溶性砷为1.696 mg·g-1情况下,给小鼠单次灌胃给药的LD50为20.5 g·kg -1(等于摄入可溶性砷34.8 mg·kg-1),相当于人日用量约12812倍.而给大鼠反复灌胃给药时,雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时,可造成肾脏和肝脏病理损害,其中肾脏显示更为敏感.大鼠灌胃雄黄1,2,3个月的无明显毒性剂量(NOAEL)分别为160,20,10 mg· kg-1·d-1(累积摄入可溶性砷8.14,2.04,1.53 mg·kg-1).估计临床使用雄黄的相对安全剂量范围为10～160mg(依用药时间不同).结论 反复使用雄黄时,建议在可溶性砷≤1.7mg·g-1的条件下,雄黄用药1～2周时,剂量不超过160 mg;用药2～4周时,剂量不超过20 mg;如果降低剂量至10 mg或以下,则在用药6周内相对安全.     

炮制对雄黄毒性与药效影响的研究

本文在雄黄炮制方法 及饮片质量标准的研究基础上,对新法(酸洗)及传统法(干研)的雄黄炮制品进行了毒性及药效方面的比较研究,结果 显示新法炮制品不仅可降低毒性,且药效有所提高.     

雄黄药理作用的实验研究及其毒性观察

对雄黄的药理作用及毒性进行了考察，表明可明显抑制金黄色葡萄球菌，增强网状内皮系统的吞噬功能，不影响白细胞总数及分类；ＬＤ５０＞１０ｇ／ｋｇ，但长期服用对肝、肾组织细胞有一定损害，停药后有不同程度恢复     

前列冲剂大鼠灌胃给药长期毒性试验

目的:观察前列冲剂重复给药对试验动物所产生的不良反应。方法:用雄性SPF级SD大鼠80只连续灌胃给予前列冲剂6周,停药恢复2周的长期毒性试验,动物随机分为溶媒对照组和前列冲剂3.0、6.0、9.0g/kg体重3个剂量组,相当于临床成人拟用药量的20、40、60倍。于末次给药后24h处死约1/2动物进行血液学指标检查,血清生化指标检查,病理组织学检查。余下动物停药观察2周,检查指标同给药末期。结果:溶媒对照组和3个剂量给药组动物,体重增长,摄食量正常,未见明显毒性反应;血液学仅见停药期MPV组间比较有显著性差异(P<0.05),血清生化学所测指标停药期ALP、TP、ALB组间比较有显著性差异(P<0.05/0.01),但均在本研究历史背景资料范围;脏器、器官组织病理学检查未观察到与受试药物相关的病理组织学改变。结论:前列冲剂在本试验剂量范围条件下对SD大鼠未引起明显毒性反应,即3.0g/kg体重,相当于临床成人拟用药量的20倍以下为安全剂量参考范围。     

倒千里光碱对小鼠体外培养胚胎的发育毒性研究

目的 探讨倒千里光碱的胚胎发育毒性.方法 采用小鼠全胚胎培养模型,将8.5d小鼠胚胎在含有倒千里光碱的即刻离心血清中培养48 h(倒千里光碱的终浓度分别为12.5,25,50,100 mg·L-1),观察倒千里光碱对胚胎生长发育(卵黄囊直径、颅臀长、头长、体节数)和组织器官形态分化(卵黄囊循环、尿囊、翻转、心、脑、尾神经管、视听嗅系统、腮弓、颌突、肢芽)的影响.结果 倒千里光碱对胚胎的生长发育和形态分化均具有明显的毒性影响.随倒千里光碱浓度的增加,胚胎的生长发育和组织器官形态分化指标影响越来越严重,其中听嗅系统、腮弓、上下颌突、前后肢芽的影响最为明显.结论 倒千里光碱对体外培养的小鼠胚胎有明显的毒性作用,提示妊娠期暴露于该化合物对胎儿具有潜在的毒性.     

