核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性

核苷和核苷酸类药物（NAs）已成功用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗。目前一致认为,乙型肝炎病毒（HBV）复制是肝损伤和疾病进展的关键因素,因此CHB治疗的主要目的是最大限度地持续抑制HBV复制。现已证明,应用NAs长期治疗CHB可明显改善肝脏组织学、逆转肝纤维化或肝硬化,以及减少肝细胞癌的发生。本文对CHB长期治疗的必要性、临床获益及管理进行了综述。     

影响慢性乙型肝炎抗病毒疗效的非药物性因素

正核苷类似物(NAs)治疗和控制慢性乙型肝炎(CHB)具有抑制HBV作用强、效果确切、使CHB患者肝功能长期稳定,大量减少与延缓服药者病情恶化为肝硬化或肝细胞癌等特点,且服用方便,不良作用低微,患者易于接受。惟疗程长,停药易复发,HBV可突变耐药为其不足。在用药过程中,常常发现部分患者肝功能波动或病情反复,疗效并不尽如人意。目前已知许多非药物性因素对NAs的效果产生不良影响,值得引起用药者的临床关注。     

核苷(酸)类似物对乙肝患者肝细胞内HBV cccDNA和tDNA及血清HBsAg的影响研究

目的探讨核苷(酸)类似物对乙肝患者肝细胞内HBV cccDNA、tDNA及血清HBsAg影响。方法应用荧光定量聚合酶链反应法检测4例核苷(酸)类似物抗病毒治疗的慢性乙肝患者(疗程>2年并达到《慢性乙肝防治指南》停药标准)和12例未进行抗病毒治疗且血清HBV DNA<1.0×103copies/ml的慢性乙肝患者肝细胞内HBVcccDNA、tDNA和血清HBV DNA水平;ELISA法检测上述患者血清HBsAg水平,分析核苷(酸)类似物对患者体内HBV病毒学指标的影响。结果 4例抗病毒治疗患者达到停药标准时,肝细胞内HBV cccDNA、tDNA水平及血清Hb-sAg水平较未进行抗病毒治疗患者明显降低,但肝细胞内仍然可以检出低载量HBV cccDNA;4例患者分别随访至停药后9、12、19、19个月,均未反弹。结论 (1)核苷(酸)类似物抗病毒治疗可耗竭肝细胞内的HBV cccDNA并伴随肝细胞tDNA、血清HBsAg水平下降。(2)核苷(酸)类似物抗病毒治疗达到我国《慢性乙肝防治指南》停药标准的患者肝细胞内可检出低载量的HBV cccDNA,停药后仍有复发的可能。     

NAs治疗慢性乙型肝炎后HBsAg变化的特点和影响因素分析

目的观察慢性乙型病毒性肝炎（CHB）病人接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗HBV DNA阴转后血清HBsAg定量的动态变化,对HBeAg阳性和HBeAg阴性组病人HBsAg定量的变化进行比较,推算HBsAg清除所需时间,探讨NAs药物治疗CHB的可能疗程。方法以NAs治疗HBV DNA阴转时HBsAg定量为基线值,观察6个月、1年、3年、5年、7年的HBsAg水平的动态变化,并比较HBeAg阳性组及HBeAg阴性组HBsAg定量之间的差异。结果109例HBeAg阳性病人,HBV DNA阴转时及6个月、1年、3年、5年、7年后HBsAg平均水平分别为3.347、3.329、3.107、3.169、2.960、2.164 log₁₀IU/mL;116例HBeAg阴性病人,HBsAg平均水平分别为3.133、3.193、2.970、2.967、2.536、2.083 log₁₀IU/mL。经NAs治疗,HBeAg阳性病人和HBeAg阴性病人HBV DNA阴转后、6个月、1年、3年、5年、7年HBsAg水平呈波动性下降趋势（P < 0.01）。根据HBsAg定量的下降趋势拟合的线性回归方程,推算HBeAg阳性组和HBeAg阴性组的HBsAg清除时间分别为25年和22年。结论NAs治疗的CHB病人,理论上推测HBeAg阳性组和HBeAg阴性组HBsAg的清除均需20年以上的时间,采用NAs治疗CHB需要较长的疗程。     

