肝基因治疗的现况和前景

肝基因治疗的现况和前景温州解放军一一八医院周岳进综述南京军区上海临床肝病研究中心陈成伟审校１９９２年Ｗｉｌｓｏｎ氏首次将低密度脂蛋白（ＬＤＬ）受体基因导入一家族性高胆固醇血症患者肝细胞内，这一个临床试验成了肝基因治疗的里程碑［１］。人体基因治疗是将基...     

低密度脂蛋白受体基因突变的研究进展

低密度脂蛋白受体基因突变是引发家族性高胆固醇血症的主要原因,近年的研究主要集中于快速发现新突变及对突变的大规模筛选上,建立了多种新检测方法,发现了许多新突变以及人种或地区常见突变类型,为预防,诊断和治疗家族性高胆固醇血症提供了便利。     

心血管疾病基因治疗进展

随着社会进步及人民生活水平的日益提高 ,心血管疾病已经成为威胁我国人民身心健康的主要疾病之一 ,因此 ,对心血管疾病的预防与治疗就具有极其重要的现实意义。近年来 ,无论基础还是临床 ,这方面均有长足进展 ,在这其中 ,基因治疗因其巨大的发展潜力和广阔的应用前景而受到普遍的重视。所谓基因治疗即将外源基因通过一定的途径导入体细胞而发挥治疗作用。这些外源基因或者填补某个缺陷基因 ,或者编码和表达有治疗作用的蛋白质 ,或者改变基因的表达模式。这些外源基因可以是组织或器官特异性的 ,亦可作用于全身。一般认为较为理想的基因治疗…     

家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体基因新突变一例

目的 分析中国家族性高胆固醇血症（FH）患儿低密度脂蛋白受体（LDL－R）基因突变的情况，并为在婴幼儿时期此病的症前筛查提供确诊方法。方法 以患儿及其父母的基因组DNA为模板，首先用聚合酶链反应（PCR）扩增该基因的启动子和全部18个外显子，然后用单链构象多态性（SSCP）方法分析PCR产物，最后对电泳结果异常进行DNA测序。结果 在1个家系中检测出患儿和其父亲LDL－R基因的一种新突变，即在第4外显子的444位碱基发生杂合突变（T→A），相应的氨基酸由半胱氨酸变成终止密码子，其母亲LDL－R基因正常。结论 LDL－R基因此位点的突变可引起FH，PCR－SSCP方法可用于筛查出的高危人群的确诊。     

低密度脂蛋白受体基因二核苷酸串联重复序列（TA）n居正常中？…

目的 研究ＬＤＬ－Ｒ基因二核基酸串联重复序列（ＴＡ）ｎ在正常中国汉族人群的多态分布,方法 应用ＰＣＲ扩增（ＴＡ）ｎ所在区域的ＤＮＡ,通过变性聚丙烯酰胺凝胶电泳,结合银染技术检测扩增产物,测定了２０６例正常中国汉族人的等位基因片段。结果 检测到５种不同长度的等位基因片段和１０种不同基因型,多态信息容量（ＰＩＣ）为０．５１９７。杂合度０．５２０９。结论 该位点在中国人群中具有长度多态性,且其多态性分布     

高胆固醇血症的生化机理——非家族性高胆固醇血症患者LDL受体和内分泌功能的变化

报道30例血清总胆固醇7.76mmol/L以上的非家族性高胆固醇血症(N-FH)患者的LDL受体水平及内分泌功能,结果表明,高胆固醇血症发生可能受内分泌功能失衡的影响,其中胰岛素、生长激素水平增高。雌激素和睾酮水平失调可能起一定作用。同时,前列腺素代谢物TXB_2异常增高,TXB_2和6酮前列环素比值明显上升,可使血液呈高凝状态,增加心肌梗塞和脑血栓发生的机率.N-FH患者LDL受体水平增高,除自身代偿功能外,可能受胰岛素、雌激素等的调节。     

家族性高胆固醇血症的基因治疗

家族性高胆固醇血症的基因治疗黎健（卫生部北京老年医学研究所北京医院，１００７３０）家族性高胆固醇血症（ＦＨＣ）是一种ＬＤＬ受体缺失的遗传性疾病，根据ＬＤＬ受体两个等位基因缺失的程度不同，分为杂合子和纯合子型。在杂合子型病人，由于一个等位基因的异常而引...     