雄黄肾脏毒性的病理形态学特征

目的:研究反复灌胃给予雄黄后,大鼠肾脏毒性的病理形态学特征,为临床安全、有效地使用雄黄提供科学依据.方法:随机将大鼠分为对照组和雄黄0.01,0.04,0.17 g·kg-1剂量组.各剂量组均每日灌胃给药1次,对照组给予高纯水,连续3个月.于给药后1,2,3个月和停药1,2个月后,计算肾脏指数,测定血清葡萄糖(GLU)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及尿蛋白等,并观察肾组织病理形态学变化.结果:连续灌服雄黄≥≥0.01 g·kg-13个月或0.17g·kg-1 2个月,肾组织出现不同程度的细胞肿胀,胞浆空泡变性,核固缩、溶解及血管扩张、充血等病变,近曲小管较肾小球损伤严重,病变呈现明显的量-时-毒关系,血BUN、GLU、尿蛋白也相应增高.停药1个月后,除0.17 g·kg-1剂量组有66.7％的肾小管轻度水肿、变性外,其余各组未见明显病变.结论:大鼠连续灌服雄黄≥0.01 g·kg-1 3个月或0.17 g·kg-1 2个月对大鼠肾脏病理学产生明显影响,尤其对肾脏近曲小管的损伤作用较为明显,停药后肾脏病变逐渐恢复至正常.     

常山碱盐灌胃给药抗疟药效及急性毒性

目的:研究常山碱盐(dichroa alkali salt,DAS)抗疟药效及急性毒性作用,了解DAS作为抗疟药的成药性。方法:采用腹腔接种伯氏疟原虫制备鼠疟感染模型,进行体内抗疟药效评价(灌胃给药,每天1次,连续4 d),动态采集尾静脉血,涂片并吉姆萨染色,镜下观察疟疾小鼠疟原虫的转阴及复燃情况,计算转阴率和复燃率,并计算半数有效剂量(50%effective dose,ED50)。采用ICR小鼠对DAS进行急性毒性实验,观察小鼠一般状态,腹泻及死亡情况,计算半数腹泻剂量(50%diarrhea dose,DD50)和半数致死剂量(50%lethal dose,LD50),苏木精-伊红(HE)染色观察主要脏器的组织病理学变化。结果:鼠疟体内实验发现,DAS在较低剂量即可使感染小鼠全部转阴,但不能有效抗复燃,ED50为0.6 mg·kg~(-1),95%置信区间为0.5~0.7 mg·kg~(-1)。小鼠急性毒性研究发现,给予DAS后,动物活动减少、行为倦怠,毛色无光、畏冷、进食、饮水欠佳,轻者腹泻、重者便血甚至死亡;DD50为7.9 mg·kg~(-1),95%置信区间为6.3~10.0 mg·kg~(-1),LD50为10.8 mg·kg~(-1),95%置信区间为8.5~13.8 mg·kg~(-1);大体解剖发现,给药组小鼠胃明显膨大,脾脏、盲肠萎缩,肠道内容物呈泔水样变化;HE染色发现不同剂量组肝脏、脾脏、胃和盲肠出现了不同程度的病理组织学损伤。以DD50和LD50为指标,计算DAS的治疗指数(therapeutic index,TI)分别为13.17,18.00。结论:DAS在较低剂量即可使感染疟原虫的模型小鼠全部转阴,但是毒性大,安全窗窄。     

Advances in the Safety Evaluation of Mineral Medicines ‑ Cinnabar and Realgar

Mineral medicines have a long history in the treatment of diseases. Among these, cinnabar and realgar are the most commonly used. This review discusses the differences between cinnabar and realgar and other mercurials and arsenicals. In addition, it explores the toxicity studies carried out on cinnabar and realgar, which include acute and chronic toxicity, neurotoxicological effects, special toxicity, disposition and accumulation, and the relative mechanism of toxicity. Cinnabar and realgar are seldom used alone but rather in combination with herbs or animal medicines. Thus, in this article, we have also included a study of the effect of toxicity reduction and efficacy enhancement after cinnabar and realgar were combined with other Chinese medicinal materials. This review provides the theoretical evidence for their clinical application, suggesting that the dosage and treatment period using cinnabar and realgar should be rigidly controlled and emphasis should be placed on the drug safety of special populations.     