核苷（酸）类药物联合干扰素治疗乙型肝炎表面抗原低水平患者的疗效及安全性评估

<正>目前慢性乙型病毒性肝炎(CHB)抗病毒药物主要有核苷(酸)类药物(NAs)和干扰素(IFN)^[1],NAs具有良好的耐受性，给药方式(口服)方便快捷，是目前国内外大部分乙型肝炎病毒(HBV)感染患者首选的抗病毒方案^[2]。然而NAs治疗也存在一定的弊端，绝大多数患者需要长期服药、血清学应答/转换率较低，部分患者仍有肝细胞肝癌(HCC)发生^[3]。聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)是通过抗病毒及加强宿主免疫反应达到其治疗CHB的作用^[4]，     

拉米夫定联合单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎的疗效分析

对于慢性乙型肝炎的治疗,目前临床上仍缺乏理想药物,核苷类似物拉米夫定,有强大的抑制HBVDNA的作用,但对HBeAg抑制作用较弱,而HBeAg持续阳性又是拉米夫定抗HBV失败的原因之一。第一代核苷类似物单磷酸阿糖腺苷(arabinofummsyl adeine monophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷(Am-A)的单磷酸化合物,是人工合成的嘌呤核苷类化合物,实验和临床均证实它能够选择地抑制病毒：DNA多聚酶(DNAP)与还原酶,并能够掺入病毒核苷酸链抑制其延长,达到抑制DNA病毒复制的目的。     

IFN替换或加IFN方案治疗核苷(酸)类似物耐药的慢性乙型肝炎患者疗效比较

目的:比较IFN替换或加IFN两种方案治疗核苷(酸)类似物(NAs)耐药的慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效及安全性。方法:选择我院85例对NAs耐药的CHB患者,随机分为两组,IFNα-2b组(40例)肌肉或皮下注射600万U IFNα-2b,隔日1次;IFNα-2b+NAs组(45例)在原NAs治疗基础上,肌肉或皮下注射600万U IFNα-2b,隔日1次,疗程均为12个月。治疗前和治疗后3、6、12个月检测各组患者肝功能(AST、ALT、TBil、ALB)、血清HBV DNA和HBV标志物定量,并观察不良反应。结果:与IFNα-2b组比较,治疗3个月后,IFNα-2b+NAs组AST、ALT、TBil水平降低,治疗6个月和12个月后,AST、ALT水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),两组HBV DNA水平、ALT复常率、HBV DNA不可测率、HBe Ag阴转率和HBe Ag转换率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间IFNα-2b不良反应发生率高,但不严重,安全性良好。结论:IFNα-2b对NAs耐药的CHB患者具有一定疗效,安全性好;与NAs联合在改善患者肝功能方面优于IFNα-2b单药。     

慢性乙型肝炎病毒感染的治疗策略

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致肝硬化和肝细胞癌,在高发地区它的流行性可达10%,在美国也有125万人被感染.在出现核苷类似物以前,α干扰素一度是惟一治疗途径,干扰素治疗需要严格选择病人.拉米夫定是研究最多的一种核苷类药物,对大多数病人来说,拉米夫定都会产生对HBV DNA的抑制,但长期用拉米夫定会产生在DNA聚合酶的YMDD区域有碱基对取代的特异性拉米夫定耐药病毒.新的核苷类似物和免疫调节治疗正在研究之中.     

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物

<正>拉米夫定它是第一个批准用于HBV的核苷(酸)类似物,为左旋体双脱氧环状胞苷。拉米夫定起效快,1～3周就可以见HBV DNA浓度下降,甚至转阴,但不能清除肝细胞内的     

干扰素在慢性乙型肝炎及耐药患者中的应用

随着慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）抗病毒治疗的普及,越来越多的患者接受了核苷（酸）类似物（nucleotide and nucleotide analogs,NAs）抗病毒治疗。虽然NAs治疗能够有效地抑制乙肝病毒（HBv）DNA复制,但其难以达到免疫控制的停药终点,患者需要长期用药。而随着用药时间的延长．HBV发生NAs相关耐药的几率增加,针对耐药患者制定能够停药的治疗方案是目前临床亟待解决的问题。     