家族性高胆固醇血症少女LDL受体基因突变致严重冠心病及调脂治疗

正家族性高胆固醇血症(FH)是一种影响胆固醇代谢的常染色体显性遗传疾病,也是冠心病的重要危险因素。本文报道了1例FH致严重冠心病(CHD)的18岁少女,通过基因检测发现该患者及其母亲低密度脂蛋白受体(LDLR)基因第9外显子上游第1187-10位碱基G突变为A,该位点突变在中国人杂合子型家族性高胆固醇血症(He FH)患者中为首次报道。随访3年联合调脂治疗后患者低密     

家族性高胆固醇血症家系低密度脂蛋白受体活性及其基因突变分析

目的:对1例临床诊断为家族性高胆固醇血症(FH)纯合子患者家系进行低密度脂蛋白受体(LDL-R)活性研究及其基因突变分析,旨在探讨其分子病理机制。方法:对先证者及其父母进行血脂、颈动脉超声等检查;采用流式细胞仪检测先证者及其父母外周血淋巴细胞LDL-R表达量和功能;以先证者基因组DNA为模板,扩增载脂蛋白B100(ApoB100)基因3500区域片断,PCR产物进行核苷酸序列分析,排除由该突变导致家族性ApoB100缺陷症;用降落式PCR方法,在同一程序中分别扩增LDL-R基因的启动子和全部18个外显子片段,扩增产物进行核苷酸序列分析;发现突变后验证其父母是否存在相同基因突变。结果:先证者血清TC和LDL水平明显升高、颈动脉内中膜明显增厚;LDL-R的表达量和结合功能显著下降(分别为正常人的13.6%和21.1%);ApoB100基因3500区域未见突变,LDL-R基因第1864位碱基T取代了G发生纯合错义突变,导致第601位氨基酸天冬氨酸变成脯氨酸(D601Y)。其父母LDL-R基因发现了相同的杂合突变,经检索该突变在我国未见报道。结论:证实家系先证者存在LDL-R基因突变,分别来源于父系和母系的遗传,该突变可能是家系发病的分子基础;D601Y也可能是我国FH患者LDL-R基因一种新的突变类型。     

载脂蛋白E基因多态性与家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症 (familialhypercholesterolemia ,FH)是低密度脂蛋白受体 (lowdensitylipoproteinreceptor,LDLR)基因突变导致的常染色体显性遗传病。国外报道杂合子患病率为 1/5 0 0 ,纯合子患病率为 1/10 0万[1] ,目前国内还未见有关FH患病率的报道。本文就FH的临床诊断标准、载脂蛋白E(apolipoproteinE ,ApoE)基因多态性在FH患者中的分布及其对血脂水平和调脂药的影响一些最新研究进展进行综述。一、FH的临床诊断标准FH的临床诊断标准如下[2 ] :纯合子FH ,血中总胆固醇(TC)浓度超过 9 1mmol/L ( 35 0mg/dl) ,若同时包括以…     

中国家族性高胆固醇血症诊疗现状及进展

家族性高胆固醇血症(FH)诊治是个体化医疗甚至精准医疗的代表,早期筛查及治疗可在很大程度上改善患者预后。然而,我国FH患者普遍存在诊断及治疗均不足的情况,不仅国民健康意识不足,而且公共卫生防治体系对于FH筛查及干预管理也不足。FH治疗策略包括治疗性生活方式改善、药物治疗、脂蛋白血浆置换、肝脏移植等。本文旨在对我国FH诊疗现状及进展进行综述,以期提高公众对FH的认知,实现早期识别、及时治疗,并助力我国FH的防治。     

家族性高胆固醇血症药物治疗新进展

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病,临床上以血浆低密度脂蛋白胆固醇水平的显著升高、腱黄瘤、角膜弓和早发动脉粥样硬化性心血管疾病为主要特征.目前家族性高胆固醇血症的治疗方法包括生活方式的改善、药物治疗、脂蛋白血浆置换和肝脏移植等.现对近年来家族性高胆固醇血症药物治疗的新进展进行综述.     

家族性高胆固醇血症的基因诊断和基因治疗

家族性高胆固醇血症是低密度脂蛋白（ＬＤＬ）受体基因突变所致的常染色体显性遗传性疾病，目前已发现的ＬＤＬ受体基因突变达１５０多个，ＬＤＬ受体基因突变的诊断方法有：Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹法，聚合酶链反应法，核苷酸序列分析法，寡核苷酸探针法和限制性（酶切）片段长度多态性（ＲＦＬＰ）连锁分析法等。家族性高胆固醇血症基因治疗的动物模型已成功地建立，临床应用也已开始，其疗效令人鼓舞。     