复方灵芝降糖胶囊大鼠给药长期毒性研究

目的:观察复方灵芝降糖胶囊连续给药6个月的长期毒性及停药后的蓄积性毒性反应情况。方法:120只清洁级Wistar种系大白鼠,随机分成4组,正常组(等体积蒸馏水)和复方灵芝降糖高、中、低剂量组(4.14,2.07,0.69 g·kg-1),每组30只,各组每天ig给药1次,连续ig 180 d,并进行停药1个月的恢复期观察,并从一般状况,血液学指标:网织红细胞,红细胞总数(RBC),血小板计数(PLT),血红蛋白总量(Hb),白细胞总数(WBC)及凝血时间,血液生化学指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),尿素氮(BUN),肌酐(Cr),血糖(GLU),总胆红素(T-BIL),总蛋白(TP),总胆固醇(T-CHO),甘油三酯(TG),γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT),肌酸磷酸肌酶(CK),对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫、脑、前列腺、卵巢、胸腺、附睾等14个脏器组织称重,计算脏器系数。剖取胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、脑垂体、脊髓、胸骨(骨和骨髓)、淋巴结、膀胱、视神经等共计25个脏器组织进行病理组织学检查,以评价复方灵芝降糖胶囊长期用药的安全性。结果:实验中期(用药90 d),实验末期(用药180 d),恢复期(停药30 d)3次检测结果表明,与正常组比较,复方灵芝降糖胶囊各剂量组对大鼠生长发育,一般状况,血液学指标,血液生化学指标、脏器系数及脏器病理形态均无显著影响。结论:复方灵芝降糖胶囊大剂量长期服用毒性很低,停药后无蓄积性毒性反应,服用比较安全。     

雄黄肝脏毒性的病理形态学特征

目的:研究反复灌胃给予雄黄后,大鼠肝脏毒性的病理形态学特征,为安全、有效地使用雄黄提供科学依据.方法:随机将大鼠分为对照组和雄黄0.01,0.04,0.17 g·kg-1剂量组.各剂量组均每日灌胃给药1次,对照组给予高纯水,连续3个月.于给药后1,2,3个月和停药1,2个月后,测定血清生化指标,并在光镜下观察肝组织病理形态学变化.结果:连续灌服雄黄≥0.04 g·kg-1 3个月后,≥40％的肝细胞轻度浊肿、变性,炎细胞浸润,10％～20％动物出现片状肝细胞浊肿、嗜酸性变及灶状坏死等病变.停药1个月后,0.17g·kg-1剂量组有50％的肝细胞可见轻度浊肿,间质少量炎症细胞浸润,其余各组与对照组比较均无统计学差异.给药2,3个月后,试验各组的活化部分凝因激酶时间(APTT)较对照组明显缩短.连续给药3个月及停药1个月后,凝血酶原时间(PT)也明显缩短.各组动物的其余生化指标与对照组比较未见明显差异.结论:大鼠连续灌服雄黄≥0.04 g·kg-1 3个月后,肝脏出现轻度的早期毒性病变;停药后,病变逐渐恢复至正常.     

雄黄灌胃给药后砷在孕大鼠脏器内的分布及排泄途径研究

目的研究口服雄黄后砷在孕大鼠体内的分布和排泄途径。方法结合生殖毒性Ⅱ段试验,雌性SD大鼠交配后随机分成高、中、低（550、250、125 mg/kg）剂量组和阴性对照组（0.5%羧甲基纤维素钠）4组,妊娠第6-15日每日1次用雄黄悬浊液连续灌胃10 d,于妊娠第20日处死。每组10只,取孕大鼠各主要脏器（心、肝、脾、肺、肾、脑、子宫）和全血、胎盘、胎仔及不同给药时间点的尿液和粪便,运用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）分别测定砷含量,分析砷在各脏器的分布情况以及排泄途径。结果各脏器中砷含量均显著高于阴性对照组,全血砷含量最高,并随剂量的增加而增加;与其他脏器比较,脑和胎仔组织内各剂量组的砷含量最低。给药第2日粪便中即出现大量砷,日排泄量折合成雄黄约占摄入量的69.5%～80.2%;而给药第10日排泄量上升到85.2%～96.2%;停药第4日粪便中雄黄排泄量急剧下降。尿液中排泄的砷微量,并有剂量依赖性,停药第4日排泄量仍在较高水平。结论砷在不同脏器内蓄积与给药剂量有关,其中以全血、脾、胎盘、肺内砷含量较高;口服雄黄主要经肠道排泄,而组织内蓄积的砷可能经肾脏排泄。