慢性乙型肝炎患者在核苷(酸)类药物规范化治疗前耐药突变研究简

目的研究慢性乙型肝炎患者在核苷（酸）类药物（NAs）规范化治疗前耐药突变情况。方法在我国北方地区4家医院收集148例慢性乙型肝炎患者在NAs规范化治疗前的血清,提取血清中HBVDNA,用巢式聚合酶链反应一直接测序法获得HBV全长RT区序列,用生物信息学技术筛查该区内11个经典耐药突变位点（rt169、rt181、rt184、rt194、rt202、rt204、rt236、rt250、rt80、rt173和rt180）并鉴定患者HBV基因型。采用SPSS13．0软件进行统计分析。计量资料采用x-±s表示,计量资料的比较采用t检验,计数资料的比较采用x2检验。P〈0．05为差异有统计学意义。结果148例慢性乙型肝炎患者中,有142例血清HBVRT区在11个经典耐药突变位点上均为野生型氨基酸;6例患者检出经典耐药突变,分别为rtM204I2例,rtA181V、rtA181T、rtL180M＋rtM204I、rtL80V＋rtL180M＋rtM204I各1例,其在半年以前均有不规范NAs治疗史。148例患者基因型分布为：B基因型占4．1％（6／148）,C基因型占95．3％（141／148）,D基因型占0．6％（1／148）。结论依据PCR产物直接测序结果,本研究中慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗基线时体内HBV以野生株为优势株,检出NAs耐药突变株的患者均有既往不规律抗病毒治疗史。基线耐药检测有助于NAs个体化治疗方案的优化。     

慢性乙型肝炎与乙肝肝硬化HBV RNA和HBV DNA的差异及相关性分析

目的 探讨慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）与乙肝肝硬化乙型肝炎病毒RNA（HBV RNA）和乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）之间的差异及相关性。方法 选取33例CHB为对照组,25例乙肝肝硬化为观察组,两组患者均持续使用强效核苷及核苷酸类药物（Nucleostide Analogues,NAs）治疗半年以上,比较两组HBV RNA、HBV DNA和乙肝病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性率及表达水平。并采用Spearman法对HBV RNA、HBV DNA、HBsAg、肝功指标进行相关性分析,ROC曲线分析各指标在乙肝肝硬化中的诊断价值。结果 观察组HBV RNA、HBV DNA阳性率、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase,AST）的表达水平均高于CHB组,差异均有统计学意义（P<0.05）;其他指标之间均无统计学意义（P>0.05）。相关性分析显示观察组HBV RNA与HBV DNA呈正相关（r=0.715,P<0.01）,与其余肝功指标均无相关性（P>0.05）。ROC曲线分析HBV RNA、HBV DNA与AST对乙肝肝硬化的鉴别诊断曲线下面积AUC分别为0.746（95%CI：0.613~0.880）、0.729（95%CI：0.591~0.866）和0.640（95%CI：0.494~0.786）,HBV RNA联合HBV DNA鉴别诊断乙肝肝硬化的AUC为0.754（95%CI：0.623~0.885）面积最大,诊断价值最高。结论 乙肝肝硬化与CHB的HBV RNA和HBV DNA水平存在明显差异,两者联合在CHB与乙肝肝硬化的鉴别诊断价值更高,HBV RNA可考虑作为常规检测在临床推广。     

慢性乙型肝炎患者血清HBeAg、HBV DNA定量与肝组织炎症的相关性

目的探讨HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症的相关性。方法 150例慢性乙型肝炎患者分为HBeAg阳性83例,HBeAg阴性67例,对比分析两组血清HBV DNA定量与肝组织炎症分级。结果 HBeAg阳性组年龄、病程均显著小于HBeAg阴性组(P<0.05),HBeAg阳性组血清ALT水平及HBVDNA定量显著高于HBeAg阴性组(P<0.05)。HBeAg阳性CHB患者不同炎症分级血清HBV DNA定量范围及平均值之间差异有统计学意义(P<0.05),但经无相关性(P>0.05),HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症分级之间呈正相关(P<0.05)。结论 HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA定量与肝组织炎症特点存在差异,血清HBV DNA定量有助判断HBeAg阴性慢性乙型肝炎病变程度。     