phiC31整合酶介导的低密度脂蛋白受体基因治疗对小鼠动脉粥样硬化病变的影响

目的 phiC31整合酶可以介导携带含有attB序列的外源DNA与基因组特定的位点重组,文章分析该phiC31整合酶所介导的外源LDLR表达对家族性高胆固醇血症模型小鼠(LDLR~(-/-))血脂代谢及动脉粥样硬化病变的影响。方法雄性小鼠进行高脂饲料喂养诱导病变后,通过尾静脉共注射表达整合酶的pCMV-int和带有attB序列的pcDNA3.1-TBG-LDLR-attB的靶向整合载体,同时设置共注射pCMV-int和非靶向无attB序列pcDNA3.1-TBG-LDLR的LDLR表达载体小鼠作为对照。结果 LDLR在phiC31整合酶的介导下,在小鼠肝细胞系中高效、持久表达;体内检测还发现LDLR在肝脏特异甲状腺结合球蛋白启动子的作用下在肝细胞内特异表达,而且该表达明显改善血脂代谢状况,与非靶向小鼠相比,携带attB靶向整合的LDLR可以使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)低35%左右,主动脉斑块/管腔总面积比减小了19%。结论位点特异性整合的LDLR的表达,降低LDLR~(-/-)小鼠血浆胆固醇、改善动脉粥样硬化病变。     

家族性高胆固醇血症的临床与基因治疗新进展

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病,临床表现为血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高、皮肤或肌腱黄色瘤和早发冠心病。FH的治疗手段主要包括临床治疗和基因治疗,近年来新药的研发和基因研究的快速发展为FH的治疗提供了更多的手段,本文将对FH的临床和基因治疗的新进展进行综述。     

反转录——多聚酶链反应技术定量检测人外周血单个核白细胞…

人外周血单个核白细胞低密度脂蛋白受体的ｍＲＮＡ为低丰度表达，不易检出，本文应用反转录－多聚酶链反应技术建立低密度脂蛋白受体基因表在之下量检测法灵敏，简捷，特异，主临床观察高胆固醇血症患者和冠心病易患人群的低密度脂蛋白受体表达情况，提供了方便必要的手段，初步应用结果表明，高胆固醇血症和冠心病患者的低密度脂蛋白受体ｍＲＮＡ水平明显降低。     

家族性高胆固醇血症的诊疗进展

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH）是一种由于脂蛋白代谢异常所致的遗传疾病,绝大多数为常染色体显性遗传;其特点主要是血浆低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）增高。患者自幼年起因持续暴露于高LDL-C环境致使冠状动脉提前发生硬化,大幅度增加了动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerosis cardiovascular disease,ASCVD)的发生几率。FH目前尚无诊断的金标准,主要依靠临床症状,家族史,基因检测等进行综合评估;这就给我们带来了巨大的挑战,尽可能早地筛查、诊断并治疗对其预后有极大的帮助。本文将从FH的发病机制、筛查与诊断,治疗方法等方面综述。     

家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体基因复合纯合突变一例

目的 检测家族性高胆固醇血症(FH)患者低密度脂蛋白受体(LDL—R)基因点突变，分析基因型与临床表型间的关系，探讨其分子病理机制。方法以1例临床诊断为FH纯合子患儿及其父母的基因组DNA为模板，用降落PCR方法，在同一程序中分别对LDL—R基因的启动子和全部18个外显子片段进行扩增，琼脂糖凝胶电泳检测，扩增产物直接进行核苷酸序列分析，并检索FH突变数据库(www．ucl．ac．uk／fh)。此外采用PCR-限制性内切酶技术，检测载脂蛋白(Apo)B100基因Q3500R突变，以排除家族性Apo B100缺陷症。结果该患儿及其父亲第4外显子发生Cys^122→Tyr(C122Y)杂合错义突变，同时患儿及其母第9外显子发生Thr^273→Ile(17383I)杂合错义突变，因此该患儿LDLR基因第4、9外显子各存在一个杂合突变，上述突变尚未在FH突变数据库见到。未检测出患儿及其父母Apo B100Q3500R突变。结论此患儿为LDL—R基因存在C122Y、T3831合纯合突变并分别来自其父母；以上两位点突变可引起FH；是FH患者LDL-R基因的一种新突变类型。     

家族性高胆固醇血症临床诊治的新进展

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传性疾病,其常见特征主要是血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）升高,皮肤/肌腱黄瘤和早发冠心病（CAD）。FH患者CAD风险极高,因此早期做出正确的诊断并同时给予适当的治疗控制LDLC水平是至关重要的。根据欧洲最新调查研究显示按照1/200～1/500的FH杂合患病率计算,全世界FH杂合患者总数约达1400万～3400万。然而大多数国家包括我国在内的FH诊断率仅不足1%,因此对于有较高CAD风险的FH患者的早期诊断和治疗已成为全世界亟待解决的问题。本文将根据国际最新FH患者诊治指南进行相关综述,为我国FH患者制定相应的管理指南提供相应依据。     

有关家族性高胆固醇血症的治疗问题

家族性高胆固醇血症出现于新生儿直至老年人，而且表现多种多样。通常由普内科或儿内科医师作出诊断，然后由专科医师对纯合子患者和难治性杂合子患者进行进一步的诊断和治疗。