对慢性乙型肝炎及肝硬化患者的核苷（酸）类药物耐药位点的分析

目的 研究接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗、出现病毒学突破后的慢性乙型肝炎、肝硬化患者血清乙型肝炎病毒（HBV）P区基因序列突变率,突变形式及用药情况,为评估病情进展和实施下一步抗病毒治疗方案提供较为全面的信息.方法 选取浙江中医药大学附属第六医院2009年3月～2012年10月447例接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗、出现病毒学突破后的慢性乙型肝炎、肝硬化患者为研究对象,采用基因直接测序法,对其血清HBV P区基因PCR扩增产物进行测序,分析各个耐药位点,同时搜集相关用药史进行回顾性分析.结果 在447例病例中存在位点突变者227例（50.8％）,共存在30种变异形式,变异形式以M204I、L180M＋ M204V、L180M＋ M204I三者居多.其余种类复杂多样,大多以联合突变形式出现;耐药药物的使用及产生的耐药位点基本一致;主要的变异位点集中发生在M204I和L180M,余均较为分散.且经统计分析,乙型肝炎及肝硬化两总体的突变率有统计学差异.结论 对核苷（酸）类似物抗病毒治疗中出现病毒学突破的慢性乙型肝炎及肝硬化患者血清中HBVP区基因耐药位点的分析研究对合理用药以及发生耐药后及时调整治疗方案有重要的作用.     

泰兴地区乙型肝炎病毒基因型分布与临床意义

目的 了解泰兴地区乙型肝炎病毒（HBV）基因型分布情况,探讨HBV基因型与临床的相关性.方法 选择HBV慢性感染者138例,其中慢性乙型肝炎（CHB）病例113例,肝硬化病例25例,采用荧光定量PCR法测定HBV基因型,并结合临床资料进行统计学分析.结果 138例病例中,基因B型46例（33％）,C型89例（65％）,B/C混合型1例（0.7％）,非B非C型2例（1.4％）;CHB组中,B、C基因型在ALT、HBV DNA、HBeAg阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）;C基因型在CHB重度占77％、肝硬化中占80％,B基因型在CHB重度占20％,肝硬化中占20％,C基因型在CHB重度、肝硬化中比例明显升高.结论 本地区HBV基因型中以C型为主,其次为B型,有少量B/C混合型及其他类型,C基因型往往较B基因型病情严重.     

基于替诺福韦酯的联合抗病毒治疗方案对应答不佳或耐药慢性乙型肝炎患者的疗效

目的 探讨基于替诺福韦酯（TDF）的联合治疗对既往核苷（酸）类似物（NAs）应答不佳/耐药的慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效。方法 对NAs应答不佳/耐药的CHB患者予以入组,给予以TDF为基础的抗病毒治疗,一组为NAs组,给予TDF＋拉米夫定（LAM）、TDF＋恩替卡韦（ETV）;另一组为干扰素（IFN）组,给予TDF＋IFN、TDF＋LAM＋IFN、TDF＋ETV＋IFN。预计疗程48~96周。比较两组患者抗病毒的疗效。结果 入组68例（NAs组41例,IFN组27例）患者基线耐药检测阳性率为77.9%。治疗48周,NAs组和IFN组乙肝病毒（HBV）DNA下降分别为（3.52±2.42）lg IU/ml、（3.62±1.29）lg IU/ml（P=0.832）,HBV DNA转阴（〈20 IU/ml）率分别为73.1%、96.3%（P=0.043）。IFN组较NAs组e抗原（HBe Ag）下降更明显[（1.07±1.30）lg COI vs.（0.35±0.98）lg COI,P=0.017]。NAs组和IFN组表面抗原（HBs Ag）下降分别为（0.09±0.61）lg IU/ml、（0.54±1.05）lg IU/ml（P=0.015）。48~96周的延长疗程中NAs组和IFN组分别有1例、3例患者出现HBs Ag转阴。结论 以TDF为基础的联合治疗方案可有效抑制病毒复制;在HBe Ag及HBs Ag转阴/转换率方面,IFN组更具优势。     

HBV准种变异与阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎持续疗效的关系

目的观察阿德福韦脂治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBV聚合酶（HBV-P）基因序列的准种组成及变异特点,探讨其与抗病毒疗效的关系。方法巢式PCR法扩增HBV-P基因中覆盖B区-E区序列的基因片段,PCR产物纯化后直接测序。用DNASTAR软件的CLUSTALV方法对HBVDNAP基因片段的核苷酸和氨基酸差异、变异类型进行分析,以评估HBV准种复杂性。128例HBeAg阳性慢性乙肝患者予阿德福韦酯10mg,每日一片口服,抗病毒治疗48-96周,疗效评估包括HBVDNA血清学、HBeAg/HBeAb血清学转换及生化学应答。观察阿德福韦酯治疗完全应答组、部分应答组和无应答组病人治疗24周、48周、96周的准种组成特点,并分析其与疗效的关系。结果 128例患者应用阿德福韦酯治疗两年,完全应答23例,部分应答86例,无应答19例。HBVDNA转阴率50.8%（65/128）,HBeAg血清转阴率为21.1%（27/128）,ALT复常率为60.9%（78/128）。7例患者产生了病毒变耐药变异,其中4例为rtn236T变异,2例为rtA181V变异,1例为rtN236T和rtA181V联合变异,耐药率为5.4%。所有患者HBV准种变异在治疗24周、48周、96周时均具有不同程度的改变,无应答组24周与48周时HBV准种复杂性显著高于完全应答组（P〈0.001）。结论慢性乙型肝炎患者血清HBVP区存在准种现象,且该区准种随宿主病程进展可发生动态变化。HBVP区准种变异的复杂性及异质性与慢性乙型肝炎患者阿德福韦酯抗病毒治疗的持续疗效存在负向相关性。     

阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者病毒学应答疗效研究

目的 观察阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者病毒学应答的效果.方法 使用免疫荧光定量PCR法检测HBV-DNA载量,实时荧光-PCR法检测HBV-YMDD变异,并采用全自动测序仪对PCR产物直接进行HBV-P基因测序,同时对46例拉米夫定耐药的慢性乙肝患者加用阿德福韦酯联合治疗48周,观察治疗期间所有患者的肝功能和病毒学相关指标.结果 46例拉米夫定耐药的慢性乙肝患者出现YMDD变异株35例;12周后HBV-DNA的转阴率为57.78%,ALT正常率58.90%;24周后HBV-DNA的转阴率为73.91%,ALT正常率78.26%;治疗48周后HBV-DNA的转阴率为80.43%,ALT正常率86.96%.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗后各时段的原发性治疗无应答组HBV-DNA转阴率均低于病毒学突破组（均P＜0.05或0.01）;治疗48周后HBV-DNA转阴者的治疗前HBV-DNA平均载量低于未转阴者（P＜0.05）.结论 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝患者有效、安全,且原发性治疗无应答组HBV-DNA转阴率低于病毒学突破组,治疗前HBV-DNA水平较低者联合治疗后转阴率较高.     

慢性乙型肝炎患者外周血CD4＋CD25＋调节性T细胞数量与肝脏疾病慢性化进展关系的研究

目的探讨慢性乙型肝炎患者（chornichepatitis B,CHB）外周血中CD4＋CD25＋调节性T细胞（regulatory Tcells,Treg）的数量与肝脏慢性疾病进展的关系。方法流式细胞术检测抗病毒治疗后45例CHB患者（根据B超将其分为3组,其中B超提示肝脏无异常改变的单纯CHB组15例,提示慢性肝病改变的CHB慢性肝病组15例,提示肝硬化改变的CHB肝硬化组15例）与B超均提示肝脏无异常改变的15例慢性乙型肝炎病毒携带者（asymptomic HBV carriers,ASCs）以及15例健康成年人（normal control,NC）对照外周血中CD4＋CD25＋ Treg的变化,并分析Treg与患者年龄,HBeAg定量,ALT、AST、TGF—β水平的相关性。结果外周血中CD4＋CD25＋Treg占CD4＋淋巴细胞的比例在抗病毒治疗后单纯CHB组为（4．03±1．36）％,与NC组（4．02±1．14）％相比差异尤显著性（t=0．0223,P〉0．05）,与ASCs组（5．26±1．25）％相比显著减少（t=-2．2872,P〈0．05）;CHB慢性肝病组为（5．65±2．01）％,CHB肝硬化组为（5．32±1．47）％,与NC组、单纯CHB组比显著增高（t值分别为3．0351、3．0129、2．4269、2．4046,均P〈0．05）与ASCs组相比差异无显著性（￡值分别为0．7257、0．1174,均P〉0．05）;CHB慢性肝病、肝硬化组间相比差异无显著性（t=0．6083,P〉0．05）。Treg的数量与年龄、AST、TGF—β1水平呈正相关（r分别为0．327、0．324、0．306,P分别为0．004、0．005、0．008）。结论Treg在低水平AST时CHB患者外周血中的数量的增高对抗病毒治疗后的CHB患者更能反映其肝脏慢性损伤程度,Treg可能参与了慢性HBV感染后肝脏疾病慢性化进展的过程。